成分

本品主要成分为丙戊酸钠。

性状

（1）丙戊酸钠片：糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。（2）丙戊酸钠缓释片：白色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色。（3）丙戊酸钠口服溶液：红色澄清的粘稠液体。（4）丙戊酸钠糖浆：淡黄色澄明黏稠液体；味甜，微带涩味。（5）注射用丙戊酸钠：白色或类白色的疏松块状物或粉末。

适应症

1、本品用于治疗全身性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型的综合症等。

2、部分性癫痫适用于：简单部分发作、复杂部分性发作、部分继发全身性发作。

3、躁狂症：用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。

规格

（1）丙戊酸钠片：100mg；200mg。（2）丙戊酸钠缓释片：0.5g（以丙戊酸钠计）。每片含0.333g丙戊酸钠和0.145g丙戊酸（相当于0.5g丙戊酸钠）。（3）丙戊酸钠口服溶液：300ml：12g。（4）丙戊酸钠糖浆：100ml：5g。（5）注射用丙戊酸钠：0.4g。

用法用量

丙戊酸钠片、丙戊酸钠糖浆：

1、成人常用量：每日按体重15mg/kg或每日600-1200mg分次2-3次服。开始时按5-10mg/kg，一周后递增，至能控制发作为止。当每日用量超过250mg时应分次服用，以减少胃肠刺激。每日最大量为按体重不超过30mg/kg、或每日1.8-2.4g。

2、小儿常用量：按体重计与成人相同，也可每日20-30mg/kg，分2-3次服用或每日15mg/kg，按需每隔一周增加5-10mg/kg，至有效或不能耐受为止。

丙戊酸钠缓释片：

1、癫痫：

（1）服药方法：口服。每日剂量应分1-2次服用，在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药一次，本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。

（2）服用剂量：起始剂量通常为每日10-15mg/kg，随后递增至疗效满意为止。一般剂量为每日20-30mg/kg。但是，如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制，则可以考虑增加剂量，但患者必须接受严明的监测。儿童服用本品时，常规剂量为每日30mg/mg。成人服用本品时，常规剂量为每日20-30mg/kg。老年患者服用本品时，给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。每日剂量应根据患者的年龄及体重的来进行确定，但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。其他详见说明书。

2、躁狂症：

（1）服药方法：口服。

（2）服用剂量：推荐的起始给药剂量为500mg/日。分2次服用，早晚各1次，应尽可能快地增加给药剂量。第3天达1000mg/日，第1周未达到1500mg/日，此后，可根据病情和本品的血药浓度调整剂量，维持剂量范围在1000-2000mg/日之间。其他详见说明书。

丙戊酸钠口服溶液：

口服，每日2次，每日用量取决于年龄和体重。

1、单药治疗常规剂量如下：

（1）成人：一般从600mg/日起步，每隔3天可增加200mg，直至症状得到控制。通常剂量范围为每天服1000mg至2000mg；即20-30mg/kg。若症状仍未得到控制，剂量可以增加至2500mg/日。

（2）体重超过20kg的儿童：一般从400mg/日起步（与体重无关），间隔加药直到症状得到控制；一般剂量范围为每日20-30mg/kg。若症状未得到控制，剂量可以增加至35mg/kg/日。

（3）体重20kg以下的儿童：一般为每日20mg/kg，严重病例可加量，但仅限于那些可以监测丙戊酸血药浓度的患者。剂量若高于每日40mg/kg，就必须监测临床生化指标及血液学指标。

（4）肾功能不全的患者：可能需要降低剂量。因血浆浓度监测可能起误导作用，剂量应根据临床监测进行调整。

（5）肝功能损伤的患者：由于水杨酸类与丙戊酸具有相同的代谢途径，因此二者不可同时被服用。肝功能损伤，包括肝衰竭导致的死亡，曾发生在使用丙戊酸治疗的病人中。

（6）水杨酸类不可用于16岁以下儿童（见阿司匹林、水杨酸治疗Reye综合征的产品介绍）。此外与丙戊酸钠联合使用，对于3岁以下的儿童会增加肝毒性的危险。

2、联合治疗：

若开始使用丙戊酸钠时患者已经使用其它抗癫痫药物，后者需缓慢撤药。同时丙戊酸钠的剂量增加也应逐渐进行，一般在2周后加至目标剂量。若与诱导肝酶活性的抗癫痫药物（如苯妥因、苯巴比妥、卡马西平）合用，那么丙戊酸钠的加药速度应为5-10mg/kg/日。一旦撤除了肝酶诱导剂，丙戊酸钠的剂量也可能要减少。若同时合用巴比妥类药物，特别是出现了镇静作用（尤其是在儿童），巴比妥类应减量。

