成分

本品主要成分为优特克单抗。

性状

乌司奴单抗注射液：无色至淡黄色液体。

适应症

本品适用于对环孢素、甲氨喋呤（MIX）或PUVA（补骨脂素和紫外线A）等其他系统性治疗不应答、有禁忌或无法耐受的成年中重度斑块状银屑病患者。

规格

乌司奴单抗注射液：45mg/0.5ml/支；90mg/1.0ml/支。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

乌司奴单抗注射液：

本品应在医生的指导及监督下使用，医生应具备本品适应症的诊断及治疗经验。

1、用量：斑块状银屑病本品推荐剂量为首次 45mg 皮下注射，4 周后及之后每 12 周给予一次相同剂量。体重＞100kg 的患者对于体重＞100kg 的患者，本品推荐剂量为首次 90mg 皮下注射，4 周后及之后每12 周给予一次相同剂量。在此类患者中，45mg 剂量也显示有效，但 90mg 剂量疗效更好。治疗 28 周仍未应答的患者应考虑停止用药。

2、用法：本品仅用于皮下注射给药。应尽量避免在出现银屑病症状的皮肤区域注射。若医生认为合适，患者或其看护人在经过适当的皮下注射方法培训后，可注射本品。但医生应确保对患者进行适当随访，并应指导患者或其看护人遵照本说明书的“使用说明”中的指示注射处方剂量。详细的给药说明见“使用说明”。

3、处置和其他操作注意事项：

请勿摇晃本品预充式注射器中的溶液。皮下注射前，应目视检查溶液是否出现悬浮微粒或变色。本品溶液为澄清至略带乳光，无色至淡黄色，可能含有少量透明或白色的蛋白质小颗粒。此种外观常见于蛋白质溶液。若溶液变色或浑浊，或者出现异物颗粒，请勿使用。给药前，应使本品温度达到室温（约需半小时）。详细说明请见本说明书的“使用说明”。

本品不含防腐剂，因此请勿使用注射器中剩余的未用尽药物。本品存放于无菌、一次性预充式注射器。注射器和针头不能重复使用。未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。

不良反应

1、感染及侵染类疾病：常见的有上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎；不常见的有蜂窝织炎、牙齿感染、带状疱疹、下呼吸道感染、上呼吸道病毒感染、外阴阴道真菌感染。

2、免疫系统疾病：不常见的有超敏反应（包括皮疹、荨麻疹）；罕见的有严重超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿）。

3、精神病类：不常见的有抑郁。

4、各类神经系统疾病：常见的有头晕、头痛；不常见的有面瘫。

5、呼吸系统、胸及纵隔疾病：常见的有口咽疼痛；不常见的有鼻充血；罕见的有过敏性肺泡炎，嗜酸粒细胞性肺炎。

6、胃肠系统疾病：常见的有腹泻、恶心、呕吐。

7、皮肤及皮下组织类疾病：常见的有瘙痒；不常见的有脓疱性银屑病、皮肤剥脱、痤疮；罕见的有剥脱性皮炎、红皮病型银屑病。

8、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见的有背痛、肌痛、关节痛。

9、全身性疾病及给药部位各种反应：常见的有疲乏、注射部位红斑、注射部位痛；不常见的有注射部位各种反应（包括出血、血肿、硬结、肿胀和瘙痒）、乏力。

禁忌

1、对活性成份或任何辅料（列于【成份】）存在超敏反应者禁用。

2、有临床上重要的活动性感染者禁用（如活动性结核病；见【注意事项】）。

注意事项

1、感染：乌司奴单抗可能会增加感染和再度激活潜伏性感染的风险。临床研究时在接受本品治疗的患者中观察到严重的细菌、真菌和病毒感染（见【不良反应】）。本品不应用于有临床重要、活动性感染的患者。具有慢性感染或复发性感染史的患者应慎用本品（见【禁忌】）。使用本品治疗之前，应评估患者是否存在结核感染。活动性结核病患者严禁使用本品治疗（见【禁忌】）。在接受本品给药之前，应先治疗潜伏性结核感染。对于有潜伏性或活动性结核病史的患者，若不能确认是否已得到足够疗程治疗，也应考虑在本品给药前进行抗结核病治疗。在接受本品治疗时及治疗后，应密切监测患者活动性结核病的体征和症状。如果患者出现预示感染的体征或症状，应立即就医。如果患者出现严重感染，则应对其进行密切监测，且在感染痊愈前不应使用本品。

2、恶性肿瘤：免疫抑制剂（如乌司奴单抗）可能会增加恶性肿瘤的风险。临床研究时部分接受本品治疗的患者出现了皮肤及非皮肤恶性肿瘤（见【不良反应】）。尚未对有恶性肿瘤病史或在接受本品治疗期间出现恶性肿瘤的患者进行研究。因此，应慎重考虑使用本品治疗此类患者。所有患者，尤其是 60 岁以上、有长期接受免疫抑制剂治疗的医疗史或有 PUVA 治疗史的患者，应监测其是否出现非黑素瘤皮肤癌（见【不良反应】）。

