成分

本品主要成分为托吡酯。

性状

（1）托吡酯胶囊：硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。（2）托吡酯片：薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症

本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者，也可用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

规格

（1）托吡酯胶囊：15mg；25mg。（2）托吡酯片：25mg；50mg；100mg。

用法用量

1、对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。

2、片剂不要拈碎。

3、使用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英钠治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英钠的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平时可能需要调整本品的剂量。

4、禁食与否皆可服用本品。

5、加用治疗：

（1）成人（17岁及以上）：剂量调整应从每晚25-50mg开始，服用1周。（已有使用更低起始剂量的报告，但尚未进行系统研究）随后每间隔1或2周加量25-50mg（至100mg）/日，分2次服用。应根据临床效果进行剂量调整。某些患者可在每日1次时达到疗效。在加用治疗的临床试验中，200mg是研究中最低剂量，并且有效。因此，考虑将200mg作为最低有效剂量，常用日剂量为200-400mg（分2次服用）。个别患者曾接受1600mg/日的剂量治疗。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。

（2）2-16岁儿童患者：作为加用治疗，推荐本品日总剂量为5-9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应从每晚25mg开始（或更少，剂量范围1-3mg/kg/日），服用1周。然后每间隔1或2周加量1-3mg/kg/日（分2次服用）直到达到最佳的临床效果。应根据临床效果进行剂量调整曾对日剂量30mg/kg/日进行研究，患者普遍耐受性良好。

6、单药治疗：当停止合用其它的抗癫痫药物而转换为托吡酯单药治疗时，应考虑停药对癫痫控制产生的影响。除因安全性考虑要求立即停止合用的抗癫痫药物外，一般情况下，应缓慢停药，建议每2周约减少1/3的药量。当停用酶诱导类药物时，托吡酯血药浓度会升高，如果出现临床症状，应降低本品剂量。

（1）成人（17岁及以上）：剂量调整应从每晚25mg开始，服用1周随后，每间隔1或2周增加剂量25-50mg日，分2次服用。如果患者对剂量调整方案不耐受，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整成人托吡酯单药治疗，推荐初始目标剂量为100mg/日，最高为500mg/日。部分性发作的难治性癫痛患者可以耐受1000mg/日剂量。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。

（2）2-16岁儿童患者：剂量应从每晚0.5-1mg/kg开始，服用1周。每间隔1或2周增加剂量0.5-1mg/kg/日（分2次服用）。如果患者不耐受剂量调整方案，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整本品单药治疗，推荐初始目标剂量范围为100-400mg/日。近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，日剂量曾达到过500mg/日。

7、特殊人群：

（1）肾功能受损患者：中重度肾功能受损患者（CL_CR<70ml/分）可能需要降低本品剂量，推荐起始剂量和维持剂量为常用剂量的一半。由于本品可经血液透析从血浆中清除，因此在进行血液透析时，给予约为日剂量一半的补充剂量。补充剂量应分为2次在透析开始时和结束时给予。补充剂量可因所使用的透析仪器的不同而异。

（2）肝功能受损患者：肝功能受损患者应谨慎使用托吡酯。

临床应用及指南

1、杨柳等研究托吡酯片治疗偏头痛对脑血管病变及神经元放电的影响分析，得出结论偏头痛采用托吡酯片进行治疗，有效改善脑动脉血流速度，调节神经元放电，缓解疼痛，降低发病率及发作时间。（北方药学,2018,15（04）:21-22.）

2、李成强研究涤痰汤联合托吡酯片治疗脑梗死继发癫痫的临床效果，得出结论在治疗脑梗死继发癫痫时，联合采用涤痰汤和托吡酯片进行治疗，有助于增强治疗效果，促进神经功能缺损功能的改善，值得临床大力推广与应用。（中西医结合心血管病电子杂志,2018,6（06）:175+177.）

不良反应

1、双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验数据-成人患者：在推荐剂量范围内（200-400mg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：嗜睡、头晕、疲乏、易激惹、体重下降、思想迟钝、感觉异常、复视、协调失常、恶心、眼球震颤、困倦、厌食症、构音不良、视物模糊、食欲下降、记忆障碍和腹泻。