3、注意：

（1）如果儿童服用剂量超过40mg/kg/日，应注意监测临床生化指标及血液学指标。

（2）适宜剂量的确定主要取决于疾病的控制情况，毋须常规进行血药浓度监测。但如果控制不佳或怀疑出现副作用时，进行血药浓度监测，可能会有所帮助。

注射用丙戊酸钠：

1、用于临时替代时（例如等待手术时）：本品静脉注射剂溶于0.9%生理盐水，按照之前接受的治疗剂量（通常平均剂量20-30mg/kg/日），末次口服给药4至6小时后静脉给药；或持续静脉滴注24小时；或每日分四次静脉滴注，每次时间需约一小时。

2、需要快速达到有效血药浓度并维持时：

（1）以15mg/kg剂量缓慢静脉推注，持续至少5分钟；然后以1mg/kg/hr的速度静滴，使血浆丙戊酸浓度达到75mg/l，并根据临床情况调整静滴速度。

（2）一旦停止静滴，需要立刻口服给药，以补充有效成分。口服剂量可以用以前的剂量或调整后的剂量。或遵医嘱。

临床应用及指南

1、葛荣波通过进行化痰逐瘀汤联合丙戊酸钠片治疗癫痫全面性强直-阵挛发作研究，得出结论化痰逐瘀汤与丙戊酸钠片联合治疗癫痫全面性强直-阵挛发作的效果显著，能够有效改善患者临床症状，减少疾病发作次数，提高生活质量，值得临床推广应用。（实用中西医结合临床，2017，17（07）：69-70.）

2、朱元东通过进行化痰逐瘀汤联合丙戊酸钠片治疗癫痫全面性强直-阵挛发作的效果研究，得出结论化痰逐瘀汤联合丙戊酸钠片治疗癫痫全面性强直-阵挛效果显著，可提高生活质量，具有实用价值。（中医临床研究，2017，9（01）：74-75.）

3、刘磊通过进行丙戊酸钠片对小儿复杂性热性惊厥的预防效果研究，得出结论丙戊酸钠片对复杂性热性惊厥CFS的预防安全有效，值得临床推广。（现代诊断与治疗，2016，27（16）：3010-3011.）

4、张爵飞等通过丙戊酸钠缓释片辅助治疗首发精神分裂症的效果分析，得出结论丙戊酸钠缓释片辅助治疗首发精神分裂症效果显著，安全性良好。（世界最新医学信息文摘，2019，19(13):140-141.）

5、庞瑞通过探讨丙戊酸钠缓释片对老年癫痫患者临床疗效与认知功能的影响，得出结论对于老年癫痫，采取丙戊酸钠缓释片进行治疗能有效改善临床疗效，提升认知功能，值得临床推广。（北方药学，2018，15（10）:115.）

6、屠海玲，陈国强，王丽平通过丙戊酸钠缓释片治疗68例老年癫痫患者的临床疗效，得出结论丙戊酸钠缓释片治疗老年癫痫疗效可靠，能够有效改善患者的认知功能，缓解临床症状，具有推广价值。（临床医药文献电子杂志，2018，5（69）:133.）

不良反应

1、胃肠道系统：

（1）一些病人可出现胃肠系统异常（恶心、胃痛和腹泻），常常发生于治疗开始阶段，这些异常通常在继续服药几天后消失。

（2）罕见有胰腺炎、有时为致死性例报道。

2、肝胆系统：曾有与剂量无关的严重（有时致命）肝脏功能损伤的少见病例报道。

3、先天性家族性遗传性异常：有致畸风险。

4、中枢神经系统：

（1）报告出现孤立的可逆性帕金森氏症。

（2）极罕见有隐秘的和进行性发作的意识模糊病例，病情可发展至完全痴呆，且可在停止治后数周至数月后逆转。

（3）意识模糊：报道丙戊酸钠治疗中有些病人出现木僵或嗜睡，有时导致一过性昏迷。上述症状孤立或与治疗中惊厥发生率增加有关，终止丙戊酸盐治疗或降低剂量后会减轻。

（4）常常出现孤立的中度高血氨症而不伴有肝功能检测结果变化，此情况无需终止治疗，高氨血症伴发神经症状也曾见报道。对这些病例应考虑进一步检查。

（5）曾报道了某些一过性和/或剂量依颗性的副反应：脱发、体位性震颤和嗜睡等。

（6）偶有共济失调报道。

5、免疫系统：罕有红斑狼疮或脉管炎。

6、代谢/营养系统：

（1）极罕有低钠血症的病例。

（2）罕有非严重性外周水肿的报道。

（3）文献曾有有关Fanconi综合征（代谢性酸中毒、高磷酸盐尿、氨基酸尿、糖尿）的报道，在停止用含丙戊酸药品后上述反应可逆转，但发生上述反应的机理仍不清楚。

（4）曾观察到体增加的病例，体重增加为多囊卵巢练合征的危险因素，应对患者的体重进行严密益测。

7、泌尿生殖系统：

（1）极罕见遗尿症和尿失禁报道，个别报道有肾脏损伤的发生。

（2）有停经和月经周期不规则的病例报道。

8、血液淋巴系统：偶有与剂量相关的血小板减少的病例报道，偶有纤维重白原减少或出血时间增加的病例报道，通常没有相关的临床症状和体征，尤其在使用高剂量时。丙戊酸盐对血小板聚集的第二个阶段具有抑制作用。含有贫血、红细胞肥大、白细胞减少、全血细胞减少的报道。如果情况许可，可根据血小板水平和癫痫疾病的控制情况对无症状的血小板减少症患者采取减低剂量的处理方式，通常可消除血小板减少症。

