成分

本品主要成份为盐酸罗匹尼罗。

性状

盐酸罗匹尼罗片：类白色至浅黄色片。

盐酸罗匹尼罗缓释片：薄膜衣片。

适应症

本品适用于与左旋多巴联用，治疗原发性帕金森病的症状和体征。

规格

盐酸罗匹尼罗片：0.5mg（以罗匹尼罗计）。

盐酸罗匹尼罗缓释片：2mg；4mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、口服，可与食同时服用，以减少恶心的发生。

2、采用剂量递增给药，以获得最佳治疗效果并减少不良反应。

3、推荐起始剂量为0.25mg/次，每天3次，根据患者的疗效，按照表1所示每周增加一级剂量。如果需要，4周后每周增加的剂量可以调整为1.5mg/天，直到每天总量为9mg/天，然后每周增加3mg/天，直到每日总量24mg/天，超过24mg/天的剂量尚未进行临床研究。

表1：

（1）第一周，0.25mg/次，每天3次，每天总剂量0.75mg。

（2）第二周，0.5mg/次，每天3次，每天总剂量1.5mg。

（3）第三周，0.75mg/次，每天3次，每天总剂量2.25mg。

（4）第四周，1mg/次，每天3次，每天总剂量3mg。

4、当盐酸罗匹尼罗辅助左旋多巴治疗时，左旋多巴的剂量应酌情逐渐减少，如果在晚期帕金森病患者治疗期间出现运动障碍或其他多巴胺能反应，应减少左旋多巴的剂量。

5、帕金森病患者使用盐酸罗匹尼罗治疗时如需停药，应当在7天内逐渐停药。前4天给药频率应当由每天3次减少到每天2次；后3天应减少到每天1次，直到完全停用。

6、如果出现治疗中断，再次使用盐酸罗匹尼罗治疗时，仍需采用剂量递增疗法。

7、老年人用药：药物代谢动力学研究显示老年人使用罗匹尼罗时清除率减少，由于盐酸罗匹尼罗是根据临床疗效进行剂量递增治疗因此，不必进行剂量调整。

8、肾功能损伤患者用药：中度肾功能损伤的患者服药时，罗匹尼罗的药代动力学没有变化，因此，对中度肾功能损伤的患者无需进行剂量调整，严重肾功能损伤患者服用盐酸罗匹尼罗的研究尚未进行。

9、肝功能损伤患者用药：尚末对肝功能损伤患者进行盐酸罗匹尼罗的药代动力学研究，由于肝功能损伤患者可能具有较高的血浆水平和较低的清除率，因此这些患者应慎用。

不良反应

以下数据根据国外文献报道。早期帕金森病患者（未使用左旋多巴）：

1、在双盲、安慰剂对照的早期帕金森病患者的临床试验中，最常见的与本品相关的不良事件（>5%）按其发生率由高到低排列为：恶心、头晕、嗜睡、头痛、呕吐、晕厥、疲劳、消化不良、病毒感染、便秘、疼痛、多汗、无力、腿浮肿、直立症状、腹痛、咽炎、意识错乱、幻觉、泌尿道感染及视觉异常；而安慰剂对照组出现上述不良事件频率低于盐酸罗匹尼罗组。

2、使用盐酸罗匹尼罗进行的早期帕金森氏患者（未使用左旋多巴）的双盲，安慰剂对照研究中，有24%因不良事件而中断治疗，而安慰剂组只有13%，患者使用盐酸罗匹尼罗引起中断治疗的常见不良事件有：恶心（6.4%）、头晕（3.8%）、加重病情（1.3%）、幻觉（1.3%），嗜睡（1.3%）、呕吐（1.3%）、头痛（1.3%）。

3、其他不良反应详见说明书。

禁忌

对本品有过敏反应的患者禁用。

注意事项

1、日常活动中易产生困倦：有报道罗匹尼罗治疗的患者在日常活动中（如驾驶车辆时）会出现困倦，而这经常会导致事故的发生。虽然许多患者称服用罗匹尼罗后有嗜睡表现，但并没有过度昏睡的先兆。据报道这些表现也可以到治疗1年后才出现。如果患者在白天日常活动中出现明显的困倦和嗜睡（如谈话、吃饭等），应该停用罗匹尼罗（见剂量和用法部分）。如果决定继续使用罗匹尼罗，患者应避免开车或其它危险的活动。目前还无法确定减少罗匹尼罗剂量就可以消除出现的困倦。

2、昏厥：早期帕金森氏病患者（未合用左旋多巴）和进展期帕金森氏病患者（合用左旋多巴）治疗过程中都会出现昏厥，有时还伴有心动过缓。

3、症状性低血压：临床试验和临床经验显示，多巴胺激动剂可能影响血压调节，从而导致体位性低血压，且剂量越高作用越明显。此外，帕金森氏病患者对体位改变的反应也较弱。因此，用多巴胺激动剂治疗帕金森氏病时要注意观察体位性低血压的症状，尤其在提高用药剂量的时候，同时患者应了解可能出现的风险。患者应忌突然坐起、躺倒和直立，尤其在长时间保持一定姿势或治疗初期更须注意。

