成分

本品主要成分为酒石酸唑吡坦。

性状

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症

本品限用于下列情况严重睡眠障碍的治疗：偶发性失眠症、暂时性失眠症。

规格

（1）5mg；（2）10mg。

用法用量

1、口服给药。

2、剂量：

（1）一般人群：应用本品治疗通常应使用最低有效剂量，不得超过10mg。

（2）成人常用剂量：10mg/日。本品应在临睡前服药或上床后服用。一晚只服用一次，不得多次服用。

（3）老年人：老年患者或体弱的患者对唑吡坦类药物特别敏感；剂量应减半即为5mg。每日剂量不得超过10mg。

（4）儿童：由于缺乏相应的临床研究资料，本品不应用于18岁以下的患者。

（5）肝功能受损：因为在肝损伤患者中唑吡坦的清除和代谢降低，所以这些患者应该从5mg剂量开始用药，尤其应当慎用于老年患者。在成年人（65岁以下）中，只有在临床疗效不充分且药物耐受良好时，才可以将剂量增加至10mg。

（6）根据患者的症状，本品可连续使用或按需使用。

3、治疗持续时间：本品的治疗时间应尽可能短，最短为数天，最长不超过4周，包括逐渐减量期，不建议长期使用唑吡坦（见【注意事项】）。

4、应建议患者按下列方法接受治疗：

（1）对偶发性失眠（例如旅行期间），治疗2-5天。

（2）对暂时性失眠（例如烦恼期间），治疗2-3周。

（3）很短期治疗的患者无需逐渐停药。

（4）某些患者的服药时间可能需要超过4周，但必须首先对患者的情况进行谨慎和认真的评估后再做决定。

临床应用及指南

1、徐建春等通过酒石酸唑吡坦片治疗急性脑卒中后失眠的临床疗效，得出结论酒石酸唑吡坦片能有效改善急性脑卒中后失眠患者失眠严重程度及焦虑、抑郁情绪，进而提高患者生活质量。（实用心脑肺血管病杂志，2017，25(S2):46-47.）

2、刘丽丹等通过酒石酸唑吡坦片对急性脑卒中睡眠障碍患者神经功能、睡眠质量的影响观察，得出结论酒石酸唑吡坦片可有效改善急性脑卒中睡眠障碍患者的神经功能与睡眠质量，提高机体5-TH的水平。（贵州医药，2017，41(10):1061-1063.）

不良反应

1、有证据表明不良反应与使用的唑吡坦具有剂量相关性，尤其是对于某些CNS（中枢神经系统）事件。从理论上说，在就寝之前即刻或者已经就寝时服用唑吡坦可以减少这类事件。这类事件在老年患者中最为常见。这些不良作用的发生依赖于药物剂量和患者个体的敏感性。

2、首次服用本品初期可能出现过敏性休克（严重过敏反应）和血管性水肿（严重面部浮肿）。服用本品可能引起睡眠综合症行为，包括驾车梦游、梦游做饭和吃东西等潜在危险行为。

3、常见不良反应：

（1）精神疾病：幻觉、激动、梦魇。

（2）中枢及周围神经系统疾病：共济失调、精神错乱、兴奋、嗜睡、头痛、头昏、失眠及失眠症加剧、认知障碍比如顺行性遗忘（遗忘反应可能引起不适当的行为）。

（3）特殊器官疾病：复视、视力异常。

（4）胃肠道疾病：消化不良、打嗝、腹泻、恶心、腹痛。

（5）肌肉骨骼和结缔组织异常：关节痛、肌痛，背痛。

（6）感染及侵染类疾病：上呼吸道感染、下呼吸道感染。

（7）全身性疾病：疲劳。

（8）泌尿生殖系统疾病：尿路感染。

（9）梦游症及相关行为，如梦中驾车、做饭、打电话等。（详见【注意事项】）。

禁忌

下列情况下禁忌使用本药：

1、对唑吡坦或其中任何一种成份过敏时。

2、严重的呼吸功能不全。

3、睡眠呼吸暂停综合征。

4、严重急性、慢性肝功能不全（有肝性脑病风险）。

5、肌无力。

注意事项

1、特殊警告：由于本品含有乳糖，因此在先天性半乳糖血症、葡萄糖或半乳糖吸收不良综合征或乳糖酶缺乏症情况下禁用。

2、警告：呼吸功能不全患者

（1）唑吡坦应当慎用于睡眠呼吸暂停综合征和呼吸功能不全的患者。

（2）由于安眠药能够抑制呼吸动力，所以对呼吸功能不全的患者处方唑吡坦时应谨慎观察。

（3）对于呼吸功能不全的患者，必须考虑到苯二氮卓类以及相关药物的镇静作用（特别是由于焦虑和情绪激动可能是呼吸功能失代偿的体征，呼吸功能失代偿患者需要住重症监护病房治疗）。