2、双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验-儿童患者：在推荐剂量范围内（5-9mg/kg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：食欲下降、疲乏、嗜睡、昏睡、易怒、注意力障碍、体重下降、攻击、皮疹、行为异常、厌食症、平衡障碍、便秘。

双盲、对照的数据癫痫单药治疗试验数据-成年患者：在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、体重下降、疲乏、厌食症、抑郁、记忆障碍、焦虑、腹泻、虚弱、味觉障碍、感觉迟钝。

3、双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-儿童患者：在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发。

禁忌

已知对本品过敏者禁用。

注意事项

1、急性近视和继发性闭角型青光眼：

（1）接受托吡酯治疗的患者曾经报告了继发性闭角型青光眼相关急性近视所构成的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血（发红）和眼内压升高。瞳孔可能或不可能放大。该综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关，也可能和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生在开始本品治疗后一个月以内。原发性窄角型青光眼罕见发生于40岁以下患者，曾在儿童及成人中报告与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。消除症状的首要疗法应是依据主治医生的判断，尽快停用本品。停药同时采取其它措施也会有所帮助。

（2）对于任何原因导致的眼内压升高，如果不采取治疗，都可以导致严重后遗症，包括永久性视力丧失。

2、视野缺损：在没有发生眼内压升高的托吡酯治疗患者中，曾报告视野缺损。在临床试验中，多数事件在患者停用本品后是可逆的。本品治疗期间任何时候发生视觉问题，都应考虑停药。

3、少汗症和体温过高：曾经报告与使用托吡酯相关但很少导致住院治疗的少汗症（出汗减少）。这些病例的特点是出汗减少和体温高于正常。其中一些病例发生在暴露于高温环境以后。大多数报告病例发生于儿童患者。对于使用本品的患者，尤其是儿童患者，应该密切监测是否存在出汗减少和体温升高的症状，特别是在炎热天气中。当本品与能够导致患者发生热相关疾病的其它药物同时处方时，应谨慎使用；这些药物包括但不仅限于，其它碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

4、代谢性酸中毒：高氯血症、非阴离子间隙型代谢性酸中毒（即，在没有慢性呼吸性碱中毒情况下，血清碳酸氢盐低于正常参考值）和托吡酯治疗相关。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯抑制碳酸酐酶使肾脏碳酸氢盐丢失所导致的。曾在使用托吡酯的安慰剂对照临床试验中以及上市后观察到这种电解质失衡。尽管托吡酯诱发的代谢性酸中毒可能在治疗中任何时间发生，但一般发生在治疗早期。通常为轻中度碳酸氢盐降低（成人患者每日剂量400mg和儿童患者约6mg/kg/日时，平均降低量为4mEq/L）；在罕见情况下，患者会经历严重碳酸氢盐降低至10mEq/L以下。诱发患者酸中毒的疾病或者疗法（例如肾脏疾病、重度呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、生酮饮食或特定药物）和托吡酯降低碳酸氢盐可能发生叠加作用。

5、自杀行为和意念：因任何适应症使用包括本品在内的抗癫痫药物（AED），都会增加患者自杀意念或者行为的风险。因任何适应症使用AED的患者，都应该监测发生或者加重抑郁、自杀意念或者行为和/或任何情绪或行为的异常改变。

6、认知/神经精神不良反应：

与使用本品相关的最常见不良反应通常和中枢神经系统有关，在癫痫和偏头痛人群中都有报告。在成人中，最常见的不良反应分为3类：

（1）认知相关障碍（例如意识混乱、精神运动迟缓、集中/注意困难、记忆困难、讲话或者语言问题，尤其是找词困难）。

（2）精神/行为障碍（例如抑郁或者情绪问题）。

（3）嗜睡或者疲倦。

7、胎儿毒性：

（1）妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代出现了结构异常，包括颅面缺陷和胎仔体重降低。

（2）育龄期妇女使用本品时应考虑药物带来的获益和风险，尤其是使用本品治疗和永久损伤或者死亡不相关的疾病时。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果妊娠期间使用本品，或者患者在使用本品期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