9、皮肤与皮下组织：

（1）常见暂时性的脱发，且与给药剂量相关。

（2）皮肤反应如皮疹曾有发生，极少数报道称一些病人可能会出现中毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson综合征及多种红斑。

10、特殊感觉系统：罕有可逆性或不可逆性听力丧失的报道。

11、全身系统：也有关于头痛的报道。

禁忌

1、对丙戊酸盐、双丙戊酸盐、丙戊酰胺或本品中任何成分过敏者。

2、有肝病或明显肝功能损害者禁用

3、有血液病，肝病史，肾功能损害，器质性脑病时慎用。

4、有严重肝炎病史或家族史者，特别是与用药相关的肝卟啉症患者。

5、患有尿素循环碍疾病的患者。

6、有药源性黄疸个人史或家族史者。

注意事项

1、特别提示：在罕见的情况下，一个抗癫痫药物治疗的采用可能会导致发作次数的增加，或出现的发作类型，且与某些类型癫痫中观察到的现象不同。在使用丙戊酸盐时，发生上述现象的原因主要与合并抗癫痫药物治疗或药代动力学的相互影响、毒性反应或药物过量有关。

2、由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转化为相同化合物的活性成分的药品，以防止体内丙戊酸过量。

3、肝脏毒性：

（1）发生条件：有非常罕见严重肝功能损伤包括致死性的病例报道。癫痫治疗的经验表明：风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时。3岁以下及那些有严重发作的儿童，尤其是患有脑损伤，精神发育迟缓和/或先天性代谢性疾病或变性疾病。3岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月，通常在第二至第12周之间及多药联合进行抗癫痫治疗期间。

（2）提示症状：突然发作的无力、厌食、虚弱感和嗜睡等，有时与反复呕吐和腹痛有关，癫痫患者症状复发。应告知患者（或孩子的家人），一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的生物学测定。

（3）检验：在治疗开始前及治疗开始后的前6个月内应定期对测定肝脏功能进行监测。在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原时间的检验关系最密切。如果确定存在异常低下的凝血酶原时间、特别是合并有其它生物学异常（纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氨酶升高时，需要停止丙戊酸钠治疗。当本品应用于既往有肝脏疾病病史的患者时，应该多加注意。对于应用多种抗惊厥药物的患者、儿童患者、还有先天性代谢疾病的患者、那些伴有智力发育迟缓的严重惊厥疾病的患者、以及那些患有器质性脑疾病的患者而言，这种危险性尤为突出。

4、胰腺炎：曾报道过有极少数的病人出现严重的、甚至致命的胰腺炎。该反应与患者的年龄和治疗周期有关，儿童出现反应可能存在一定的风险。在幼童或严重癫痫发作、大脑损伤或服用多种抗癫痫药物治疗的患者中通常可观察到导致不良反应的胰腺炎。如果胰腺炎伴发的肝功能不全，则增加了致死危险。应该警告患者及其监护人，腹痛、恶心、呕吐和/或食欲减退可能是胰腺炎的症状。这需要立刻进行医学评估。如果已经诊断为胰腺炎，正常情况下应该停止应用本品。根据临床指征，对于潜在的医学状态，应该进行其它的治疗。

5、致畸性：根据已经发表的和未发表的报告，丙戊酸可能对在怀孕期间应用该药物的妇女的后代产生致畸效应。丙戊酸钠可能会产生诸如神经管缺陷之类的致畸效应（比如：脊柱裂）。因此，只有治疗的受益性大干对胎儿伤害的危险性时，才能在育龄妇女中应用。

6、尿素循环障碍疾病（UCD）：存在尿素循环酶缺陷的患者不推荐使用本品，尿素循环障碍疾病是一组不常见的遗传异常疾病，特别见于鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷的情况下。在这些患者中曾有高氨血症导致的昏迷的散发病例的报道。在下列患者中，在开始应用本品之前，应该考虑对UCD进行评估，这些患者是：

（1）具有不明原因的脑病或者昏迷病史的患者、具有与蛋白质负荷相关的脑病病史的患者、具有与怀孕相关性脑病或产后脑病病史的患者、具有血浆氨或谷氨酸盐水平增高病史的患者。