3、由于可能引起脑病，唑吡坦不得用于有严重的肝损伤的患者。

4、CNS抑制作用、次日损害和精神运动功能受损：

（1）不建议在睡前或半夜联合使用唑吡坦与其他镇静催眠药物（包括其他唑吡坦类药物）。

（2）应警告机动车驾驶员和机械操作人员：和其他安眠药一样，部分患者服用唑吡坦后，次日早晨出现头晕、困倦、乏力、精神警觉度降低等状况。在此状况下或服药不足8小时，不建议驾驶机动车、操纵机械或从事其他需要精神警觉度的工作。如果服用的剂量高于推荐量、或与其他CNS抑制剂联合使用、或与其他能增加唑吡坦血液水平的药物联合使用时，精神运动功能受损的风险会增加，在这些情况下服用唑吡坦，患者应被告诫在进行驾驶和其他需精神完全警觉的活动时应谨慎。在此状况下或服药不足8小时，不建议驾驶机动车、操纵机械或从事其他需要精神警觉度的工作。

（3）在具有酒精中毒或其他物质依赖（无论是否与药相关）病史的患者需要更特别的谨慎（见【药物相互作用】）。

（4）失眠可能是一种隐藏的身体或精神障碍的反应，因此，在处方安眠药之前，应该尽可能确定失眠症的原因，对其病因进行治疗。经过7-14天治疗不能减轻失眠症时，说明可能存在原发性精神或身体异常，应该对诊断重新评估。

5、治疗持续时间：应明确告知患者治疗的时间的长短依赖于失眠的类型（见【用法用量】）。

6、健忘症：镇静/催眠药，例如唑吡坦，可能引起顺行性遗忘。这种情况最常发生在服药几小时之后，因此为了降低风险，患者应该确保能够有7-8小时睡眠。

7、精神疾病：唑吡坦类安眠药不推荐用于精神疾病的初始治疗。

8、抑郁症：尽管已经证实唑吡坦与SSRI（选择性5-羟色胺再吸收抑制剂）没有临床上显著的药代动力学和药效学相互作用，和其他镇静/催眠药一样，在有抑郁症症状的患者中也应该慎用。由于可能出现自杀倾向，因此应该为这些患者提供合理的最少量唑吡坦以避免患者有意地过量用药。在使用唑吡坦期间可能使原先已有的抑郁症暴露。因为失眠可能是抑郁症的一个症状，所以如果失眠症持续，应对患者重新评估。

9、已知在使用镇静/催眠药（如唑吡坦）时可能发生其他精神疾病和“异常”反应：失眠症恶化、恶梦、兴奋、神经质、错觉、幻觉、混淆和谵妄、精神病症状、冲动失控、欣快感、易怒、顺行性遗忘、易受暗示性。

10、可以伴随有对患者或他人具有潜在危险的行为异常：患者出现反常行为、自我攻击或者攻击他人（特别是在患者被家庭成员或朋友阻止做他/她自己想做的事情时）、事后遗忘的无意识行为。如果发生这些症状，应该停止使用本品。在老年患者中观察到这些症状更为常见。

11、梦游症和相关行为：在服用唑吡坦且未完全清醒的患者中有发生梦游症以及相关行为的报道，如梦中驾车、做饭、打电话等，患者醒后对发生的事件无记忆。因唑吡坦引起的意识水平下降和肌肉无力等原因，患者可能发生跌伤、撞伤或其他严重损害。唑吡坦应在睡前服用，保证充足睡眠。不建议在夜间增加服用次数与酒精及其他中枢神经系统抑制药联合使用。应加强对老年人用药后的监护。

12、耐受性：在重复使用本品超过数周后，唑吡坦及相关药物的镇静或催眠作用可能会逐渐降低。

13、依赖性：

（1）使用唑吡坦类的镇静/催眠药可以导致发生身体和精神依赖。依赖的风险随着剂量和治疗时间的增加而提高；在有精神异常和/或酒精或药物依赖史的患者中风险可能更高。这些患者在使用安眠药时应当谨慎监测。

