成分

本品主要成分为西美瑞韦。

性状

西美瑞韦胶囊：胶囊剂，内容物为白色至类白色粉末。

适应症

本品适用于治疗成人丙型肝炎病毒（HCV）感染（详见【用法用量】和【临床试验】）。

1、与索磷布韦联用治疗不伴肝硬化或伴有代偿性肝硬化的基因1型HCV感染患者。

2、与聚乙二醇化干扰素α（PegIFNα）及利巴韦林（RBV）联用治疗不伴肝硬化或伴有代偿性肝硬化的基因1或4型HCV感染患者。使用限制。

3、本品联用PegIFNα及RBV治疗感染HCV基因1a型患者时，基线时携带NS3Q80K多态性的患者中的疗效较无Q80K多态性的患者显著降低。（详见【用法用量】和【药理毒理】）。

4、不建议既往接受过包括本品或其它HCV蛋白酶抑制剂治疗方案失败的患者使用本品（详见【药理毒理】）。

规格

西美瑞韦胶囊：150mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

西美瑞韦胶囊：

1、本品联合：

治疗本品需与其它抗病毒药物联合给药治疗慢性HCV感染。不建议本品单药治疗。本品推荐剂量为150mg胶囊，每日一次，随餐服用（详见【药代动力学】）。胶囊应整粒吞服。关于与本品联用的抗病毒药物的具体给药建议，请详见各药品的处方信息。本品可与索磷布韦或PegIFNα及RBV联合使用。

2、不推荐用于中度或重度肝功能损伤患者：

轻度肝功能损伤（Child-PughA级）的患者无需调整本品剂量（详见【药代动力学】）。不推荐中度或重度肝功能损伤（Child-PughB级或C级）患者使用本品（详见【注意事项】、【不良反应】和【药代动力学】）。中度或重度肝功能损伤（Child-PughB级或C级）患者体内西美瑞韦暴露量增加。在本品联用PegIFNα及RBV的临床研究中，较高的西美瑞韦暴露量与不良反应（包括胆红素升高、皮疹和光敏性）发生率增加有关。据上市后报告，晚期或失代偿期肝硬化患者接受本品联合治疗后曾发生肝功能失代偿、肝衰竭和死亡事件（详见【注意事项】、【不良反应】和【药代动力学】）。尚未确定本品在肝脏移植患者中的安全性和疗效。关于PegIFNα在肝功能失代偿患者中使用的相关禁忌信息，请参考PegIFNα处方信息。

3、肾功能损伤患者轻度、中度或重度肾功能损伤的患者无需调整本品剂量（详见【药代动力学】）。尚未研究本品在伴有重度肾功能损伤（肌酐清除率低于30mL/min）或终末期肾病（包括需要透析的患者）的HCV感染患者中的安全性和疗效。西美瑞韦与蛋白的结合力较高，因此不能通过血液透析清除（详见【药代动力学】）。关于与本品联用的其它抗病毒药物在肾功能损伤患者中的用法，请参考各药品处方信息。

4、种族东亚血统的患者表现出较高的西美瑞韦暴露量，但无需根据种族调整剂量（详见【不良反应】、【药代动力学】和【临床试验】）。

不良反应

1、皮疹和光敏性：在本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV的Ⅲ期临床试验中，本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV治疗的前12周，本品组和安慰剂组发生皮疹（包括光敏反应）的比例分别为28%和20%。本品组56%的皮疹事件发生在前4周，其中有42%发生在前2周。接受本品治疗患者中的大部分皮疹事件均为轻度或中度（1级或2级）。重度（3级）皮疹在接受本品治疗的受试者中发生率为1%，安慰剂组未发生该类事件。未报告危及生命（4级）的皮疹事件。由于皮疹而停止使用本品或安慰剂的发生率在本品组和安慰剂组分别为1%和小于1%。在西美瑞韦暴露量较高的受试者中发生皮疹和光敏反应的频率也较高。所有入组Ⅲ期临床研究的受试者经要求使用防晒措施。在这些研究中，本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV治疗的前12周，本品组和安慰剂组发生分类为光敏性的不良反应的比例分别为5%和1%。本品组中大部分光敏反应均为轻度或中度（1级或2级）。2例本品组受试者发生导致住院的光敏反应。未报告危及生命的光敏反应。

