成分

本品主要成份为贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体）。

性状

贝伐珠单抗注射液：澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体。

适应症

1、本品适用于转移性结直肠癌：贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

2、晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌：贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇作为不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

规格

贝伐株单抗注射剂：100mg：4ml；400mg：16ml。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

贝伐珠单抗注射液：

1、转移性结直肠癌，每次5mg/kg，每2周静脉滴注1次，直至疾病进展得到控制。其他癌症的剂量一般为5-10mg/kg。静脉滴注：需用0.9%氯化钠注射液100ml稀释，第1次静脉滴注时间应>90min，第2次静脉滴注时间应>60min，以后滴注时间>30min。

2、玻璃体内注射：每次1.25-2.5mg，每4周1次。

3、球结膜下注射：1.25mg/0.05ml。

4、滴眼：药物浓度为0.5%-2.5%。

临床应用及指南

1、马小莲、郑德友、何吉庆通过进行贝伐珠单抗注射液联合紫杉醇注射液和顺铂注射液治疗卵巢癌的临床研究，得出结论贝伐珠单抗注射液联合紫杉醇注射液和顺铂注射液可提高卵巢癌化疗中的临床效果，能够下调肿瘤标志物表达，且未明显增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志，2018，34（23）：2697-2699+2703.）

2、王慧芳、宋利刚通过进行贝伐珠单抗注射液辅助规范化疗治疗非小细胞肺癌的临床效果研究，得出结论安维汀辅助常规化疗治疗非小细胞肺癌效果显著，能提高生活质量，降低并发症发生率。（中国老年学杂志，2018，38（21）：5193-5195.）

3、陈秋芸、王磊通过进行贝伐珠单抗注射液联合新辅助化疗治疗乳腺癌的临床研究，得出结论贝伐珠单抗注射液联合新辅助化疗治疗乳腺癌的临床疗效确切，其能显著下调患者p53、Ki-67、MMP-2和MMP-9表达，且不增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志，2018，34（19）：2266-2268.）

不良反应

1、静脉滴注常见不良反应为乏力、疼痛、腹痛、头痛、头晕、恶心、呕吐、呼吸困难、鼻出血、上呼吸道感染、口腔炎、食欲减退、消化不良、便秘、肠胃胀气、轻微蛋白尿、剥脱性皮炎和白细胞减少等。胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、出血、血栓（脑梗死一过性缺血发作、心肌梗死、心绞痛等）、高血压、肾病综合征和充血性心力衰竭是该药最严重的不良反应。

2、玻璃体内注射的不良反应为晶状体损伤、葡萄膜炎、眼内炎、视网膜色素上皮撕裂、视网膜脱离、短暂局部缺血等。

禁忌

1、妊娠及哺乳期妇女禁用。

2、胃肠穿孔、伤口裂开、严重出血、肾病综合征、高血压危象禁用。

注意事项

1、大手术患者须至少在术后28天方可应用本药，一般手术患者也须在手术切口完成愈合后方可使用。

2、使用时需用0.9%氯化钠注射液100ml稀释，不能用葡萄糖注射液溶解，更不能直接静脉注射。

3、妊娠期、哺乳期妇女、小儿、高血压、肾病综合征和充血性心力衰竭患者慎用。

药物相互作用

1、与依立替康、氟尿嘧啶，亚叶酸联用时，可增加其活性及化疗疗效。

2、本药不受细胞毒性药物耐药性干扰。

3、本药与非甾体消炎药、华法林等合用时会增加出血风险。

药理作用

1、贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性。贝伐珠单抗中包含人类抗体的框架区以及可结合VEGF的人源化鼠抗体的抗原结合区。采用重组DNA技术在哺乳动物细胞表达系统中国仓鼠卵巢细胞中产生贝伐珠单抗，然后采用包括病毒灭活和去除步骤在内的工艺进行纯化。成品中检测到的庆大霉素浓度≤0.35ppm。贝伐珠单抗中含有214种氨基酸，分子量大约为149,000道尔顿。

2、贝伐珠单抗可以抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体―Flt-1和KDR相结合。通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。将贝伐珠单抗或其鼠亲本抗体给予裸鼠肿瘤异种移植模型后，可以对包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在内的多种人类肿瘤产生广泛的抗肿瘤活性。结果是转移性疾病的进展受到了抑制，而且微血管浸润也有所减少。

毒理作用

1、长期用药毒性

（1）发育不良：在猕猴中进行的长达26周的研究中，贝伐珠单抗引起了发育异常。发育异常的特征主要是生长板软骨增厚、软骨下骨板形成和生长板血管侵入受到抑制。根据平均血清浓度可知产生这一效应的剂量≥0.8倍的人类治疗剂量，而且暴露水平略低于预期的人类临床暴露剂量。但是，值得注意的是发育异常只发生于具有开放性生长板的生长活跃的动物。