（2）那些具有循环性呕吐、偶尔发生的极度兴奋性、运动性共济失调、低BUN或蛋白质回避的患者。

（3）具有UCD家族史的患者或者具有不明原因的婴儿死亡（特别是男孩）家族史的患者。

（4）那些具有其它UCD体征和症状的患者。

7、在老年患者中的嗜睡：在老年患者中，给药剂量应该更加缓慢地增加，并且规律性地对液体和营养物质的摄取、脱水、嗜睡以及其它不良事件进行监测。

8、血小板减少症：在双丙戊酸治疗中已经报道才发生血小板减少症、由于该药物对血小板聚合的第2阶段的抑制、以及凝血参数的异常（比如：低纤维蛋白原），所以推荐在开始治疗之前和周期性的间期内，对血小板计数和凝血功能进行检测。

9、在孕妇中的应用：根据已经发表的和未发表的报告，丙戊酸可能对在怀孕期间应用该药物的妇女的后代产生致畸效应。在怀孕的前三个月接受丙戊酸钠治疗的母亲中，她们的胎儿出现神经管缺陷的发生率可能会增高。美国国家疾病控制中心（CDC）已经确定，对丙戊酸暴露的妇女的孩子出现脊柱裂的危险性大约为1%到2%；已经报告了其它先天性异常（比如：颅面部缺陷、心血管畸形以及涉及多个身体系统的异常），这些先天性异常可以与生命共存，也可能不能与生命共存。尚没有足够的数据来确定这些先天性异常的发生率。在接受抗癫痫药物治疗的、具有惊厥疾病的妇女中，其胎儿先天性异常的高发生率并不能被认为是因果关系。在从人类中获得药物致畸性的足够数据方面，存在着固有的方法学问题：在导致胎儿的先天性畸形方面，遗传因素或者癫痫状态本身可能比药物治疗起着更重要的作用。应用丙戊酸钠治疗的患者可能会出现凝血异常。如果在孕妇中应用丙戊酸钠，那么应该对凝血参数进行认真的监测。在对育龄妇女的治疗和咨询过程中，处方医生将希望在治疗的受益性和危险性之间进行权衡。如果本药物将在怀孕期间应用，或者在应用本药物期间患者将要怀孕，那么应该将本药物治疗对胎儿的潜在危险性告知患者。在应用抗癫痫药物预防癫痫大发作的患者中，不应该突然停用抗癫痫药物，这是因为可能会促进伴随缺氧的癫痫持续状态的发生，并且有生命危险。对于一些癫痫病的严重程度和发作频率较轻、以至于停止药物治疗不会对患者产生严重的威胁的患者而言，在怀孕之前和怀孕期间，可以考虑停用药物治疗，虽然不能保证癫痫小发作不会对胚胎或胎儿的发育产生一些危险性。在接受丙戊酸钠治疗的怀孕妇女中，应该考虑应用现有可接受的检查操作来检测神经管缺陷和其它缺陷。自杀意图及行为曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后出现自杀意图及行为的报道，一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示出自杀意图及行为风险有轻度增加。这一作用机制尚不清楚，因此、应该监测患者的自杀意图及行为的征兆，井考虑进行适当的治疗。如果发现自杀意图及行为征象，应该建议患者（患者看护人）立即寻求医疗帮助。

10、使用注意：应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测，尤其对于危险病人。如大多数抗癫痫药物，应注意转氨酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和中度的，无临床意义推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查（包括凝血酶原时间）；适当时可考虑调整剂量，并重复以上检测。儿童使用丙戊酸钠时推荐单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡德巴金的可能益处与其肝脏损害或胰腺炎的风险。在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时，应做血液化验检查（如血细胞计数、出血时间及凝集试验）。由于存在肝脏毒性风险和出血风险，儿童服用本品治疗癫痫时应避免合用乙酰水杨酸。肾功能不全的患者可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会导致误导，剂量应根据临床监测进行调整。当出现急性腹痛或包括恶心、呕吐和/或厌食等的胃肠道症状时，必须考虑进行胰腺炎的诊断对于已出现胰酶水平升高的患者，应停止治疗，并旅行必要的治疗措施。存在尿素循环酶缺陷的患者不推荐使用本品。在这些患者中曾有高氨血症导致的昏迷的散发病例的报道。有病因不明的肝脏及消化道功能紊乱（如厌食、呕吐、细胞溶解现象）、消沉或昏迷表现、智力迟钝的儿童，或家族中有新生儿或婴儿死亡的情况的儿童，在接受任何丙戊酸盐治疗前必须进行代谢性指标的检验，尤其是空腹和餐后血氨水平的检验。尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常，对系统性红斑狼疮的病人应权衡可能的益处和风险所有病人在接受丙戊酸钠治疗前都应了解存在体重增加的风险，并采取适当的措施来减少它的发生。在开始治疗时，如患者为生育期妇女则应确认其未妊娠，并在开始治疗前已在采用有效的避孕措施。由于丙戊酸可部分代谢为酮体，应注意其对怀疑为酮症酸中毒的糖尿病患者进行的酮体排泄检验结果可能产生假阳性的影响。在德巴金治疗急性躁狂症方面，目前还没有获得长期服用（大于4周）本品的临床安全性和疗效方面的对照试验数据，因此若选择延长德巴金的治疗时间，临床应就病人的个体情况进行持续用药必要性的评估。

