成分

本品主要成份为匹伐他汀钙。

性状

（1）匹伐他汀钙片：白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。

（2）匹伐他汀钙分散片：白色至类白色片。

适应症

1、本品用于高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。

2、注意事项：

（1）用前必须进行充分检查，确认患有高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症后再考虑使用本品。

（2）由于对家族性高胆固醇血症中纯合体没有使用经验，所以在治疗上只有判定为不得不使用的情况，才考虑作为LDL-血液成分部分清除等非药物疗法的辅助治疗而考虑使用本品。

规格

（1）匹伐他汀钙片：2mg。

（2）匹伐他汀钙分散片：2mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

匹伐他汀钙片、匹伐他汀钙分散片：

通常，成人1日1次，晚饭后口服本品1-2mg（即0.5-1片）按照年龄和治疗反应适宜增减剂量，在LDL-胆固醇降低不充分的情况下可以增量，每日最大给药量为4mg（即2片）。

1、肝病患者给药时，初始给药量为每日1mg（即0.5片）最大给药量为每日2mg（即1片）。（参照【慎重给药、药代动力学】项）。

2、由于随着本制剂给药量（血药浓度的）增加，可能会有横纹肌溶解症有关的不良事件的发生，因此增量至4mg（即2片）时，要充分注意肌酸激酶（磷酸肌酸激酶）升高、肌红蛋白尿、肌肉痛及无力感等横纹肌溶解症前期症状。国外临床试验中8mg（即4片）以上的给药由于横纹肌溶解症及相关不良事件的发生而终止。

临床应用及指南

黄国锋等研究匹伐他汀钙片治疗老年原发性高血压病合并高脂血症的疗效，得出结论治疗组临床疗效优于对照组，为提高老年人群发性高血压合并高脂血症治疗率，从而提高老年人群的生活质量，具有重要的临床意义。（华夏医学,2017,30(04):4-7.）

不良反应

匹伐他汀钙片在国外（日本）批准上市前进行的临床试验，886例患者中有197例（22.2%）出现了不良反应。自（他）觉症状的不良反应50例（5.6%），主要症状包括腹痛、药疹、倦怠感、麻木、瘙痒等。临床检查值异常有167例（18.8%），主要是γ-GTP升高、CK（CPK）升高、血清ALT（GPT）、血清AST（GOT）升高等。日本上市后的安全性监测中20002例中有1210例（6.0%）出现了不良反应（第5次安全性定期报告）。

1、严重不良反应：

（1）横纹肌溶解症（发生率不明）：可能会出现以肌肉痛、乏力感、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高为特征的横纹肌溶解症。伴随横纹肌溶解症的发生，可能会出现急性肾功能衰竭等严重的肾功能障碍，出现这种情况时，应停止给药。

（2）肌病（发生率不明）：可能会出现肌病，所以如出现广泛的肌肉痛、肌肉压痛或明显CK（CPK）升高时须停止给药。

（3）肝功能障碍、黄疸：可能会出现伴随ALT（GPT）、AST（GOT）显著升高的肝功能障碍、黄疸，所以应定期进行肝功能检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理。

（4）血小板减少（发生率不明）：可能会出现血小板减少，所以应注意进行血液检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理。