3、超敏反应：药品上市后有发生严重超敏反应的报告，其中一些发生在治疗数天后。速发过敏反应和血管性水肿也有报告。如果出现速发过敏反应或者其他严重超敏反应，应给予适当治疗并停用本品（见【不良反应】）。

4、乳胶过敏：本品预充式注射器的针头保护帽由干天然橡胶（一种乳胶衍生物）制成，可能会引起对乳胶过敏的人群发生过敏反应。

5、疫苗接种：建议使用本品时，不同时接受活病毒或者活菌疫苗接种（例如卡介苗[BCG]）。目前尚未针对近期接种过活病毒或活菌疫苗的患者进行特定研究。尚无接受本品治疗的患者通过活疫苗造成继发感染传播的数据。建议与接受本品治疗的患者有家庭接触者，慎重接种部分活疫苗，因为存在从家庭接触者排出并传播给患者的潜在风险。本品末次给药后至少停药 15 周，方可接种活病毒或活菌疫苗；接种疫苗至少 2 周后，才可重新开始本品治疗。有关接种疫苗后合并使用免疫抑制剂的更多信息和指南，处方医生应参考特定疫苗的产品说明书。

接受本品治疗的患者可以同时接种非活性或者灭活疫苗。

长期使用本品治疗不会抑制对肺炎球菌多糖或破伤风疫苗的体液免疫应答（见【药理作用】）。 

6、合并免疫抑制治疗：尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂（包括生物制剂）或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用 MTX 未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中，合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响。当考虑本品联用其他免疫抑制剂或从其他免疫抑制性生物制剂换用本品时，需慎重（见【药物相互作用】）。

7、免疫治疗：尚未在接受过敏免疫治疗的患者中对本品进行评价。本品可能会对过敏免疫治疗产生影响。正在接受或已经接受过敏免疫治疗（尤其是针对速发过敏反应）的患者应慎用本品。

8、严重的皮肤症状：银屑病患者中有使用乌司奴单抗治疗后出现剥脱性皮炎的报告（见【不良反应】）。作为疾病自然进程的一部分，斑块状银屑病患者可能发展成红皮病型银屑病，在临床上其症状与剥脱性皮炎可能较难区分。作为监测患者银屑病的一部分，医生应警惕红皮病型银屑病或剥脱性皮炎的症状。如果出现这些症状，应给予适当的治疗。如果怀疑为药物反应，应停用本品。

9、肾功能及肝功能损伤患者：本品尚未在此人群中进行研究。因此无法提供推荐剂量。

10、对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和机器操作能力无影响或影响可忽略不计。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、有生育能力的女性：在治疗期间及治疗后至少 15 周内，有生育能力的女性应使用有效的避孕措施。

2、妊娠：孕妇使用乌司奴单抗的数据尚不充足。动物研究未发现本品对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育有直接或间接的损害作用（见【毒理研究】）。为防止意外，妊娠期间最好避免使用本品。

3、哺乳：尚不清楚乌司奴单抗是否会在人乳汁中分泌。动物试验结果显示乳汁中会有低水平乌司奴单抗分泌。尚不清楚乌司奴单抗在吞食后是否会全身性吸收。由于乌司奴单抗可能会对哺乳期婴儿产生不良反应，因此需权衡哺乳对婴儿的益处以及本品对女性患者的益处，从而决定是否在治疗期间及治疗后 15 周内停止哺乳亦或终止本品治疗。

4、生育：尚未评价乌司奴单抗对人类生育能力的影响（见【毒理研究】）。

儿童用药

尚未确定本品在 18 岁以下儿童患者中的安全性和疗效。

老人用药

老年患者无需调整剂量。与较年轻的患者相比，65 岁及以上的患者接受本品治疗时，在疗效和安全性方面未观察到总体性差异，不过 65 岁及以上患者的人数较少，不足以确定他们的应答是否与较年轻的患者存在差异。由于老年人群感染发生率总体较高，因此治疗老年患者时应当慎重。

药物相互作用

1、使用本品不应同时给予活疫苗（见【注意事项】）。

2、尚未在人体中进行药物相互作用研究。在 III 期研究的群体药代动力学分析中，探究了银屑病患者最常合用的药品（包括扑热息痛、布洛芬、乙酰水杨酸、二甲双胍、阿托伐他汀、左旋甲状腺素）对乌司奴单抗药代动力学的影响。乌司奴单抗与这些药品合用时，未见相互作用。进行此项分析的基础是，至少有 100 例患者（超过研究人群的 5%）在至少 90%的研究期间内合并使用了这些药品。在银屑病关节炎患者或克罗恩病患者中，合用 MTX、非甾体类抗炎药（NSAID）、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤和口服皮质类固醇或既往暴露于抗 TNFα 制剂对乌司奴单抗的药代动力学没有影响。