11、高血氨症：已经报道高血氨症与丙戊酸钠治疗相关，即使肝脏功能化验结果正常，也可以出现高血氨症。在出现原因不明的昏睡和呕吐或者精神状态改变的患者中，应该考虑出现高血氨症脑病的可能性，应该对血氨的水平进行测量。如果血氯增高，那么应该停止丙戊酸钠治疗。应该开始针对高血氨症的恰当治疗，应该对这样的患者进行检查，以确定这些患者是否存在尿素循环障碍疾病。无症状性血氨水平的增高更加常见．当存在无症状性血氨水平增高时，需要对血浆氨的水平进行严密的监测。如果血氨有持续的增高，那么应该考虑停止丙戊酸钠治疗。在出现原因不明的昏睡和呕吐或者精神状态改变的患者中，应该考虑出现高血氨症脑病的可能性，应该对血氨的水平进行测量。

12、对驾驶和机械操作能力的影响：患者应注意产生嗜睡的危险，尤其是驾驶员或机械操作者应注意。在多药抗惊厥治疗或同时服其它药物时特别注意该嗜睡反应。

13、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：根据已获得的数据，不推荐在妊娠期间服用丙戊酸钠。妊娠妇女通过服用药物方式服用丙戊酸钠所诱发畸形的危险程度较正常人群高3-4倍，为3%。最常见的畸形为神经导管闭合缺陷（约为2.3%）、颅面部缺陷、肢体畸形，心血管畸形及多重畸形包括人体不同系统等。剂量大于1000mg/日及与其他抗惊厥药物联合应用时上述畸形发生的明显危险因素。现有的流行病学数据未显示出在子宫内曝露于丙戊酸盐下可使儿童整体智商下降。但是，在这些儿童中曾观察到口头表达能力地轻微下降和/或需要进行与演讲相关的辅助治疗的情况有所增加。进一步结果显示，在子宫内曝露于丙戊酸钠下的儿童中有零散的孤独症及相关紊乱症状的病例报告。仍需进行进一步的临床研究以对这些结果进行确认。在子宫内暴露于丙戊酸的儿童中也有报告自闭症的谱群疾病。

①计划妊娠：如果一位妇女计划怀孕时，无论指征如何，都应重新评估本品治疗。应采取完整的步骤来考虑，是否可使用其它治疗措施。应用于双相情感障碍指征时，应考虑停止使用本品预防。对于任何其它指征，如果认为使用丙戊酸钠不可避免（或没有其它选择）。那么建议每日服用剂量为最低有效剂量，同时尽可能使用缓释剂型。在可能性较小时，可考虑分次服用，以避免丙戊酸的血药浓度达到峰值水平。到目前为止没有证据支持妇女在妊娠期间服用丙戊酸钠时补充叶酸的有效性。但是，考虑到在其它情况下的有益作用，可考虑在受孕前一个月及受孕后两个月补充叶酸，剂量为5mg/日。且不管患者服用叶酸与否均需接受相同的畸形情况检查。

②妊娠期间：如果除了使用丙戊酸钠连续治疗外没有别的选择（没有其它的替代方法），建议服用最小有效剂量。如有可能，应避免剂量高于1000mg/日。

③出生前：应用丙戊酸钠治疗的患者可能会出现凝血异常。如果在孕妇中应用丙戊酸钠，在出生前应对母亲进行凝血检测，包括血小板计数、纤维蛋白原水平和凝血时间（aPTT）等。

④新生儿：本品可能会引起与微生素K缺乏无关的新生儿出血综台征对母亲的常规血液学检测并不能完全反应新生儿出现血液学异常的可能。必须对新生儿进行血小板计数、纤维蛋白原水平和aPTT的测试。另外，有报道新生儿出生后第一周内出现低血糖反应。

（2）哺乳：乳汁中的丙戊酸浓度很低，只有母体血清浓度的1%到10%。虽然到目前为止，在新生儿期间监测的母乳喂养的孩子未报道发生临床异常现象。因而哺乳并非是服用丙戊酸钠的禁忌症。应根据各种因素进行权衡。

14、儿童用药：儿童使用丙戊酸钠时推荐单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡德巴金的可能益处与其肝脏损害或胰腺炎的风险。由于存在肝脏毒性风险和出血风险，儿童服用本品时应避免合用乙酰水杨酸。有病因不明的肝脏及消化遭功能紊乱（如厌食、呕吐、细胞溶解现象）、消沉或昏迷表现、智力迟钝的儿童，或家族中有新生儿或婴儿死亡的情况的儿童，在接受任何丙戊酸盐治疗前必须进行代谢性指标的检验，尤其是空腹和餐后血氨水平的检验。对于18岁以下儿童和青年，德巴金用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