（2）肾功能：在正常的猕猴中，采用贝伐珠单抗每周给药一次或两次，最长至26周，对肾功能未产生可测量的影响，而且在家兔中给予两次剂量高达100mg/kg（大约是临床建议剂量的80倍）的贝伐珠单抗后，在肾脏中也没有发生蓄积。在家兔中采用肾功能不全模型进行的毒性研究显示贝伐珠单抗没有加剧牛血清白蛋白引起的肾小球损伤或者由顺铂引起的肾小管损伤。

（3）白蛋白：在雄性猕猴中，将贝伐珠单抗以10mg/kg的剂量每周给药两次或者以50mg/kg的剂量每周给药一次，26周后，白蛋白和白蛋白/球蛋白比值出现了具有统计学显著性意义的降低，而球蛋白出现了具有统计学显著性意义的增加。停药后，这些效应都是可逆的。因为这些终点参数都保持在正常参考值范围之内，因此认为这些改变不具有临床意义。

（4）凝血：在猕猴中进行的长达26周的非临床毒理学研究中发现包括血小板计数、凝血酶原和活化的部分凝血活酶时间在内的血液学或凝血参数都没有发生变化。在家兔中采用凝血模型探讨了贝伐珠单抗对血栓形成的影响，结果显示相对于贝伐珠单抗赋形剂对照给药的动物，贝伐珠单抗组动物的血块形成速度或其它任何一种血液学参数都没有改变。

2、致癌性：尚无贝伐珠单抗的致癌性研究。

3、致突变性：尚无贝伐珠单抗的致突变性研究。

4、生殖毒性：生育力的损伤。在动物中尚无专门的研究来评价贝伐珠单抗对生育力的影响。在以猕猴为研究对象进行的重复给药毒性研究中观察到贝伐珠单抗对雄性生殖器官没有产生不良影响。采用贝伐珠单抗对猕猴进行13周或26周的给药，贝伐珠单抗对卵巢功能的抑制作用表现为卵巢和/或子宫重量降低以及黄体数量减少，子宫内膜增殖功能减弱，而且卵泡的成熟也受到抑制。根据雌猴的平均血清浓度可知产生这种效应的剂量是人类治疗剂量的4倍以上或者人类预期暴露剂量的2倍以上。在家兔，给予50mg/kg的贝伐珠单抗后，导致卵巢重量和黄体数量明显降低。停药后，猕猴和家兔的结果都是可逆的。给予贝伐珠单抗后对血管生成的抑制作用可能对雌性生育力具有不良影响。

5、致畸性：将贝伐珠单抗给予家兔时，结果显示它具有胚胎毒性和致畸性。观察到的效应包括母亲和胎儿的体重下降，胎儿吸收数目增多，而且胎儿的特异性大体和骨骼改变的发生率升高。在10-100mg/kg之间的各个检测剂量水平上都观察到了不良的胎儿结局。

药代动力学

贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的（即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与VEGF结合的贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于10项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性，首次静脉输注时间需持续90分钟。在1-10mg/kg的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。

1、吸收：不适用。

2、分布：女性和男性患者的典型中央室体积（Vc）值分别为2.73L和3.28L，都在所描述的IgG和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时，女性和男性患者的典型的外周室体积（Vp）值分别为1.69L和2.35L。对体重进行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者（＋20%）。

3、代谢：在家兔中，通过IV单剂量给予¹²⁵I-贝伐珠单抗后，对贝伐珠单抗的代谢进行评价，结果表明它的代谢特性与那些未与VEGF结合的天然IgG的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性IgG相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG与FcRn的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。

4、清除：女性和男性患者的平均清除值分别相当于0.188和0.220L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（＋17%）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为18天，典型男性患者为20天。

5、特殊人群的药代动力学：对群体药代动力学进行了分析以对人口学特征的影响进行评价。结果显示，贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。

（1）儿童与青少年：贝伐珠单抗的药代动力学在有限数量的儿童患者上进行了研究。产生的药代动力学数据提示，贝伐珠单抗的分布容积和清除率与实体瘤成年患者的相当。

（2）肾损害：没有进行肾损伤患者的贝伐珠单抗药代动力学研究，因为肾脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。

（3）肝损害：没有在肝损害患者上进行贝伐珠单抗的药代动力学研究，因为肝脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。

贮藏方法

1、贝伐珠单抗应该在包装上标示的有效期之前使用。

2、避光，2℃-8℃在原包装中保存和运输。

3、不要冷冻保存。不要摇动。

4、贝伐珠单抗中不含有任何抗菌防腐剂，因此，必须小心地保证制备溶液的无菌性。

5、已经证实了在2℃-30℃条件下，在0.9%的氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。从微生物学角度，产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用，使用者有责任保证使用过程中的贮存时间和条件，严格控制和确认在无菌的条件下进行稀释，正常情况下，在2℃－8℃条件下的保存时间不宜超过24小时。

有效期

24个月

执行标准

贝伐珠单抗注射液：进口药品注册标准JS20160090。