3、一项采用人类肝脏细胞的体外研究分析了 IL-12 或 IL-23 对于 CYP450 酶调节作用的影响。研究结果显示，10ng/ml 水平的 IL-12 和/或 IL-23 未改变人类 CYP450 的酶活性（CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6 或 3A4）。上述结果未提示需要对正在接受CYP450 底物合并治疗的患者进行剂量调整（见【药代动力学】）。

4、尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂（包括生物制剂）或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用 MTX 未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中，合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响（见【注意事项】）。

药物过量

临床研究中单次静脉内给药剂量最高达 6mg/kg，未出现剂量限制性毒性。如果用药过量，建议监测患者是否出现任何不良反应的症状或体征，并立即采取适当的对症治疗。

药理作用

乌司奴单抗是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，可与人白细胞介素IL-12和IL-23的p40蛋白亚单位以高亲和力特异性结合。IL-12和IL-23是天然产生的细胞因子，参与炎症和免疫应答过程，例如自然杀伤细胞的活化和CD4+T细胞的分化和激活。体外模型显示，乌司奴单抗可通过阻断与细胞表面受体链IL-12Rβ1的相互作用，从而破坏IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的级联反应。IL-12和IL-23对慢性炎症有重要贡献，而慢性炎症是克罗恩病的标志。在大肠炎动物模型中，乌司奴单抗的靶点IL-12和IL-23的p40蛋白亚单位的遗传学缺失或抗体阻断，显示出保护作用。

毒理作用

1、遗传毒性和致癌性：尚未在动物中评估乌司奴单抗的遗传毒性和致癌性。已发表的文献显示，在移植瘤小鼠中鼠 IL-12 有抗肿瘤作用；在 IL-12/IL-23p40 基因敲除的小鼠或给予抗 IL-12/IL23p40抗体的小鼠中，宿主对肿瘤的防御反应降低。与野生型小鼠相比，在遗传学处理造成 IL-12 和 IL-23 缺陷或单独 IL-12 缺陷的小鼠中，紫外线诱导皮肤癌的发生时间更早且频率更高。但是，这些小鼠模型所获得的试验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。

2、生殖毒性：在雄猴生育力试验中，雄性食蟹猴在交配前和交配期间皮下注射、每周 2 次给予乌司奴单抗，最高剂量为 45mg/kg（按 mg/kg 折算，相当于人最大推荐剂量的 45 倍），未见对雄性生育力的影响，但是未对与之交配的雌猴生育力和妊娠结果进行评估。在雌性小鼠生育力试验中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周 2 次给予 IL12/IL-23p40抗体类似物，最高剂量为 50mg/kg，未见对雌性生育力的影响。在猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周 2 次或静脉注射、每周1 次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的 100 倍以上，未见胎仔畸形或其他发育不良影响。妊娠猴的乌司奴单抗血清浓度为患者皮下注射 90mg、每周一次共 4 周的血清浓度的 100 倍以上。在猴胚胎-胎仔发育毒性和围产期毒性联合试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期开始直至分娩后 33 天，皮下注射、每周 2 次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的 100 倍以上，22.5mg/kg 剂量组 1 只、45mg/kg 剂量组 1 只猴发生新生幼仔死亡，幼仔从出生至 6 月龄期间，对功能、形态或免疫发育未见与给药相关的影响。

3、其他：在一项 26 周毒理学试验中，10 只猴皮下注射、每周两次共 26 周给予乌司奴单抗45mg/kg，有 1 只猴发生细菌感染。 

药代动力学

1、吸收：健康受试者单次皮下给药 90mg 后，血清浓度达峰时间（Tmax）的中位值为 8.5天。银屑病患者单次皮下给药 45mg 或 90mg 乌司奴单抗后，其 T_max中位值和健康受试者中的中位值相当。银屑病患者单次皮下给药后，乌司奴单抗的绝对生物利用度为 57.2%。

2、分布：银屑病患者单次静脉给药后，终末期分布容积（Vz）的中位值范围为57-83ml/kg。

3、生物转化：乌司奴单抗的确切代谢途径尚不明确。

4、清除：银屑病患者单次静脉给药后，药物全身清除率（CL）的中位值范围为1.99-2.34ml/日/kg。所有银屑病研究中，乌司奴单抗在银屑病患者体内的半衰期（t_1/2）中位值约为 3 周，范围为 15-32 天。在群体药代动力学分析中，银屑病患者的表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）分别为 0.465L/日和 15.7L，消除半衰期（t_1/2）约为 3 周。乌司奴单抗的 CL/F 不受性别、年龄或种族的影响。群体药代动力学分析显示，抗乌司奴单抗抗体检测呈阳性的患者的药物清除率趋向较高。

贮藏方法

2-8℃避光保存。使用前在原包装中保存。请勿冷冻。禁止振摇。

有效期

18个月

执行标准

乌司奴单抗注射液：进口药品注册标准 JS20180014。