15、老年用药：与年轻的成年患者相比，老年患者（年龄大于68岁）清除丙戊酸钠的能力出现下降，而且发生率可能出现增加，所以在这些患者中，起始给药剂量应该下降。同时，给药剂量的增加速度应该更加缓慢．并且需要规律地对液体和营养物质的摄取、脱水、嗜睡以及其它不良事件进行监测当患者食物和液体的摄取量出现下降，或者患者出现过度的嗜睡，那么应该考虑下调丙戊酸钠的给药剂量或者停止丙戊酸钠治疗。应该基于耐受性和临床反应来确定最后的治疗剂量参见本说明书中其它项下的相关内容，或遵医嘱。

16、药物过量：

（1）当急性超大剂量服药时，通常出现的症状包括伴有肌张力低下的昏迷、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒。临床症状可以多变，有报道说血药浓度过高时会出现癫痫发作与脑水肿有关的颅内高压病例也曾报道过。

（2）对过量服药的处理应根据症状：洗胃治疗在药物摄入后10-12小时内有效，保持尿液分泌、心肺监测。在非常严重的情况下，如必要可采用血液透析进行处治。有报道纳洛酮可以逆转丙戊酸钠用药过量导致的中枢神经系统抑制效应。由于在理论上纳洛酮也对双丙戊酸钠的抗癫痫效应有所逆转，所以在癫痫患者中应用纳洛酮时应该多加注意。通常情况下预后较好。但有零散的死亡病例报道。

药物相互作用

1、在服用本品的同时服用诱导发作的药物、或减低发作阈值的药物是应仔细考量，根据潜在风险的严重程度可确定不使用或禁用。这类药品主要包括大多数抗抑郁药（丙咪嗪、SSRI）、安定药（酚噻嗪和苯丁酮类药物）、美尔奎宁、丁环螺酮、曲马多等。

2、禁止的联合应用：

（1）与美尔奎宁合用：癫痫患者联合服用时，由于美尔奎宁可能导致丙戊酸代谢增加及自身的诱导发作的作用可使其存在癫痫发作的风险。

（2）与圣约翰草合用：具有血药浓度减低和抗惊厥疗效减低的风险。

3、需注意的联合应用：

（1）与氨曲南，亚胺培南、美罗培南联合应用：具有出现丙戊酸血药浓度减低导致的痉挛性反应的风险。在接受抗感染药物治疗期间应进行临床监测、血药浓度测定并及时调整抗惊厥药物的剂量，停药后仍需进行监测。

（2）卡马西平：可使卡马西平的活性代谢物的血药浓度增加，导致药物过量的反应出现。同时，由于卡马西平对肝代谢的诱导作用，可使丙戊酸的血药浓度降低。因而建议进行临床药物监测，对两抗惊厥药物的血药浓度进行测定并调整其剂量。

（3）拉莫三嗪：产生严重皮肤反应的风险增加（Lyell氏综合症）。丙戊酸可通过抑制拉莫三嗪的肝脏代谢使其血药浓度增加。如果必须联合服用，则在临床应密切监测。

（4）非而氨酯：可使丙戊酸的血药浓度增加，产生药物过量的风险。在使用非尔氨酯进行治疗期间应进行临床和生化指标的监测，并调整丙戊酸盐的剂量。在停药后仍应采取上述观察措施。

（5）苯巴比妥、扑米酮：由于丙戊酸对肝脏代谢的抑制作用，可导致苯巴比妥或扑米酮的血药浓度增加，出现药物过量的现象，在儿童中多发。同时，由于苯巴比妥或扑米酮对肝脏代谢的诱导作用可使丙戊酸的血药浓度降低。在联台治疗的头15天内应进行临床监测，任何镇静的症状出现时应迅速减低苯巴比妥或扑米酮的剂量。尤其应对两抗惊厥药物的血药浓度进行能够监测。

（6）苯妥荚（并可外延至磷酰苯妥英）：可导致苯妥英血药浓度的改变。同时，由于苯妥英对肝脏代谢的诱导作用可使丙戊酸的血药浓度存在减低的风险。应进行临床监测和血药浓度测定，并适当调整两抗惊厥药物的剂量。

（7）托吡酯：存在出现高氨血症或脑病的风险，通常由于在服用托比酯的同时服用丙戊酸盐导致。在治疗初期应增加临床监测和实验室监测，并注意该反应的征兆。

（8）西咪替丁和红霉素：同时服用，可能使血清中丙戊酸浓度升高。

（9）乙酰水杨酸：体温性功能紊乱的婴儿和幼儿不应同时服用含丙戊酸和乙酰水杨酸的药品。只有在医生指导下，体温功能紊乱的青少年才可服用。

（10）苯二氮卓类药物、巴比妥类药物和安定药、单胺氧化酶抑制剂和抗抑郁剂：联合应用时，丙戊酸可增加这些药物的中枢抑制作用。联合用上述药物时应对患者进行密切监测，必要时对药物进行剂量调整。

