成分

本品主要成份为度他雄胺。

性状

度他雄胺软胶囊：软胶囊，内含无色透明油状物。

适应症

本品适用于治疗良性前列腺增生症（BPH）的中、重度症状，也用于中、重度症状的良性前列腺增生症患者，降低急性尿潴留（AUR）和手术的风险。

规格

度他雄胺软胶囊：0.5mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、成年人（包括老年人）：推荐剂量为每次一粒（0.5mg），每日一次，口服。胶囊应整粒吞服，不可咀嚼或打开，因为内容物对口咽粘膜有刺激作用。胶囊可与食物一起服用也可不与食物一起服用。尽管在治疗早期可观察到症状改善，但达到治疗效果需要6个月。老年人毋需调整剂量。

2、肾损害：尚未研究肾功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。肾功能损害患者预计毋需调整剂量。

3、肝损害：尚未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。但轻、中度肝功能损害患者慎用本品。重度肝功能损害患者禁用本品（禁忌）。

不良反应

1、单用本品治疗：国外临床文献资料显示，在为期两年的Ⅲ期安慰剂对照临床试验中，接受度他雄胺治疗的2167位患者中约有19%在治疗的第一年发生不良反应。大多数为生殖系统事件、程度为轻度到中度，在接下来的两年开放性延伸研究中，不良事件谱未见明显变化。

2、本品与α-阻滞剂坦索洛新联用：CombAT研究的两年数据显示，度他雄胺0.5mg（n=1623）和坦索洛新0.4mg（n=1611）每日一次单独使用，以及联合使用（n=1610）比较显示，在治疗第一年和第二年，研究者判断与药物度他雄胺/坦索洛新联合用药有关的不良事件发生率分别为22%和5%，与度他雄胺单药治疗有关的不良事件发生率分别为14%和5%，与坦索洛新单药治疗有关的不良事件发生率分别为13%和4%。治疗第一年联合用药组不良事件的发生率较高是因为该组观察到的生殖系统不良事件发生率较高，特别是射精障碍。

3、其他不良反应详见说明书。

禁忌

1、妇女、儿童和青少年（参见孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药）。

2、对度他雄胺、其他5α-还原酶抑制剂或任何辅料过敏者。

3、重度肝功能损害者。

注意事项

1、由于不良事件风险有可能升高，应在仔细权衡利弊以及考虑包括单一药物治疗在内的替代疗法以后，再行药物联合治疗方案。

2、直肠指检和前列腺癌的其他检查，必须在良性前列腺增生症（BPH）患者开始使用本品治疗前进行，并在治疗以后定期检查。

3、度他雄胺可经皮肤吸收，因此妇女、儿童和青少年必须避免接触有漏泄的胶囊。如果不慎接触了有漏泄的胶囊，应立即用肥皂和清水洗涤接触部位。

4、尚未在肝病患者中进行度他雄胺临床研究，但轻、中度肝损害患者应慎用本品。

5、血清前列腺特异抗原（PSA）浓度是检测前列腺癌的一项重要指标。通常，当总血清PSA浓度高于4ng/mL（采用Hybritech方法）时需做进一步检查，并考虑进行前列腺组织活检。医生应注意的是，对于服用本品的患者，PSA基线值低于4ng/mL并不能排除前列腺癌的诊断。良性前列腺增生症患者，甚至前列腺癌患者，应用本品治疗6个月后的血清PSA水平大约可降低50%。尽管存在个体差异，在整个基线PSA值（1.5-10ng/ml）范围内，预计PSA值约可降低50%。因此，在解释接受本品治疗6个月或更长时间的患者的孤立PSA值时，应将PSA值加倍后再与未服药患者的正常值范围比较。通过这种校正，可保持PSA试验的敏感性和特异性，保证其检测前列腺癌的能力。对使用本品而PSA指标持续升高者，应予以仔细评估，包括考虑患者接受本品治疗的顺应性差等因素。

6、在停止治疗6个月内，总血清PSA值可恢复到基线水平。尽管受本品影响，游离PSA与总PSA的比值仍保持稳定。如果临床医生选择采用游离PSA百分比作为一种辅助手段，来监测接受本品治疗的患者是否发生前列腺癌，则毋需校正PSA值。