8、抗癫痫药物停药：患者有或者没有发作或者癫痫病史，都应该逐渐停用包括本品在内的抗癫痫药物，以降低发作可能性或者发作频率的增加。当医学原因需要快速停用本品时，建议采取适当监测。

9、癫痫患者不明原因的突发死亡：在本品上市前开发过程中，接受治疗的患者组（2796受试者年暴露）记录了10例突发不明原因死亡。这表示死亡发生率为0.0035例每患者年。尽管该发生率超过了年龄和性别相匹配的健康人群的发生率，但是在没有接受本品的癫痫患者中的突发不明原因死亡的发生率估计值范围以内（范围是从一般癫痫患者人群中0.0005至和托吡酯项目人群相似的临床试验人群中0.003，至难治性癫痫患者中0.005）。

10、高氨血症和脑病[合并或者不合并使用丙戊酸（VPA）]

（1）在未合并使用丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发和不伴发脑病的高氨血症。

（2）在合并使用托吡酯和丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发或者不伴发脑病的高氨血症。

（3）高氨血症监测：具有先天性代谢障碍或者肝脏线粒体活性降低的患者，发生伴发或不伴发脑病的高氨血症风险较高。尽管尚未研究，但是托吡酯的治疗或者托吡酯合并丙戊酸的相互作用可能会加重易感人群既往存在的缺陷或者揭露不足之处。

当患者出现任何托吡酯治疗相关的不明原因的昏睡、呕吐或者精神状态改变时，应该考虑高氨血症性脑病并监测氨浓度。

11、肾结石：本品与肾结石的相关性，可能在于托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂（例如，唑尼沙胺、乙酰唑胺、双氯非那胺）可以通过减少尿液中柠檬酸排泄和提高尿液酸碱度来促进结石形成。合并使用本品和其它任何产生代谢性酸中毒的药物，或者潜在生酮饮食患者，可能形成肾结石风险增加的生理环境，因此应该避免。增加液体摄入可增加尿量，可降低结石形成的有关溶质浓度。建议使用水合作用以减少新的结石形成。

12、合并使用丙戊酸导致的低体温：低体温，定义为核心体温降低至＜35℃，并排除其他医疗措施导致的低温。在伴发和不伴发高氨血症的情况下曾经报告低体温症和托吡酯合并使用丙戊酸相关。合并使用托吡酯和丙戊酸的患者在开始托吡酯治疗后或者增加托吡酯日剂量后，可能发生该不良反应。患者发生低体温，可能表现一系列的临床异常，包括昏睡、意识混乱、昏迷和包括心血管及呼吸系统在内的其它主要器官系统的显著改变，应该考虑停用托吡酯或者丙戊酸。临床治疗和评估应该包括血氨浓度监测。

13、感觉异常：感觉异常（通常是肢体发麻）是与使用其它碳酸酐酶抑制剂相关反应，也是本品的常见反应。感觉异常在癫痫单药治疗试验和偏头痛预防试验中比癫痫加用治疗试验中更常见。在大多数情况下，感觉异常不会导致治疗终止。

14、肾脏衰竭患者的剂量调整：托吡酯原形及其代谢物的主要清除途径是肾脏。肾功能降低的患者可能需要调整剂量。

15、肝功能受损：因为肝功能受损患者的托吡酯清除率可能降低，应该慎用本品。

16、监测：在几项随机、双盲、安慰剂对照研究中，临床实验室分析项目的变化和托吡酯治疗相关。托吡酯治疗可导致非离子间隙、高氯血症性代谢性酸中毒，主要表现为血清碳酸氢盐降低和血清氯升高。建议在基线及托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。托吡酯合并或不合并使用丙戊酸都可以导致伴发或者不伴发脑病的高氨血症。

17、对驾驶及操作机器能力的影响：本品作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和／或视物模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。

18、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠分类D：妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代中出现了结构异常，包括颅面缺陷和低胎仔体重。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果患者在妊娠期间使用本品，或者在服用本品期间怀孕，则应被告知对胎儿的潜在危害。