（11）齐多夫定：丙戊酸可增加齐多夫定的血清药物浓度，可能会导致齐多夫定毒性的增加。

（12）抗凝血药和抗血小板聚集药：与含丙戊酸药品同时服用，可能会导致出血倾向增加。因此，建议在联合用药期间对凝血情况进行常规监测。

（13）安定：在健康受试者中的研究结果显示，丙戊酸可将地西泮自其在血浆蛋白结合位点上置换下来，并抑制其代谢。体内游离安定的血药浓度可能会升高，游离地西泮的血浆清除率和分布容积可能会降低（分别降低25%和20%）。但是，半衰期仍维持不变。在健康受试者中的研究结果显示，丙戊酸盐和劳拉西泮同时服用时可使劳拉西泮的血药浓度最高减低40%。在儿童中，同时服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中苯妥英的水平可能升高。

（14）尼莫地平（通过口服及静脉途径给与）：由于丙戊酸对代谢的抑制作用，可能会导致尼莫地平的血药浓度升高，对尼莫地平的低血压反应起到促进作用。利福平可能降低丙戊酸盐的血液浓度，导致疗效降低。因此，当与利福平联合使用时，有必要调整丙戊酸盐的给药剂量。

4、与口服避孕药：由于丙戊酸没有酶诱导活性，因此它不会减低妇女服用的激素类避孕药对雌激素-孕激素的作用。

药理作用

1、丙戊酸钠为广谱抗癫痫药。

2、丙戊酸最可能的作用机制是通过增强γ－氨基丁酸（GABA）的合成或其代谢来增强GABA的抑制作用。

3、有报道称在体外实验中，丙戊酸钠可以刺激HIV的复制，但对HIV感染者的外周血单核细胞的研究显示，丙戊酸钠并不具有诱导HIV复制的促有丝分裂效应。事实上，丙戊酸钠对HIV复制的影响结果不一，且变化数量不大，似乎与药量无关，且尚无在人体的研究记录。

药代动力学

丙戊酸钠片：

口服胃肠吸收迅速而完全，约1-4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100%，有效血药浓度为50-100μg/ml。血药浓度约为50μg/ml时血浆蛋白结合率约94%；血药浓度约为100μg/ml时，血浆蛋白结合率约为80-85%。血药浓度超过120μg/ml时可出现明显不良反应。随着血药浓度增高，游离部分增加，从而增加进入脑组织的梯度（脑液内的浓度为血浆中浓度的10%-20%），t_1/2为7-10小时。主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由肾排出，少量随粪便排出及呼出。能通过胎盘，能分泌入乳汁。

丙戊酸钠缓释片：

1、进行了多项丙戊酸盐的药代动力学研究，采用血药浓度作为指标的考察结果显示，口服药物的生物利用度接近100%。大部分药物在血液中分布，并存在与细胞外液的快速交换过程。同时药物也可在脑脊液（CSF）和大脑总分布。CSF中丙戊酸盐的浓度与血浆中游离药物浓度接近。药物的半衰期为15-17小时。儿童通常更短。

2、产生治疗作用的血清药物浓度低限通常为40-50mg/L，范围可放宽至40-100mg/L。如果确认有必要使血药浓度更高，必须在产生的疗效与可能产生的副反应之间进行权衡。尤其是那些与血药浓度相关的副反应。但是，如果血药浓度水平一直维持在150mg/L之上，则需要减低剂量。连续服药3-4天后药物的血药浓度达到稳态。

3、丙戊酸盐在体内通过葡萄糖醛酸化和β-氯化等转化后通过尿液排泄。丙戊酸盐可被透析出来，但血液透析仅影响游离药物的血药浓度（约占血药浓度的10%）。丙戊酸盐对CYP450代谢系统所涉及的酶不产生诱导作用。与多数其它的抗癫痫药物相比，其不会使自身和其它药物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝药物。与丙戊酸盐的肠溶制剂相比较，相同剂量下服用本品后药物的体内药代动力学情况具有如下特点：没有吸收延迟相：吸收相延长：生物利用度相同；总血药浓度及游离血药浓度的峰值降低（C_max约降低25%，且在服药后4-14小时之间呈现相对稳定的平台期）；在24小时期间丙戊酸的血药浓度-时间曲线呈现“平滑峰”的现象，丙戊酸的血药浓度较稳定且持续24小时；一天两次口服相同剂量后，丙戊酸盐血药浓度的变化幅度降低一半。总血药浓度及游离血药浓度与给药剂量之间的线性关系更为良好。

丙戊酸钠口服溶液：

1、丙戊酸钠的半衰期一般为8-20小时。在儿童可能更短。

2、据报道丙戊酸钠有效治疗的血药浓度范围是40-100mg/L(278-694μmol/L)。此范围的大小因取血的时间及是否联合用药而异。游离（非结合）的药物浓度通常占总药物浓度的6%-15%。当血药浓度高于治疗范围时，不良反应出现的机率增大。