2、呼吸困难：在本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV治疗12周期间，本品组和安慰剂组报告呼吸困难的比例分别为12%和8%（所有等级；汇总Ⅲ期临床研究）。本品组中所有呼吸困难事件均为轻度或中度（1级或2级）。未报告3级或4级呼吸困难事件，且无受试者由于呼吸困难停止本品治疗。61%的呼吸困难事件发生在本品治疗的前4周。实验室检查异常在接受本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV的受试者中，以下实验室参数在治疗组间无差异：血红蛋白、中性粒细胞、血小板、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、淀粉酶和血清肌酐。表7列出了本品组中发生率高于安慰剂组的实验室检查异常。

3、上市后经验：本品上市后使用过程中曾报告了下列不良反应。由于上市后不良反应来源于规模不确定的人群的自发报告，故无法准确估算其频率，也无法确定药物暴露与这些不良反应之间的因果关系。

（1）心脏器官疾病：索磷布韦联用另一种HCV直接作用抗病毒药物（包括本品）治疗期间服用胺碘酮的患者曾报告了严重症状性心动过缓事件（详见【注意事项】和【药物相互作用】）。

（2）肝胆疾病：肝功能失代偿、肝衰竭（详见【注意事项】）。

禁忌

由于本品只能联用其它抗病毒药物（包括PegIFNα及RBV）治疗慢性HCV感染，故其它药品的禁忌症也适用于联合治疗方案。禁忌症请参考各药品的处方信息。

注意事项

1、合并HBV/HCV感染的患者发生HBV再活化的风险：在正在接受或已完成HCV直接作用抗病毒治疗但未同时接受HBV抗病毒治疗的合并HBV/HCV感染患者中曾报告发生HBV再活化，导致部分病例出现暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在HBsAg阳性患者和血清学指标表明HBV感染恢复（即HBsAg阴性且anti-HBc阳性）的患者中均有病例报告。在接受某些免疫抑制剂或化疗药物治疗的患者中也曾报告出现HBV再活化，这些患者发生HCV直接作用抗病毒治疗相关的HBV再活化的风险可能会增加。HBV再活化的特点为HBV复制剧增，表现为血清HBVDNA水平快速升高。在HBV感染恢复患者中发生HBsAg再现。HBV复制的再活化可伴随出现肝炎（即转氨酶水平升高），严重者出现胆红素水平升高、肝功能衰竭和死亡。开始本品HCV治疗前，通过测定HBsAg和anti-HBc数值，对所有患者进行检测以确认其是否在当前或之前曾感染HBV。在使用本品进行HCV治疗和治疗后随访期间，对血清学指标显示感染HBV的患者的肝炎发作或HBV再活化临床和实验室症状进行监测。根据临床症状表现对感染HBV的患者进行适当管理。

2、在感染HCV基因1a型患者中进行Q80K检测：本品与索磷布韦联用在伴有代偿性肝硬化的基因1a型HCV感染患者中，开始本品联用索磷布韦治疗前，可考虑检测是否存在NS3Q80K多态性（详见【临床研究】）。本品与PegIFNα及RBV联用开始本品联用PegIFNα及RBV治疗前，强烈建议检测感染HCV基因1a型患者是否存在携带NS3Q80K多态性的病毒，需为检测到Q80K多态性的患者考虑替代疗法（详见【适应症】和【药理毒理】）。

3、联用索磷布韦和胺碘酮时的严重症状性心动过缓：据上市后报告，索磷布韦联合另一种HCV直接作用抗病毒药物（包括本品）时合并使用胺碘酮曾发生症状性心动过缓事件和需要起搏器干预治疗的事件。1例接受含索磷布韦方案（雷迪帕韦/索磷布韦）治疗患者曾报告了致死性心脏停搏事件。心动过缓通常于开始HCV治疗后几小时至几天内出现，但最晚也于HCV治疗2周后观察到心动过缓。同时服用β-受体阻断剂或患有潜在的心脏合并症和/或晚期肝脏疾病的患者合并使用胺碘酮时发生症状性心动过缓的风险升高。心动过缓一般在停止HCV治疗后消退。心动过缓效应的作用机制尚不明确。不建议在本品联用索磷布韦期间合并使用胺碘酮。