7、坦索洛新联合治疗：在两项为期4年的临床研究中，联合使用本品和α-阻滞剂（主要为坦索洛新）的受试者心衰（所报告事件的综合，主要为心衰和充血性心衰）的发生率比未联合用药的受试者高。在这两项试验中，心衰的发生率低，且在研究之间存在差异。在任一试验中，均未发现心血管不良事件的不均衡现象。本品与心衰之间的因果关系尚未确立。

8、对驾车和使用机器能力的影响：基于度他雄胺的药效学特性，预计度他雄胺的治疗不会影响驾驶或操作机械的能力。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：女性禁用本品。

（1）生育力：据报告，度他雄胺能影响健康男性的精液质量（精子数量和精液量减少，精子活动力减弱）。不能排除男性生育力下降的可能性。

（2）孕妇：如同其它5α-还原酶抑制剂，度他雄胺抑制睾酮转换为二氢睾酮，如果给予怀有男性胎儿的妊娠妇女度他雄胺，可能抑制胎儿外生殖器官的发育（参见注意事项）。接受本品0.5mg/天治疗的男性受试者，其精液中可测得少量度他雄胺。基于动物实验结果，对于男性胎儿，其母亲接触服用本品的患者的精液不会造成不良影响（在妊娠16周周内危险性最大）。但是，如同其它5α-还原酶抑制剂，当患者的配偶怀孕或有怀孕的可能时，建议患者使用避孕套避免其配偶接触精液。

（3）哺乳期妇女尚不清楚度他雄胺是否经人乳汁排泄。

10、儿童用药：儿童和青少年禁用本品。

11、老年用药：老年人毋需调整剂量。

12、药物过量：在本品志愿者试验中，度他雄胺连续7天单剂日剂量高达40mg/天（治疗剂量的80倍），无明显的安全性问题。在临床试验中，受试者每天服用5mg度他雄胺连续6个月与服用治疗剂量0.5mg相比，未出现额外的不良反应。由于尚无度他雄胺的特异性解毒剂，所以出现可疑药物过量症状时，应适当给予相应的对症和支持治疗。

药物相互作用

1、有关度他雄胺治疗中血清PSA水平降低的信息和前列腺检测的指导原则。

2、其他药物对度他雄胺的药代动力学影响：

（1）与CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂合用：度他雄胺主要经过代谢清除。体外实验表明，本品经CYP3A4和CYP3A5催化代谢。未正式进行本品与CYP3A4强效抑制剂的药物相互作用研究。然而，在一项群体药代动力学试验中，少数同时服用维拉帕米或地尔硫卓（中度CYP3A4抑制剂和P-糖蛋白抑制剂）患者的度他雄胺血清浓度较其他患者平均分别升高1.6至1.8倍。

（2）度他雄胺与CYP3A4酶强效抑制剂药物（例如，口服利托那韦、茚地那韦、奈法唑酮、伊曲康唑和酮康唑）长期联合应用，可增高度他雄胺的血药浓度。增加度他雄胺的暴露量不会进一步抑制5-α还原酶。若考虑到不良反应，可减少度他雄胺的给药频度。需要注意的是，作为一种酶抑制剂，其长半衰期可进一步延长，新的稳态需要联合治疗6个月以上才可达到。

（3）在单剂给予度他雄胺5mg前1小时，给予12g消胆胺对度他雄胺的药代动力学无影响。

3、度他雄胺对其他药物药代动力学的影响。度他雄胺对华法林或地高辛的药代动力学无影响，这表明度他雄胺并不抑制/诱导CYP2C9或P-糖蛋白转运体。体外药物相互作用研究表明，度他雄胺并不抑制CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4酶。在一项小样本（N=24）的健康男性2周试验中，度他雄胺（每日0.5mg）与坦索洛新或特拉唑嗪无药代动力学和药效动力学的相互作用。

药理作用

度他雄胺抑制睾酮向双氢睾酮(DHT)的转化。作为雄激素，DHT存前列腺初期发育及随后增大过程中发挥作用。睾酮经5α-还原酶转化为DHT，5α-还原酶有I型和II型两种同工酶。II型同工酶主要分布在生殖组织，而I型同工酶对睾酮在皮肤和肝脏中的转化也有作用。度他雄胺是5α-还原酶I犁和II型同工酶的特异性竞争抑制剂，能与5α-还原酶形成稳定的酶复合物。对该酶复合物进行的体内及体外解高度检测结果显示：该复合物解离度极低。度他雄胺不与人雄激素受体结合。