2、其他不良反应（日本资料）。

（1）发生率0.1%-2.0%：

①过敏症注（1）：出疹、瘙痒。

②消化系统：嗳气、恶心、胃不快感、腹泻。

③肝脏注（2）：AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、AL-P升高、LDH升高。

④肌肉注（3）：CK(CPK)升高、肌肉痛、乏力感。

⑤精神神经系统：头痛、头重感、麻木、眩晕。

⑥血液：贫血。

⑦内分泌：睾酮降低。

⑧其他：倦怠感、抗核抗体阳性化。

（2）发生率不到0.1%：

①过敏症注（1）：荨麻疹。

②消化系统：口渴、消化不良、腹痛、腹胀、便秘、口内炎、呕吐、食欲不振、舌炎。

③肝脏注（2）：胆红素升高、胆碱酯酶升高。

④肾脏：尿频、BUN升高、血清肌酐上升。

⑤肌肉注（3）：肌肉痉挛。

⑥精神神经系统：僵硬感、困倦、失眠。

⑦血液：血小板减少、粒细胞减少、白细胞减少、嗜酸细胞增多、白细胞增多、球蛋白上升、血清抗球蛋白试验阳性化。

⑧内分泌：醛固酮降低、醛固酮升高、ACTH升高、皮质醇升高。

⑨其他：心悸、疲劳感、皮肤疼痛、潮热、关节痛、浮肿、视物模糊、视觉闪烁、耳闭塞感、尿潜血、尿酸值上升、血清K上升、血清P上升、味觉异常。

（3）发生率不明：过敏症注（1）：红斑。

注（1）：此时应停止给药。

注（2）：进行充分的观察、出现异常情况应作停止给药等妥善处理。

注（3）：有可能出现横纹肌溶解症的前期症状，所以应充分观察，必要时停止给药。

发生频率根据日本批准时及安全性监测的合计计算出来。

3、上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

禁忌

1、下列患者禁止给药：

（1）对本品成分有既往过敏史的患者。

（2）重症肝病患者或胆道闭塞的患者（这些患者服用本药可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高，并有使肝功能进一步恶化的可能。）。（参照【药代动力学】）

（3）正服用环孢菌素的患者（可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高。可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应）。（参照【药物相互作用】、【药代动力学】）

（4）孕妇及可能妊娠的妇女和哺乳期妇女。（参照【孕妇及哺乳期妇女用药】）

2、以下患者原则上禁止给药，但如有必要可慎重给药：

肾功能相关的临床检查值异常的患者，只限于判断本药与贝特类药物在临床上不得不合并用药的情况（易引起横纹肌溶解症）。（参照【药物相互作用】）

注意事项

1、慎重给药（以下患者需慎重给药）：

（1）肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者（本药物主要分布和作用于肝脏，有使肝功能进一步恶化的可能。另外，对酒精中毒者，有易出现横纹肌溶解症的报告）。

（2）肾病患者或有既往史的患者（横纹肌溶解症的报告病例大多是有肾功能障碍的患者，另外发现伴随横纹肌溶解症可以发生急剧的肾功能恶化）。

（3）正在服用贝特类药物（苯扎贝特等），烟酸的患者（易出现横纹肌溶解症）。（参照【药物相互作用】项）

（4）甲状腺机能低下症患者、遗传性肌疾病（肌营养障碍等）或有家族史患者、药物性肌障碍的既往史患者（有易出现横纹肌溶解症的报告）。

（5）老年患者（参照【老年用药】）。

2、重要的基本注意事项：

在使用本药的情况下以下几点要充分注意。

（1）使用本药前，首先采用治疗高脂血症的基本疗法-食物疗法，以及减少如高血压、吸烟等引起缺血性心脏病的危险因素和进一步运动疗法。

（2）从服药开始到12周之间至少要检查肝功能1次，以后定期（如半年1次）检查。

（3）服药过程中要定期检查血中脂质值，如发现对治疗无反应时应停止给药。

3、使用注意事项：

交付患者本品时，指导患者将药片从双铝泡罩包装中取出后服用。（有由于误服双铝泡罩包装板，硬角刺入食道粘膜，引起穿孔，并发纵隔炎等严重合并症的报告。）

4、其他注意事项：

狗的经口给药试验（3mg/kg/日以上3个月，1mg/kg/日以上12个月）发现有白内障的发生。但其他动物（大鼠、猴子）未见类似情况发生。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇或可能妊娠的妇女禁止给药。〔关于妊娠中给药安全性还未得到证实。动物实验（大鼠）的围产期和哺乳期给药试验（1mg/kg以上）中，雌性动物在分娩前后出现死亡。另外在兔的器官形成期给药试验（0.3mg/kg以上）中也发现雌性动物的死亡。给予大鼠大量的其他HMG-CoA还原酶抑制剂时有出现胎儿骨骼畸形的报告。还有人类在妊娠3个月内服用了其他的HMG-CoA还原酶抑制剂后出现了胎儿先天性畸形的报告。〕