（2）一旦发生身体依赖，突然停止治疗有可能引起撤药症状。这些症状可能包括头痛或肌肉疼痛、极度焦虑和紧张、不安、意识错乱和易激惹。在严重的情况下可能发生以下症状：现实感丧失、人格解体、听觉过敏、麻木和肢体麻刺感、对光、声音和身体接触过敏、幻觉或癫痫发作。

14、反跳性失眠症：

（1）这种一过性症状，之前导致接受镇静/催眠药治疗，在安眠药治疗撤药时可能以更强的形式复发。可能发生其他伴随的反应，如情绪改变、焦虑和不安。重要的是患者应当了解可能发生反跳现象，在停用药物时如果发生这些症状，可以使焦虑减至最小。

（2）在使用短效镇静/催眠药时，停药现象可能就出现在给药间隔段。

15、蓄积风险：

（1）苯二氮卓类药物和相关药物（与所有药物产品一样）可以在人体内保留5个半衰期（见【药代动力学】）。

（2）在老年患者或具有肝肾功能不全的患者中，半衰期可明显延长。多次给药后，药物或代谢产物达到稳态的时间要迟得多，而稳态浓度则更高。只有在稳态的情况下才有可能评价药物的疗效和安全性。

（3）可能需要调整药物剂量（见【用法用量】）。

（4）考虑到唑吡坦的代谢途径，在患有肾脏功能不全的患者中，预期可以不进行剂量调整（见【药代动力学】）。

16、老年患者：当给老年人服用苯二氮卓类以及相关药物时应特别慎重，因为其具有镇静和/或肌肉松弛作用，可能导致老年人发生具有严重后果的跌倒。

17、逐渐减量停药：

（1）应该将这些方法详细地解释给患者。

（2）除了需要逐渐递减给药剂量之外，还应该警告患者，可能会出现反跳效应，以便将任何失眠症状降至最小，由于停药可能导致一些症状的出现，所以失眠可能再次出现，即使是在逐渐停药的情况下。

（3）应该警告患者，这一治疗阶段可能是不愉快的。

18、驾驶机动车或从事其他危险的工作：

应警告机动车驾驶员和机械操作人员：和其他安眠药一样，部分患者可能存在治疗后次日早晨出现以下不良反应，包括困倦、反应时间延长、头晕、乏力、嗜睡、视物模糊/复视、精神警觉度降低、驾驶能力受损等状况。为了使风险降至最低，建议整晚睡眠（7-8小时）。如果服用的剂量高于推荐量；或与其他CNS抑制剂联合使用；或与其他能增加唑吡坦血液水平的药物联合使用时，精神运动功能受损的风险会增加，在这些情况下服用唑吡坦，患者应被告诫进行驾驶和其他需完全精神警觉的活动时应谨慎。在此状况下或服药不足8小时，不建议驾驶机动车、操纵机械或从事其他需要精神警觉度的工作。

19、严重损伤：基于本品的药理特性，唑吡坦可引起困倦和意识水平下降，因而摔倒并致严重损伤。

20、严重过敏和过敏样反应：在服用首次或后续剂量镇静催眠药（包括唑吡坦）的患者中，报告累及舌头、声门或喉头的血管性水肿病例。一些患者还出现提示过敏反应的其他症状，如呼吸困难、喉咙紧闭或恶心和呕吐。某些患者需要急诊内科治疗。如果血管性水肿累及咽喉、声门或喉头，可能会发生致命的气道阻塞。唑吡坦治疗后发生血管性水肿的患者不应再使用该药。

21、本品属于第二类精神药品管制，请按医师处方服药。严禁用于食品和饲料加工。

22、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：作为一种预防措施，最好避免在妊娠时使用唑吡坦。

（2）唑吡坦在妊娠患者的使用数据，基本上没有或者非常有限。动物研究没有表明在生殖毒性方面直接的或间接的有害作用。

（3）如果对育龄期女性处方该药，应该警告患者在计划或者怀疑怀孕时与医师联系讨论有关停药的事宜。

（4）如果在妊娠的晚期或者分娩时使用唑吡坦，根据产品的药理学作用，预期可能对新生儿产生影响，例如低体温、张力过低和中度的呼吸抑制。已有报告在妊娠后期与其他CNS抑制剂同时使用唑吡坦发生严重的新生儿呼吸抑制病例。