4、肝功能失代偿和肝衰竭：本品上市后，在接受本品联用PegIFNα及RBV或本品联用索磷布韦治疗的患者中，曾报告发生肝功能失代偿和肝衰竭（包括致死病例）事件。这些事件大多发生在晚期和/或失代偿期肝硬化患者中，此类患者发生肝功能失代偿或肝衰竭的风险升高。由于这些事件来自临床实践期间的自发报告，故无法估算频率，本品治疗与上述事件之间的因果关系尚不明确（详见【不良反应】）。不推荐中度或重度肝功能损伤（Child-PughB级或C级）患者使用本品（详见【用法用量】）。在本品的临床研究中，观察到胆红素水平中度升高，未对肝功能产生影响（详见【不良反应】）。据上市后报告，曾发生肝功能失代偿伴胆红素水平显著升高事件。应在进行本品联合治疗之前和治疗期间（根据临床指征）监测肝脏化学检查。对于总胆红素升高至正常上限（ULN）的2.5倍以上的患者，应进行密切监测：应指导患者在出现乏力、无力、食欲下降、恶心呕吐、黄疸或粪便变色症状时联系医务人员。若胆红素升高还伴随肝转氨酶升高或肝功能失代偿的临床体征和症状，则应停用本品。

5、妊娠：风险总结如果本品与RBV联用，联用方案禁用于孕妇和配偶怀孕的男性。关于妊娠期用药的信息请详见RBV和与本品联用的其他药品的处方信息。尚无充分的人体数据确定本品是否会对妊娠结局构成风险。在西美瑞韦的动物生殖研究中，西美瑞韦暴露量是推荐临床剂量下人体暴露量的1.9倍或更高时，在小鼠中观察到胚胎-胎仔发育毒性（包括胎仔丢失），而暴露量与推荐临床剂量下人体暴露量相似时，在小鼠和大鼠中均未观察到胚胎-胎仔发育的不良结局（详见数据）。鉴于这些发现，应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。适应症人群的重大出生缺陷和流产等背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，临床证实妊娠中的重大出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2-4%和15-20%。

6、哺乳：风险总结尚不清楚本品和其代谢产物是否可以分泌至人乳中、影响人体泌乳或对哺乳儿有影响。对授乳大鼠给药后，可以在乳鼠血浆中检测到西美瑞韦，而这很可能是由于乳汁中存在西美瑞韦（详见数据）。应同时考虑哺乳的发育和健康获益以及母亲对本品的临床需要和本品或母亲的基础疾病对哺乳儿的潜在不良作用。如果本品与RBV联用，RBV的哺乳期用药信息也适用于本联合治疗方案。关于哺乳期用药的更多信息，请详见RBV和与本品联用的其他药物的处方信息。动物数据在出生前和出生后发育研究中，虽未直接检测，但泌乳大鼠的乳汁中很可能存在西美瑞韦，因为第6哺乳/产后日时在哺乳仔鼠中观测到西美瑞韦的全身暴露（AUC），浓度约为母体西美瑞韦暴露量的10%。

7、儿童用药：尚未确定本品在儿童患者中的安全性和疗效。

8、老年用药：本品的临床研究中未包括足够数量的年龄大于65岁的患者，因此不能确定老年患者与年轻患者对药物的反应是否存在差异。老年患者无需调整本品剂量（详见【药代动力学】）。

9、药物过量：关于过量使用本品的人体经验有限。尚没有针对本品用药过量的特定解毒药。若发生用药过量，必须观察患者的临床状态并采取常规支持措施。西美瑞韦与蛋白的结合力较高，因此不能通过血液透析清除（详见【药代动力学】）。

药物相互作用

1、本品对其它药物的潜在影响：西美瑞韦对CYP1A2活性和肠道CYP3A4活性有轻微抑制作用，但不影响肝脏CYP3A4活性。本品与主要由CYP3A4代谢的药物同时使用可能导致这些药物的血药浓度升高（见表8）。在体外，西美瑞韦对转运蛋白OATP1B1/3、P糖蛋白（P-gp）和BCRP具有抑制作用，不抑制OCT2。本品与OATP1B1/3、P-gp和BCRP的转运底物同时使用可能导致这些药物的血药浓度升高（见表8）。

2、其它药物对本品的潜在影响：参与西美瑞韦生物转化的主要酶是CYP3A（详见【药代动力学】）。其它药品可能通过影响CYP3A对西美瑞韦的药代动力学产生具有临床意义的影响。本品与中效或强效CYP3A抑制剂同时使用可能显著增加西美瑞韦的血浆暴露量。本品与中效或强效CYP3A诱导剂同时使用可能显著降低西美瑞韦的血浆暴露量，从而导致疗效丧失（见表8）。因此，不建议本品与中强效CYP3A诱导剂或抑制剂同时使用（详【注意事项】和临【药代动力学】）。