（2）哺乳期禁止给药。〔动物试验（大鼠）发现会向乳汁转移。〕

6、儿童用药：儿童用药的安全性尚未得到证实（没有使用经验）。

7、老年用药：一般的高龄患者都生理功能下降，如发现不良反应则应注意减量使用。（有易出现横纹肌溶解症的报告）

8、药物过量：药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于大量匹伐他汀与血浆蛋白结合，血液透析不能明显加速匹伐他汀的清除。

药物相互作用

1、体外试验：匹伐他汀钙在对CYP分子类的模型基质的损伤试验中，对CYP2C9的基质的甲苯磺丁脉、CYP3A4的基质的零酮的代谢没有影响。另外，有机阴离子转运多肽0ATPIB1COATP-C/0ATP2参与了匹伐他汀钙的肝脏内摄取，环孢素、红荐素及利福平阻碍了摄取。

2、临床试验：

（1）环孢素：对日本健康成年男性6例，1日1次口服给药匹伐他汀钙2mg,反复给药6天，在第6天医伐他汀钙给药前1小时，单次口服给药环孢素2mg/kg，匹伐他汀的血浆中浓度C_max增加到6.6倍、AUC增加刊4.6倍。

（2）红霉素（非日本人数据）：对健康成人18例进行1日4次，每次红得素500mgs、连续6天的口服给药试验，第4天早上合井用药4mg的匹伐他打钙，此时与单独服用匹

伐他汀钙相比，匹伐他汀的血浆中浓度Cm增加到3.6倍、AUC增加到2.8倍。

（3）利福平（非日本人数据）：对健康成人8例，181次，口服给药利福平600mg，连续给药15天，第11-15天每天一次合并用药4mg的匹伐他打钙时，与单独服用匹伐他汀钙时相比匹伐他汀的血浆中浓度Ca+增加到2.0倍、AUC增加到13倍。

（4）贝特类药物（非日本人数据）：对健康成人24例，1日次，口服给药匹伐他汀俩4mg，连续给药6天，自第8天起，进行非诺贝特或吉非罗齐的7天联合给药时，匹伐他汀

的血浆中浓度在联用非诺贝特时增加到1.2倍、联用吉非罗齐时增加到1.4倍。

（5）尿中排泄：日本健康成年男性各6名分别单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg，其尿中的排泄率很低，原形药物不到0.6%内酶体不到1.3%食计也不到2%，日本健康成年男性6名连续7天每日一次口服匹伐他汀钙4mg，其尿中原形药物和内酯体的排泄率从第1次给药到第7天给药没有增加，随着停止给药而迅速减少。

3、代谢：匹伐他汀俩在体内通过环化为内酯体、侧链的B氧化、喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢，主要通过粪便排泄（大鼠、狗）。在人体内，发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体，其它代谢产物如丙酸的衍生物，8位经基化体只发现极少量的存在。同样尿中也只发现极少量的原形药物、内酯体、脱氢内面体、8位羟基化体和他们的内案体。

4、药物代谢酶：匹伐他汀偶在采用人肝微粒体的代谢试验中，只有很少被代谢，主要由CYP2C9产生8为羟基体（体外试验）。

5、血浆蛋白结合率：匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高，人血浆及人血清白蛋白中为995%-99.6%0.06%人的a酸性糖蛋白结合率为94.35-94.9%（体外试验）。

药理作用

匹伐他汀钙是通过结抗性抑制合成期国解途粉所业须的限速局G-Cok还服酶，从而展止肝重内展圆目的合成。其结果促进了肝脏内的LDL受体表达，使从血中到肝底的DL摄取增加，因此血浆总胆圆静下降男外，由于肝能内持续的胆圆群合成障码也导致了向血液中分泌的TLDL减少，从而血浆中的甘油三酶下降。