（5）母亲在妊娠后期长期使用镇静剂/安眠药后生的婴儿可能产生身体依赖，在产后阶段可能有发生停药综合征的风险。

（6）哺乳：乳汁中有少量唑吡坦。因此，不建议在母亲哺乳时使用唑吡坦。

24、儿童用药：在18岁以下的患者中尚未确定唑吡坦的安全性和疗效。一项在儿童（6-17岁）失眠症伴有注意力缺乏/多动症（ADHD）患者中进行的为期8周的研究中，唑吡坦与安慰剂相比，精神病和神经系统异常是最常见的治疗相关的不良事件，包括头晕（23.5%比1.5%）、头痛（12.5%比9.2%）和幻觉（7.4%比0%）。（见【用法用量】）

25、老年用药：老年患者慎服，参考【用法用量】，【注意事项】或遵医嘱。老年患者的剂量应减半即为5mg。

26、药物过量：

（1）体征和症状：曾有报告在唑吡坦单独用药或者合并使用其他CNS抑制剂（包括酒精）用药过量时，发生意识损伤直到昏迷和更为严重的症状，包括致死的结果。

（2）处理：应该使用一般的对症和支持措施。如果胃排空无效，应该给予活性炭减少吸收。即使出现兴奋也应停用镇静药。在观察到严重症状时可以考虑使用氟马西尼。但是，给予氟马西尼可能促发神经学症状（癫痫）。唑吡坦不可透析。

药物相互作用

1、酒精：不建议同时服用酒精。药物与酒精同时使用可能增强镇静作用。这会影响驾驶或机械操作的能力。

2、CNS抑制剂：在合并使用抗精神病药物（安定药）、安眠药、抗焦虑/镇静剂、抗抑郁药、麻醉性镇痛药、抗癫痫剂、麻醉剂和镇静抗组胺药时可能发生中枢抑制作用的加重。唑吡坦与这些药物合并使用时可能会增加嗜睡和精神运动功能受损，包括削弱驾驶能力。在使用麻醉性镇静剂时也可能发生欣快感增强，导致精神依赖增强。

3、CYP450抑制剂和诱导剂：

（1）抑制细胞色素P450的化合物可能加强像唑吡坦这样的安眠药的活性。唑吡坦通过一些肝脏细胞色素P450酶代谢，主要的酶是CYP3A4和CYP1A2的促进作用。与利福平（一种CYP3A4诱导剂）同时给药时，唑吡坦的药效学作用被降低。但是，当唑吡坦与依曲康唑（一种CYP3A4抑制剂）同时给药时，它的药代动力学和药效学没有明显改变。这些结果的临床相关性不明确。同时使用唑吡坦与酮康唑（一种CYP3A4抑制剂）（200mg每天两次）和唑吡坦加安慰剂相比，延迟唑吡坦的消除半衰期，增加总的AUC，并降低表观口服清除率。合并使用酮康唑与单独使用唑吡坦相比，唑吡坦的总AUC提高1.83倍。一般认为不需要对唑吡坦进行常规的剂量调整，但是应该建议患者在同时使用唑吡坦与酮康唑时镇静作用可能增强。

（2）氟伏沙明是CYP1A2的强效抑制剂以及CYP2C9和CYP3A4的中度至弱抑制剂。合并使用氟伏沙明可能会增加唑吡坦的血液浓度，因此不建议同时使用。

（3）环丙沙星已被证明是CYP1A2和CYP3A4的中度抑制剂。合并使用环丙沙星可能会增加唑吡坦的血液浓度，因此不建议同时使用。

4、其他药物：唑吡坦与华法林、地高辛、雷尼替丁或西米替丁同时给药时，没有观察到明显的药代动力学相互作用。

药理作用

1、唑吡坦是一种与苯二氮卓类有关的咪唑吡啶类催眠药物，其药效学活性本质上类似于其它同类化合物的作用：肌肉松弛、抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、引起遗忘。

2、实验研究已经证明镇静作用所需的剂量低于抗惊厥、肌肉松弛和抗焦虑作用所需的剂量。这些作用与对中枢受体的特异激动作用有关，后者属于GABA-Omega（BZ1和BZ2）大分子受体复合体，具有调节氯离子通道开放的作用。

3、唑吡坦选择性地结合于Omega（或BZ1）亚型受体。

4、在人类，唑吡坦缩短入睡所需的时间，减少夜间醒来的次数，增加总的睡眠持续时间并改善睡眠质量。这些作用伴随着特征性的脑电图波形，与苯二氮卓类药物诱导的脑电图有所不同。夜间睡眠记录研究已经证明：唑吡坦延长Ⅱ期睡眠和深睡眠（Ⅲ和Ⅳ期）。在推荐剂量时，唑吡坦不影响异相睡眠总的持续时间（快动眼睡眠）。