3、已知或其它潜在的显著药物间相互作用：表8为已知或其它潜在的显著药物间相互作用，基于这些作用可能建议改变本品和/或合并用药的剂量或治疗方案。表8也包括了不建议与本品同时使用的药品。相互作用的强度相关信息见表24和表25（详见【药代动力学】）。

4、与本品相互作用不具有临床意义的药品：除表8中的药品外，在临床研究中评估了以下药品与本品的的相互作用，两者均无需调整剂量（详见【药代动力学】）：咖啡因、右美沙芬、艾司西酞普兰、乙炔雌/炔诺酮、美沙酮、咪达唑仑（静脉注射给药）、奥美拉唑、拉替拉韦、利匹韦林、索磷布韦、他克莫司、富马酸替诺福韦酯和华法林。本品与以下药品合并用药时的药物间相互作用不具有临床意义：抗酸药、阿奇霉素、贝达喹啉、皮质类固醇（布地奈德、氟替卡松、甲基泼尼松龙和泼尼松）、多替拉韦、氟伐他汀、H2受体拮抗剂、麻醉镇痛药丁丙诺啡和纳洛酮、NRTIs（如阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定）、马拉维若、哌甲酯和质子泵抑制剂。

药理作用

西美瑞韦是一种HCV病毒复制所必须的NS3/4A蛋白酶抑制剂。在一项生物化学试验中，西美瑞韦能抑制重组1a与1b型HCVNS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性，中位Ki值分别为0.5nM和1.4nM。

毒理作用

1、遗传毒性：西美瑞韦Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，西美瑞韦50、500mg/kg剂量下可见着床后丢失率增加，3只雄性大鼠（50mg/kg剂量组2/24只，500mg/kg剂量组1/24只）可见精子无活性，睾丸和附睾小，及与其交配的2/3只雌性大鼠未孕；此时雄性动物的暴露量低于人推荐剂量时的暴露量。鼠和犬重复给药毒性试验中也可见给药相关的睾丸和附睾毒性，但由于发生率低和缺乏明确的剂量反应关系，尚不明确楚睾丸/附睾的不良发现是偶发的还是药物相关的。在大鼠和小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠西美瑞韦给药剂量高达500mg/kg，小鼠剂量为150、500、1000mg/kg。小鼠在暴露量等于或高于人推荐剂量时暴露量的1.9倍时可见着床后丢失率增加，等于或高于1.2倍时可见胎仔体重降低，骨骼变异率升高。小鼠（150mg/kg）或大鼠（至最高剂量）在暴露量相当于人推荐剂量下暴露量时未见胚胎-胎仔发育毒性。在大鼠围产期发育毒性试验中，西美瑞韦给药剂量高达1000mg/kg。在出现母体毒性的剂量下，可见幼仔体重明显降低，体格发育延迟，运动功能降低，此时母体药物暴露量与人推荐剂量下的暴露量相似；子代存活率、行为和生殖能力未见影响。西美瑞韦可能通过乳汁分泌，浓度约为母体西美瑞韦血药浓度的10%。

3、致癌性：尚未开展致癌性研究。

4、其他毒性：犬经口重复给药2周毒性试验中，在动物暴露量约为人推荐日剂量150mg下平均AUC的28倍时，2/6只动物出现局限于左心室心内膜下区域的急性心内膜和心肌坏死。经口重复给药6个月和9个月的毒性试验中，在暴露量分别为人推荐日剂量150mg下平均AUC的11倍和4倍时未见心脏毒性。若本品与PegIFNα和RBV联用，参见PegIFNα和RBV的动物毒理学信息。

药代动力学

1、已在健康成年受试者和感染HCV成年受试者中评估了西美瑞韦的药代动力学（PK）特性。在75-200mg剂量范围内，每日1次重复给药后，血浆Cmax和药时曲线下面积（AUC）的增幅大于剂量增幅比例，在多次给药后出现药物蓄积。每日1次连续给药后第7天达到稳态。西美瑞韦在感染HCV受试者中的血浆暴露量（AUC）约高于未感染HCV受试者的2-3倍。在与PegIFNα及利巴韦林联用时，西美瑞韦的血浆Cmax和AUC与西美瑞韦单独给药时相似。在HCV感染受试者中进行的与PegIFNα及RBV联用的Ⅲ期试验中，稳态下谷浓度的几何均值为1009ng/mL（几何变异系数[gCV]=162%），稳态AUC24的几何均值为39140ng•h/mL（gCV=98%）。