（2）生产和分娩：尽管本品对人类生产和分娩的影响尚不确定，但是托吡酯诱发母亲和/或胎儿发生的代谢性酸中毒可能会对胎儿耐受分娩的能力产生影响。

（3）哺乳：5例暴露于托吡酯的母乳喂养婴儿的有限数据表明，婴儿血浆托吡酯浓度等于母亲血浆浓度的10-20%。这一暴露对婴儿的影响尚不清楚。哺乳期妇女应慎用。

19、儿童用药：

（1）部分性癫痫发作婴儿和幼儿（1-24个月）的加用治疗尚未确定加用治疗2岁以下的部分性癫痫发作、原发性全身强直阵挛发作或者LennoxGastaut综合征相关发作患者的安全性和有效性。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了托吡酯口服液和分散剂合并使用抗癫痫药物加用治疗年龄为1-24个月的部分性发作的难治性癫痫婴儿的有效性、安全性和耐受性。经过20天的双盲治疗（在5、15和25mg/日的固定剂量下），和安慰剂相比，没有（2）证明托吡酯控制发作的有效性。

（3）用于＜2岁的部分性癫痫发作患者的单药疗法。

（4）尚未确定癫痫单药疗法对于2岁以下患者的安全性和有效性。

20、老年用药：老年患者用药同成人。

21、药物过量：

（1）体征和症状：曾有本品药物过量的报告，症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视物模糊、复视、精神损害、困倦、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有包括本品的多药使用过量后死亡的报告。本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。已报道托吡酯最高的过量剂量在96-110g之间且导致患者20-24小时的昏迷，3-4天后痊愈。

（2）治疗：本品急性过量时，如刚刚摄入，应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收本品，还可以采取适当的支持性治疗。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。

药物相互作用

在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。

1、本品对其它抗癫痫药物的作用：托吡酯与其它抗癫痫药物（苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮）加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体（CYP2C19）的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。

一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用拉莫三嗪时，加用日剂量为100mg至400mg的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量为327mg的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。

2、其它抗癫痫药物对本品的影响：苯妥英和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量。

3、与其它药物的相互作用：

（1）地高辛：一项单剂量临床研究发现因同时服用托吡酯，地高辛血清药-时曲线下面积（AUC）下降12%。但此观察结果有无临床意义尚不明确。服用地高辛治疗的患者加用或停用托吡酯时都应注意监测地高辛的血清浓度。

（2）口服避孕药：在一项与口服避孕药（1mg炔诺酮/35ug炔雌醇复方制剂）的药代动力学相互作用的研究中，只使用托吡酯一种抗癫痫药，且其剂量在50-200mg/日时，没有引起两种避孕药成分的血浆AUC值发生统计学意义的显著变化。在另外一项研究中发现，当托吡酯与丙戊酸合用，且托吡酯剂量为200、400及800mg/日时，炔雌醇的血浆AUC值显著降低，降低幅度分别为18%、21%及30%。在这两项研究中（托吡酯剂量范围为50-800mg/日），托吡酯对炔诺酮的血浆AUC值均不产生显著影响。在200-800mg/日托吡酯剂量范围内，炔雌醇血浆AUC值的降低与托吡酯给药剂量有相关性，但在50-200mg/日剂量范围内此关系却并不显著。但以上这些变化的临床意义并不明确。托吡酯与口服避孕药合用时，避孕药的疗效可能会降低，非月经性出血可能会增加。同时服用含雌激素成份避孕药的患者，应随时向医生报告阴道流血的任何改变特征，即使未发生阴道非正常流血，仍然存在避孕药效力降低的可能性。

（3）锂试剂：健康志愿者接受锂试剂合用本品200mg/日试验时，可测得其体内锂盐血浆AUC值下降18%。有双相情感障碍的患者接受本品200mg/日治疗时，其体内锂盐的药代动力学并不受影响；但本品的剂量达到600mg/日时，测得锂盐的血浆AUC值有26%的升高。所以，本品与锂试剂合用时，应监测体内锂的浓度。