毒理作用

1、遗传毒性：唑吡坦Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞遗传毒性试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：妊娠家兔在所研究的各种剂量下均出现与剂量相关的镇静作用和体重增加减少。高剂量（16mg碱/kg）下着床后丢失和存活胎仔胸骨节骨化不全发生率增加，胎仔的这些改变是母体体重减轻所继发的。未见致畸作用。唑吡坦对胎兔的无毒性作用的剂量是4mg碱/kg（按mg/m²计算相当于人用最大剂量的7倍）。

3、致癌性：大鼠、小鼠掺食法给予唑吡坦连续2年，剂量4、18、80mg/kg/天。按mg/kg或mg/m²计算，该剂量在小鼠中分别相当于人用最大剂量10mg的26-520倍或2-35倍，在大鼠中分别相当于43-876倍或6-115倍。大鼠中未见肿瘤发生率增加。在大鼠中，80mg/kg天剂量下可见4/100只大鼠（雄：3只，雌：1只）出现肾脂肪肉瘤，18mg/kg天剂量组的1只雄性大鼠出现肾脂肪瘤。唑吡坦给药组大鼠脂肪瘤和脂肪肉瘤的发生率与历史对照数据相当，认为是自发的。

药代动力学

1、吸收：口服唑吡坦的生物利用度约为70%，血浆药物浓度达峰时间为0.5-3小时之间。

2、分布：在治疗剂量时，药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率约为92%。成人人体中分布容积为0.54±0.02L/kg。

3、代谢和消除：

（1）唑吡坦经肝脏代谢，以非活性的代谢产物形式，主要经尿液（大约60%）和粪便（大约40%）排泄。它对肝脏酶没有诱导作用。

（2）血浆消除半衰期大约为2.4小时（0.7-3.5小时）。

4、危险人群：

（1）在老年患者中可观察到肝脏清除率的降低。峰浓度增加大约50%，而半衰期（平均为3小时）没有明显增加。分布容积减少至0.34±0.05L/kg。

（2）在肾功能不全的患者中，不管是否进行透析治疗，均可观察到清除率中等程度的降低。其它动力学参数保持不变。唑吡坦不能经透析清除。

（3）在肝功能不全的患者中，唑吡坦的生物利用度增加。其清除率减少而消除半衰期延长（大约10个小时）。

贮藏方法

1、密闭保存，避免高温高湿保存。超过有效期的药物切勿使用。

2、请将此药放置安全地方，以避免儿童误服。

有效期

36个月

执行标准

进口药品注册标准JX20100222。

鉴别

1、取本品的细粉适量（约相当于酒石酸唑吡坦10mg），置干燥试管中，加丙二酸约10mg与醋酐10滴，水浴加热1-3分钟，溶液显红棕色。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取含量均匀度项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在237nm与294nm的波长处有最大吸收。

检查

1、有关物质：取本品的细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含酒石酸唑吡坦0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含酒石酸唑吡坦2.5μg的溶液，作为对照溶液。照酒石酸唑吡坦有关物质项下方法测定。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。供试品溶液色谱图中酒石酸峰与小于对照溶液主峰面积0.1倍的色谱峰忽略不计（0.05%）。

2、含量均匀度：取本品1片，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，振摇使酒石酸唑吡坦溶解，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1ml中约含酒石酸唑吡坦10μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在294nm的波长处测定吸光度；另取酒石酸唑吡坦对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定，计算含量，应符合规定（通则0941）。

3、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.1mol/L盐酸溶液1000ml（10mg规格）或500ml（5mg规格）为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液照含量均匀度项下的方法，自“照紫外-可见分光光度法（通则0401）”起，依法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

4、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

含量测定

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-0.05mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至5.5）（18：23：59）为流动相；检测波长为254nm。理论板数按唑吡坦峰计算不低于2000，唑吡坦峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

2、测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于酒石酸唑吡坦25mg），置50ml量瓶中，加流动相适量，振摇使酒石酸唑吡坦溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含酒石酸唑吡坦10μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取酒石酸唑吡坦对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mll中约含10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含酒石酸唑吡坦[（C₁₉H₂₁N₃O）₂·C₄H₆O₆]应为标示量的90.0%-110.0%。