2、吸收：进食状态下单次口服150mg本品后，西美瑞韦的平均绝对生物利用度为62%。通常在给药后4至6小时达到Cmax。人Caco-2细胞的体外试验表明西美瑞韦是P-gp的底物。食物对口服给药吸收的影响与空腹状态服药相比，健康受试者食用高脂高热量早餐（928千卡）和食用正常热量早餐（533千卡）后服用西美瑞韦，AUC分别增加61%和69%，药物吸收分别延迟1小时和1.5小时。

3、分布：西美瑞韦可广泛结合血浆蛋白质（>99.9%），主要是与白蛋白结合，而与α1-酸性糖蛋白的结合程度较低。肾功能损伤或肝功能损伤患者的血浆蛋白结合未出现有意义的改变。西美瑞韦广泛分布于动物的肠道和肝脏组织中（大鼠中的肝脏-血液比为29:1）。体外数据和基于生理学的药代动力学建模与仿真表明，在人体内肝摄取通过OATP1B1/3介导。代谢西美瑞韦在肝脏中代谢。人类肝脏微粒体的体外试验表明，西美瑞韦主要通过肝脏CYP3A系统进行氧化代谢。不能排除CYP2C8和CYP2C19也参与了代谢。本品与CYP3A中效或强效抑制剂同时使用可显著增加西美瑞韦的血浆暴露量，与CYP3A中效或强效诱导剂同时使用则可显著降低西美瑞韦的血浆暴露量（详见【药物相互作用】）。健康受试者单次口服200mg（1.3倍推荐剂量）14C-西美瑞韦后，血浆中大多数放射性标记物（均值：83%）来自原型药物，小部分放射性标记物与代谢产物（均为非主要代谢产物）相关。在粪便中确认的代谢产物通过在大环基团和/或芳香基团上的氧化作用以及O-脱甲基作用和之后的氧化作用形成。

4、清除：西美瑞韦通过胆汁分泌清除。肾脏清除对西美瑞韦的清除作用不明显。健康受试者单次口服200mg14C-西美瑞韦后，于粪便中发现平均91%的总放射性标记物。不到1%的所给剂量由尿液排出。粪便中的西美瑞韦原型药物平均占所给剂量的31%。接受200mg（1.3倍推荐剂量）剂量给药时，西美瑞韦在未感染HCV受试者体内的终末清除半衰期为10至13小时，在感染HCV患者体内为41小时。

5、特殊人群：老年患者用药本品用于65岁及以上患者的相关数据有限。基于在接受本品治疗的感染HCV患者中进行的群体药代动力学分析，年龄（18-73岁）未对西美瑞韦的药代动力学产生具有临床意义的影响（详见【老年用药】）。

6、肾功能损伤：较肾功能正常（根据肾脏病膳食改良[MDRD]eGFR公式进行归类；eGFR≥80mL/min）、未感染HCV的受试者，重度肾功能损伤（eGFR<30mL/min）、未感染HCV的受试者的西美瑞韦平均稳态AUC高出62%。在一项针对轻度或中度肾功能损伤的感染HCV受试者的群体药代动力学分析中，每日1次150mg本品治疗后未发现肌酐清除率会影响西美瑞韦的药代动力学参数。因此，预期肾功能损伤将不会对西美瑞韦暴露量产生临床相关影响（详见【用法用量】）。西美瑞韦可与血浆蛋白高度结合，因此不太可能通过血液透析被大量清除。

7、肝功能损伤：与肝功能正常、未感染HCV的受试者相比，中度肝功能损伤（Child-PughB级）、未感染HCV的受试者和重度肝功能损伤（Child-PughC级）、未感染HCV的受试者的平均西美瑞韦稳态AUC分别高2.4和5.2倍（详见【用法用量】）。

贮藏方法

将本品置于原包装中，30°C以下，避光保存。

有效期

36个月

执行标准

西美瑞韦胶囊：进口药品标准JX20160131。