毒理作用

1、中枢神经系统毒性：大鼠和犬连续服用度他雄胺，在425和315倍正常临床暴露剂量（度他雄胺原型药物）下，部分动物出现非特异性、可逆的中枢神经系统毒性反应，但不伴有明显病理学改变。

2、遗传毒性：Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验研结果均为阴性。

3、生殖毒性：

（1）对性成熟雄性大鼠进行为期最长31周的度他雄胺给药试验，剂量为0.05、10、50和500mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.1至110倍），结果显示生育力降低呈剂量和时间依赖性；在50和500mg/kg/天两个剂量组中，附睾尾精子绝对数量下降，但精液中精子浓度未减少；附睾、前列腺及精囊重量减轻；以及雄性生殖系统显微镜下变化。度他雄胺对生育力的影响是可逆的，所有剂量组均在停药6周后逐渐恢复，在第14周后精子数量恢复正常。5α-还原酶治疗相关变化包括：附睾管上皮细胞空泡变性和上皮细胞的细胞质含量减少，这与前列腺和精囊的分泌活动减少相一致。在停药14周后，低剂量组的显微镜下变化消失，其余剂量组部分恢复。连续29至30周接受度他雄胺10、50或500mg/kg/天治疗的雄性大鼠，与未服药的雌性大鼠交配后，在雌性大鼠血清中，检测到了低水平的度他雄胺（0.6至17ng/mL）。在一项雌性大鼠生育力研究中，经口给予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天，在≥2.5mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的2至10倍）组中，结果显示：度他雄胺治疗导致胎仔数量减少、胚胎吸收增加和雄性胎仔出现雌性化特征（肛门与生殖孔的距离缩小）。≥0.05mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.02倍）组中，还观察到胎仔体重减轻。

（2）在恒河猴（12只/组）静脉给药的胚胎-胎仔发育毒性研究中，对妊娠第20天至第100天恒河猴给予度他雄胺400、780、1，325或2，010ng/天，未对雄性外生殖器的发育产生不良影响。在最高剂量组中观察到胎仔肾上腺重量减轻、胎仔前列腺重量减轻、以及胎仔卵巢和睾丸重量增加。根据在度他雄胺治疗的男性患者中测得的度他雄胺最高精液浓度（14ng/mL），上述剂量设定相当于一位50kg女性与接受度他雄胺治疗的男性每日性交，接受5mL精液暴露（假设100%吸收）后，女性体内检测到的度他雄胺原型药物最大可能暴露水平的0.8-16倍（相当于ng/kg每日剂量的32-186倍）。度他雄胺能与男性精液中蛋白高度结合（96%），这可能会降低度他雄胺经阴道吸收量。

（3）在雌性大鼠胚胎-胎仔发育研究中，经口给予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天后，在所有剂量水平（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.07至111倍）均导致了雄性胎仔的雌性化表现（肛门与生殖孔的距离缩小、乳头发育、尿道下裂和包皮腺扩张）。30mg/kg/天剂量组中的死产数量增加，≥2.5mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的15至111倍）剂量组的胎仔体重减轻。12.5和30mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的56至111倍）剂量组，出现成骨延迟，胎仔体重减轻的发生率增加。

（4）在大鼠产前、产后发育研究中，经口给予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天。在≥2.5mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的14至90倍）剂量水平，F1子代雄性大鼠生殖器出现雌性化改变（即肛门与生殖孔的距离缩小、尿道下裂发生率增加、乳头发育）。在0.05mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.05倍）剂量水平，雌性化证据仅表现为肛门与生殖孔的距离轻度、但具有统计学意义的缩小。在2.5至30mg/kg/天剂量水平，导致母体妊娠期延长、子代雌性大鼠阴道未闭时间缩短、以及子代雄性大鼠前列腺和精囊重量减轻。在≥12.5mg/kg/天剂量下，观察到了对新生仔惊跳反射的影响。30mg/kg/天剂量下死产率增加。