1、NG-CoA还原酶的抑制作用：匹我他打钙在利用大鼠的肝微税体的试验中，对CoA还原酶具有然抗性的阻断作用，阻断作用的IC50值为6.8nM(体外试验)。

2、胆固醇的合成抑制作用：匹伐他打钙在利用人肝痛由来细胞（HepG2）的试验中，对于制固都合成的抑制作用星浓度相关性外试验），另外，绝口给药时胆固醇合成抑制作用选择性地作用于肝脏（大鼠）。

3、降血脂作用：口服匹伐他打钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酶（狗、原鼠）。

4、抑制脂质赛积和内膜肥厚的作用：匹伐他打钙可以抑制载有氧化LDU目嗜细胞（小鼠单球由来珠细胞）内胆蛋醇酯的蓄积（体外试验）男外，经口给药对于强动脉磨换的模型也有明是的抑制内膜肥厚的作用（兔子）。

5、作用机制：

（1）LDL受体表达的促进作用：匹找他汀鸭对于ep62细胞的LDL受体eRNA的表达起促进作用，增现的结合量，摄取量Al的分解量（体外试验）。另外，经口给药时，与用量正相关地促造LDL受体的表达（豚鼠）。

（2）YLDL分泌降低作用：口服匹伐他打锅，可易著地降低EVLDL-甘着三脂的分泌（豚鼠）。

6、对心电图OT的影响：在一项174名健康受体者的随机。双容，安慰捌对照。和莫西沙星送平行，主动控制的研究，LIVALO与每日剂量高达T6mg（推季每日最高剂量的4倍）时有显著临床意义的QTc间期的属长成心率改变无关。

毒理作用

1、致癌、致畸、生育损害：在小鼠92周的致癌性研究中，给予匹伐他汀75mg/kg/日的最大耐受剂量，最大的全身暴露（基于AUC）是4mg/日临床最大剂量时的26倍，没有发生药物相关的肿瘤。在大鼠92周的致癌性研究中，匹伐他汀以1、5.25mg/kg/日灌胃时，甲状腺滤泡细胞瘤的发病率在25mg/kg/日时显著增加，是人最大剂量的4mg/日的基于ALC全身暴露的295倍。在转基因小鼠（TCrasH2）26周的致癌性研究中，给予匹伐他汀30,75和150mg/kg/日灌胃，没有发现有临床意义的肿瘤。匹伐他汀在有无代谢激活的鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的Ames试验没有致突变性，在小鼠用药和大鼠多种用药后的微核试验，大鼠非程序DM合成试验和小鼠盐星试验中，最高剂量时观察到染色体简变，致断裂作用和高细胞毒性。匹伐他汀对雄性和雌性大鼠生育能力无不良影响，在10mg和30mg/kg/日的口服剂量，全身暴露分别为4mg/日临床阜露（基于AUC）的56倍和354倍。匹伐他汀的生育研究1mg/kg/日（基于AUC临床暴露4mg/日的30倍）可导致雄性和雌性免有较高的死亡率。虽然不能确定死因。兔肾毒性（肾脏发白）显示可能有缺血的迹象。低剂量（15倍于人体全身暴露）在成年男性和女性没有表现出明显的毒性。然而，观察到植入减少，再吸收增加，胎儿的生存能力降低。

2、中枢神经系统毒性：已在其他同类药物治疗的狗所观察到中枢神经系统血管病变，以血管周围出血，水肿，单核细胞浸润和血管周围间隙为特点。在狗中，在血管药物浓度水平的剂量比在人类最高推荐剂量服用的平均药物水平高出30倍左右，同类化学性质相似的药物产生剂量依赖的视神经变性（视网膜膝状体神经纤维的allerian瓦勒斯变性），面匹伐他汀尚未观察到Wallerian变性。治疗剂量为lmg/kg/日用药52周（基于ALC人类最大剂量4mg/日的临床基露水平的9倍），可观察到狗白内障和品状体混浊。

药代动力学

1、国外健康成人的体内动态：

（1）单次口服给药的血药浓度：国外文献资料显示，日本健康成年男子各6名空腹单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg时，血浆中主要存在原形药物和其主要代谢产物内酯体。2mg给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示。食物对于原形药物药代动力学的影响为：餐后单次给药和空腹单次给药相比，出现Tmax延迟和Cmax的下降，但餐前和餐后给药的AUC无明显差异。