（4）利培酮：在单剂量和多剂量合用时，本品与利培酮的相互作用对于健康志愿者和双相情感障碍患者是相似的。本品以100、250、400mg/日的递增剂量与利培酮合用时，利培酮（给药剂量为1-6mg/日）的血浆AUC值有所下降（250mg/日和400mg/日剂量下稳态AUC值分别下降16%和3%）。所有活性物质（利培酮和9羟基利培酮）的药代动力学仅有很小的变化，9-羟基利培酮无变化。利培酮的活性物质或本品的血浆AUC值在临床上没有显著改变，因此，本品与利培酮的相互作用可能不显著。

（5）氢氯噻嗪：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用氢氯噻嗪（每日25mg）与托吡酯（每日2次，每次96mg）的稳态药代动力学特性。研究结果显示，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，会使托吡酯的Cm。升高27%，AUC增加29%。尚不知此变化的临床意义。因此，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，可能需要调整托吡酯的用药剂量。与托吡酯合用对氢氯噻嗪稳态药代动力学无显著影响。临床检验结果显示，单独使用托吡酯或氢氯噻嗪后，血钾浓度有所降低，其降低程度大于两药物合用造成的血钾降低程度。

（6）中枢神经抑制剂：未进行过本品与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服的临床研究，但是建议本品不要与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服。

（7）二甲双胍：一项在健康志愿者体内进行的药物相互作用研究显示了单独使用二甲双胍和二甲双胍与托吡酯合用时的两种药物血浆中的稳态药代动力学。研究结果显示，在与托吡酯合用时，二甲双胍C_max和AUC_0-12h的平均值分别增加了18%和25%，而CL/F平均值下降了20%，但托吡酯并不影响二甲双胍的t_max。托吡酯对二甲双胍药动学的影响在临床上的意义尚不明确。与二甲双胍合用时，托吡酯的口服血浆清除率有所降低，尚不知改变的程度。二甲双胍对托吡酯药动学的影响在临床上的意义尚不明确。在接受二甲双胍治疗的患者，若增加或停止托吡酯的治疗，应密切注意常规监测以有效地控制其糖尿病病情。

（8）匹格列酮：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用匹格列酮与托吡酯的稳态药代动力学特性。匹格列酮的稳态AUC降低15%，而C_max未受影响。此发现不具有统计学意义。可注意到，活性羟基代谢产物的稳态C_max和AUC分别下降13%和16%，活性酮基代谢产物的稳态C_max和AUC均下降60%。尚不知这些现象的临床意义。当本品与匹格列酮合用时，应注意对患者糖尿病病情的适当控制。

（9）格列本脲：评价了单独给与格列本脲5mg/日与合用本品150mg/日时，2型糖尿病患者体内格列本脲稳态药代动力学。合用本品时，格列本脲血浆AUC₂₄有25%的下降，其活性代谢物4-反-羟基-格列本脲（M1）和3-顺-羟基格列本脲（M2）分别下降了13%和15%；但在与格列本脲合用时本品的稳态药代动力学无变化。无论是本品治疗合用格列本脲还是格列本脲治疗合用本品，都应密切注意常规监测以有效的控制患者糖尿病病情。

4、其它形式的药物相互作用：

（1）易引起肾结石的药物：与其它易引起肾结石的药物同时使用时，可能会增加肾结石的风险。因此，在使用本品时，应避免使用这类药物，因为这些药物可能产生一种增加肾结石形成风险的生理环境。

（2）丙戊酸：在已耐受单独给本品或丙戊酸的患者中，本品和丙戊酸合用与伴有或未伴有脑病患者出现血氨过多有关。多数情况下，停止给与本品或丙戊酸其中任意一种时，患者的症状和体征均有缓解。不良反应并不是由于药代动力学的相互作用造成。据报告，在托吡酯和丙戊酸合用时，不管是在有血氨过多还是在没有血氨过多的情况下，均伴随出现了低体温（定义为核心体温降低至<35℃，排除其他医疗措施导致的低温）。在托吡酯和丙戊酸盐合并用药的患者中，这种不良事件可出现在托吡酯起始治疗时或加量期。