（5）在家兔胚胎-胎仔发育研究中，对妊娠第7到第29天（涵盖胎仔外生殖器发育晚期）的家兔经口给予度他雄胺进行30、100和200mg/kg（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的28至93倍）。对所有剂量组进行胎仔生殖乳突的组织学评价结果均显示了雄性胎仔出现雌性化特征的证据。在另一项给药剂量为0.05、0.4、3.0和30mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.3至53倍）的家兔胚胎-胎仔研究中，所有剂量组均显示了雄性胎仔生殖器雌性化的证据。尚不清楚家兔或恒河猴体内代谢产物是否与人体内的代谢产物相同。

4、致癌作用：

（1）在B6C3F1小鼠中进行了一项为期2年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性小鼠3、35、250和500mg/kg/天，雌性小鼠3、35和250mg/kg/天，结果显示在雌性小鼠250mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的，290倍）组中观察到良性肝细胞腺瘤的发生率升高。在小鼠体内已检测到度他雄胺人体内中3种主要代谢产物中的2种。小鼠体内这些代谢产物，有些的暴露水平低于人体的暴露水平，有些尚缺乏实测数据。

（2）在HanWistar大鼠中进行的一项为期2年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性大鼠1、5、7.5和53mg/kg/天，雌性大鼠0.8、6.3和15mg/kg/天，结果在雄性大鼠53mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的135倍）组中观察到Leydig细胞腺瘤的发生率升高。雄性大鼠7.5mg/kg/天（度他雄胺原型药物浓度相当于正常临床暴露剂量的52倍）和53mg/kg/天组中Leydig细胞增生的发生率升高。证实了5α-还原酶抑制剂治疗与Leydig细胞的增生变化、体循环中促黄体激素水平呈正相关，这与5α-还原酶被抑制后，对下丘脑-垂体-性腺轴的影响一致。在足以诱导肿瘤的高剂量下，大鼠体内促黄体激素水平升高167%。在此项研究中，也研究了人体内主要代谢产物在大约1至3倍于临床暴露水平下，对大鼠的致癌性。

药代动力学

1、吸收：口服单剂量0.5mg度他雄胺后，度他雄胺达峰浓度时间为1至3小时。绝对生物利用度约为60%。度他雄胺的生物利用度不受食物影响。

2、分布：度他雄胺分布容积大（300-500L），且与血浆蛋白结合率高（＞99.5）。每日给药1次连续用药一个月后，度他雄胺在精液中的分布平均占血清的11.5%。

3、清除：

（1）度他雄胺在体内广泛代谢。在体外，度他雄胺经细胞色素酶P4503A4和3A5被代谢为三种单枪代谢物和一种双枪代谢物。

（2）每日口服0.5mg度他雄胺直至达到稳态血药浓度后，给药剂量的1.0%到15.4%的药物经粪便以原形药物排泄，其余部分以代谢产物形式从粪便排泄，这些代谢物包括4个主要代谢产物（分别相当于药物有关物质的39%、21%、7%和7%），以及6个次要代谢产物（每种少于5%）。在人尿液中，仅检测到痕量的度他雄胺原形药物（低于给药量的0.1%）。

（3）度他雄胺的清除呈剂量依赖性，其过程为两种平行的度他雄胺清除途径，一种为有临床意义的浓度饱和态，另一种为非饱和态。度他雄胺在低血药浓度（低于3ng/ml）时，通过浓度依赖性和浓度非依赖性清除途径快速清除。单剂给予度他雄胺5mg或更低剂量呈现快速清除，且半衰期短，为3-9天。在治疗浓度，每口0.5mg多次给予度他雄胺后，度他雄胺以较慢的、线性清除途径为主，半衰期约为3-5周。

4、老年人：36名年龄为24-87岁的健康男性受试者单次口服5mg药物后，评价度他雄胺的药代动力学。结果发现年龄对度他雄胺的暴露量无显著影响，但50岁以下男性的半衰期稍短。50-59岁组与70岁以上组相比，半哀期无统计学显著差异。

5、肾损害：未研究肾功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。但服用度他雄胺0.5mg达稳态浓度的人尿液中，测得浓度小于0.1%，所以肾功能损害患者中，度他雄胺血浆浓度不会出现有临床意义的升高。

6、肝损害：未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。因为度他雄胺主要通过代谢而被清除，预计度他雄胺血浆水平在肝损害患者中会升高，并出现度他雄胺的半衰期延长。

贮藏方法

密封，30℃以下保存。

有效期

48个月

执行标准

度他雄胺软胶囊：进口药品注册标准JX20100099。