3、丙戊酸的药理作用（或治疗效果）并不完全与总的或游离（非结合）态丙戊酸钠浓度相关。

丙戊酸钠糖浆：

生物利用度近100%。半衰期（t_1/2）为7-10小时。有效血药浓度为50-100μg/ml。血浆蛋白结合率高，约80%-94%，随着血药浓度的增高，游离部分逐渐增多，从而增加进入脑组织的梯度；尿毒症和肝硬化时则降低。在肝中代谢，包括葡糖醛酸化和某些氧化过程。主要由肾排泄，少量随粪便排出。

注射用丙戊酸钠：

1、吸收：静脉给药时，丙戊酸钠的生物利用度接近100%。

2、分布：主要在血液，快速交换的细胞外液。通过脑脊液进入脑。半衰期为15-17小时。治疗有效的最小血药浓度为40-50mg/L，治疗有效的血药浓度范围在40-100mg/L。超过200mg/L需要减量。静脉给药时，几分钟就能达到稳定的血浆浓度，之后通过静脉滴注维持。

3、代谢和排泄：丙戊酸钠与血浆蛋白结合率非常高，蛋白结合率与剂量相关并可饱和。丙戊酸钠经葡糖醛酸和β-氧化酶代谢，并从尿液排出。丙戊酸钠可被透析出，但血液透析仅对血浆中未结合的丙戊酸（大约10%）有作用。与其它抗癫痫药物不同，丙戊酸钠不增加自身的降解，也不增加其它药物（如雌激素和口服抗凝剂）的降解，这是由于它没有细胞色素酶P450的诱导作用。

贮藏方法

密闭阴凉处保存（不超过20℃）。请远离儿童放置。

有效期

24个月

执行标准

（1）丙戊酸钠片：中国药典2015年版二部。（2）丙戊酸钠缓释片：进口药品注册标准JX20100232。（3）丙戊酸钠口服溶液：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH01302004-2014Z。（4）丙戊酸钠糖浆：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-10001（HD-0001）-2002。（5）注射用丙戊酸钠：进口药品注册标准JX20150286。

鉴别

1、取有关物质项下的供试品溶液1ml，置10ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取丙戊酸钠对照品约10mg，置分液漏斗中，加水10ml，加稀硫酸5ml，振摇，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，合并二氯甲烷液，加无水硫酸钠适量，振摇，滤过，滤液置旋转蒸发器上蒸干（温度不超过30℃），精密加二氯甲烷20ml，振摇使残渣溶解，摇匀，作为对照品溶液。照有关物质项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集65图）一致。

3、本品显钠盐的鉴别反应（通则0301）。

检查

1、碱度：取本品1.0g，加水20ml溶解后，依法测定（通则0631），pH值应为7.5-9.0。

2、溶液的澄清度与颜色：取本品1.0g，加新沸过的冷水10ml使溶解后，溶液应澄清无色。如显色，与黄色1号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更深。

3、氯化物：取本品1.25g，置分液漏斗中，加水20ml，振摇使溶解，加稀硝酸5ml，振摇，放置12小时，取下层溶液供试验用。取供试验用溶液5ml，加水10ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照溶液比较，不得更浓（0.02%）。

4、硫酸盐：取氯化物检查项下的供试验用溶液10ml，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照溶液比较，不得更浓（0.02%）。

5、醇中不溶物：取本品约1g，加无水乙醇10ml，应完全溶解。

6、有关物质：临用新制。取本品约0.5g，置分液漏斗中，加水10ml，加稀硫酸5ml，振摇使溶解，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，合并二氯甲烷液，加无水硫酸钠适量，振摇，滤过，滤液置旋转蒸发器上蒸干（温度不超过30℃），加二氯甲烷适量，振摇使残渣溶解，定量转移至100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取2-苯乙醇20mg，置10ml量瓶中，加二氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀，取1ml，置25ml量瓶中，加供试品溶液1ml，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。照气相色谱法（通则0521）试验，以聚乙二醇（PEG20M）为固定液的毛细管色谱柱；起始温度为130℃，维持20分钟，再以每分钟5℃的速率升温至200℃，维持15分钟；进样口温度为220℃；检测器温度为220℃。取系统适用性溶液1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图，2-苯乙醇峰与丙戊酸峰的分离度应大于3.0。精密量取供试品溶液与对照溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的色谱峰忽略不计。

7、干燥失重：取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过3.0%（通则0831）。

8、重金属：取本品1.0g，依法检查（通则0821第三法），含重金属不得过百万分之二十。

含量测定

1、取本品约0.5g，精密称定，加水30ml溶解后，加乙醚30ml，照电位滴定法（通则0701），用玻璃饱和甘汞电极，用盐酸滴定液（0.1mol/L）滴定至pH4.5。每1ml盐酸滴定液（0.1mo/L）相当于16.62mg的C₈H₁₅NaO₂。

2、按干燥品计算，本品含C₈H₁₅NaO₂不得少于99.0%。