（2）重复口服给药的血药浓度：国外文献资料显示，日本6名健康成年男子早餐后每日一次口服匹伐他汀钙4mg，连续7日重复给药，药代动力学参数如下表所示，重复给药引起的变动很小，T1/2约为11小时。

（3）与环孢素合并用药时的血药浓度（国外数据）：6名健康成年男子1日1次连续6天口服匹伐他汀钙2mg，第6天匹伐他汀钙给药前1小时，单次口服给药环孢素2mg/kg，血浆中浓度AUC增加到4.6倍，Cmax增加到6.6倍。

（4）与贝特类药物合并用药时的血药浓度（国外数据，非日本人）：24名健康成人1日1次连续6天口服匹伐他汀钙4mg，从第8天开始与非诺贝特和吉非罗齐合并用药7天，血浆中浓度（AUC）非诺贝特增加到1.2倍，吉非罗齐增加到1.4倍。

2、国内健康成人的体内动态：

（1）单次口服给药的血药浓度：中国健康成人的药代动力学研究显示，本品1mg、2mg、4mg单次空腹口服后（n=10）吸收迅速，吸收程度随剂量增加而成比例增加（在1-4mg剂量范围内符合线性药代动力学特征）。餐后单次给药和空腹单次给药相比（n=10），出现Tmax延迟和Cmax下降，但空腹和餐后给药的AUC无明显差异。与日本人药代动力学参数相比，本品的Tmax和Cmax无明显差异，AUC较高。食物对药代动力学的影响与国外（日本）文献报道一致。

（2）重复口服给药的血药浓度：中国健康成人的药代动力学研究显示，本品2mg一日一次早餐后服用（n=10），连续7天，药代动力学无明显改变，未见药物蓄积现象。

3、肝功能障碍者的体内动态（国外资料）：

（1）肝硬化患者（非日本人数据）：肝硬化患者12名和健康成人6名单次口服匹伐他汀钙2mg时，血浆中浓度与健康成人相比，Child-PughgradeA患者的Cmax为健康成人的1.3倍，AUC为1.6倍，ChildPughgradeB患者的Cmax为健康成人的2.7倍，AUC为3.9倍。

（2）脂肪肝：肝功能障碍者（脂肪肝）6名与肝功能正常者6名1日1次连续7天口服匹伐他汀钙2mg，对药物动态的影响很小。

4、尿中排泄（国外数据）：健康成年男性各6名分别单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg，尿中的药物排泄率很低，原形药物不到0.6％，内酯体不到1.3％，总计不到2％。健康成年男性6名连续7天每日一次口服匹伐他汀钙4mg，尿中原形药物和内酯体的排泄率从第1次给药到第7天给药没有增加，并随着停止给药而迅速减少。

5、代谢：匹伐他汀钙在体内通过环化为内酯体，侧链的β氧化，喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢，主要通过粪便排泄（大鼠，狗）。在人体内，发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体，其他代谢产物如丙酸的衍生物，8-羟基化体只发现极少量的存在。同样尿中也只发现极少量的原形药物，内酯体、脱氢内酯体、8-羟基化体和它们的内聚体。

6、药物代谢酶：匹伐他汀钙在采用人肝微粒体的代谢试验中，只有很少被代谢，主要由CYP2C9产生8位羟基体（体外试验）。在对于CYPF分子种类的模型基质的抑制试验中，CYP2C9的基质甲苯磺丁脲，CYP3A4的基质睾酮的代谢没有影响（体外试验）。

7、血浆蛋白结合率：匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高，在人血浆及4％人血清白蛋白中的结合率为99.5-99.6%，在0.06%人α1酸性糖蛋白中的结合率为94.3％-94.9％（体外试验）。

贮藏方法

遮光，密封，在阴凉干燥处（不超过20℃）保存。

有效期

24个月

执行标准

（1）匹伐他汀钙片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH01942011。

（2）匹伐他汀钙分散片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH03592013。