药理作用

1、托吡酯是一个氨基磺酸酯取代的单糖。托吡酯抗癫痫和偏头痛预防性治疗的确切作用机理尚不明确。在对体外培养的神经元细胞进行电生理和生化研究中发现托吡酯的三个特性可能有助于其抗癫痫作用。

2、托吡酯可阻断因神经元持续去极化诱发的重复发放的动作电位，此作用有时间依赖性，表明托吡酯可以状态依赖性地阻断钠通道。托吡酯可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活GABAA受体的频率，加强GABA诱发的氯离子内流进入神经元，表明托吡酯可增强这种抑制性中枢神经递质的作用。

3、上述作用不被苯二氮类拮抗剂如氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，表明托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。

4、由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮类药物明显不同，它可能是调节对苯二氮不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗海人藻酸（Kainate）激活兴奋性氨基酸（谷氨酸）受体的Kainate/AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸）亚型的作用，但对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的NMDA受体亚型活性无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范围内与浓度相关，在1μM至10μM内作用极小。

5、此外，托吡酯可抑制碳酸酐酶的一些同工酶。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱很多，不被认为是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。

6、在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验（MES）中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，这些模型包括自发癫痫大鼠（SER）的强直性及失神样癫痫发作，以及刺激杏仁核或全身缺血诱导的大鼠强直性及阵挛性癫痫发作模型。托吡酯对由GABAA受体拮抗剂戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。

7、在小鼠中的研究表明托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制良好的添加治疗临床试验中，未观察到托吡酯血浆浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体中产生耐受性

毒理作用

1、致癌性：在给予含托吡酯（20、75和300mg/kg）的饲料长达21个月的小鼠中，观察到膀胱肿瘤发生率升高。在300mg/kg组的雄性和雌性小鼠中，膀胱肿瘤发生率具有统计学意义的显著性升高，这主要是由组织形态学上仅见于小鼠的平滑肌肿瘤的发生率升高所致。给药300mg/kg小鼠的血浆暴露量大约是托吡酯单药疗法患者人体推荐剂量（RHD）400mg的稳态暴露量的0.5至1倍，是接受400mg托吡酯合用苯妥英患者的稳态托吡酯暴露量的1.5至2倍。尚不确定该结果和人类致癌风险的相关性。在大鼠中，最高剂量达120mg/kg（以mg/m2计算大约是RHD的3倍）的托吡酯经口给药长达2年，没有观察到致癌作用。

2、致突变性：托吡酯在一系列体外和体内测试中，没有显示出遗传毒性。托吡酯在Ames试验和体外小鼠淋巴瘤检测中没有致突变作用；在体外大鼠肝细胞中没有增加程序外DNA合成；在体外人淋巴细胞中或者体内大鼠骨髓中没有增加染色体畸变。

3、生殖功能损害：在最高达100mg/kg（以mg/m2计算是RHD的2.5倍）剂量，没有观察到托吡酯对雄性或者雌性大鼠生殖功能的不良影响。

贮藏方法

本品应在25℃或以下、干燥处、密闭容器中存放。

有效期

24个月

执行标准

（1）托吡酯胶囊：进口药品注册标准JX20020097。（2）托吡酯片：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X070）-2006Z。

附注

药代动力学：

1、与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。

2、托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。

3、托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯100mg后可在2-3小时（T_max）后达到平均血浆峰值浓度（C_max）1.5μg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率为81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为13-17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在4ug/ml以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在100-1200mg范围内，其平均表观分布容积为0.80-0.55L/kg。观察到性别影响分布容积，女性的分布容积约为男性的50%。这与女性病人体脂含量百分比高于男性有关，无临床意义。

4、在健康志愿者中托吡酯被少量代谢（约等于20%）。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近50%的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。

5、在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除（至少为剂量的81%）。约有66%的14C-托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg、每日2次，和口服100mg、每日2次，其平均肾脏清除率分别约为18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为20-30m/分。

6、口服托吡酯100-400mg，每日2次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。

7、对于中重度肾功能受损的患者（CL_CR<70ml/分），托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能受损的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。

8、伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率平均下降26%。肝功能受损患者应慎用本品。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。

9、12岁以下儿童药代动力学：儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量（mg/kg）的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。