4、运动障碍：罗匹尼罗可以加重左旋多巴的副作用，使已有的运动障碍更加严重。减少左旋多巴剂量可以消除这种副作用。

5、肝脏和肾脏：轻度至中度的肾功能损伤（肌酐清除率30-50ml/min）无需调整剂量。由于还没有相关研究，所以合并严重肝肾功能损伤的患者应慎用罗匹尼罗。

6、撤药后的急性高热和意识错乱：虽然没有关于罗匹尼罗的报道，但在撤药、突然减量或改变治疗时会发生类似恶性神经综合症（体温升高、肌肉僵硬、意识改变、自发性不稳）的表现。

7、并发纤维化：有报道称一些患者使用麦角碱类多巴胺制剂后出现腹膜后纤维化、肺部侵润、胸腔积液和胸膜增厚。停药可以缓解症状，但并不能完全消除这些并发症。

8、这些副作用与化合物的麦角结构有关，但是还无法知道是否非麦角碱类多巴胺激动剂也可以引起类似情况。

孕妇及哺乳期妇女用药

动物试验证实罗匹尼罗可以影响胚胎发育，如致畸胎效应。目前还没有足够的相关研究，故妊娠妇女服用罗匹尼罗应充分考虑到用药风险，权衡利弊。罗匹尼罗能抑制妇女催乳素的分泌从而减少哺乳。大鼠试验显示乳汁中含有罗匹尼罗或它的代谢物，但还不清楚罗匹尼罗是否会通过人乳排泄。由于许多药物都通过人乳排泄，可能会对婴儿造成影响，所以妊娠妇女要考虑是否需要停止哺乳或使用罗匹尼罗。

儿童用药

疗效和安全性尚未确定。

老人用药

65岁以上患者与65岁以下患者相比，罗匹尼罗的清除率降低30%，但因本药为剂量累加给药，逐渐加量，直到疗效满意而不出现毒副作用为止，故无需调整剂量。

药物相互作用

1、P450作用：体外研究发现CYP1A2是罗匹尼罗代谢过程中起主要作用的酶，服用了CYP1A2的作用底物或抑制剂就会改变罗匹尼罗的清除率，因此停止或使用CYP1A2强效抑制剂时应相应调整罗匹尼罗的剂量。

2、地高辛：罗匹尼罗（2.0mg，每天三次）联用地高辛（0.125-0.25mg，每天四次）并不改变地高辛的药代谢动力学。

3、左旋多巴：罗匹尼罗（2.0mg，每天三次）联用卡比多巴+左旋多巴并不会改变罗匹尼罗药物代谢动力学。口服罗匹尼罗（2.0mg，每天三次）和左旋多巴可以使左旋多巴的稳态C_max增加20%，但AUC不受影响。

4、氨茶碱：罗匹尼罗（2.0mg，每天三次）联用氨茶碱（300mg，每天两次，CYP1A2的作用底物）不改变罗匹尼罗药代谢动力学。此外，罗匹尼罗（2.0mg，每天三次）不会改变氨茶碱（5mg/kg，静脉注射）药代谢动力学。

5、群体分析表明服用司来吉兰、阿曼丁、三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药、布洛芬、噻嗪类药、抗组胺药、抗胆碱能药不会影响罗匹尼罗的清除率。

药物过量

过量服用引起的症状与罗匹尼罗的多巴胺能作用有关，要采取支持治疗、同时维持生命体征的稳定、清除未吸收成份（如洗胃）。

药理作用

1、罗匹尼罗是一种非麦角林结构的多巴胺受体激动剂，在体外具有高相对特异性，对D₂和D₃多巴胺受体亚型具有完全内在活性，与D₃受体亚型结合的亲和力高于D₂或D₄受体亚型。

2、罗匹尼罗在体外对阿片受体具有中度亲和力。罗匹尼罗及其代谢物在体外对多巴胺受体D₁、5-HT₁、5-HT₂、苯二氮、GABA、毒蕈碱、α₁-、α₂-和β-肾上腺素能受体的亲和力可忽略不计。

3、目前尚不清楚罗匹尼罗治疗帕金森病的确切作用机制，但认为是因为对大脑尾壳核内的突触后多巴胺D₂受体的刺激作用。该结论在各种帕金森病动物模型的研究中得到支持，显示罗匹尼罗可改善运动功能。尤其是，罗匹尼罗可降低灵长类动物中神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱发的黑质纹状体多巴胺能通路损害所导致的运动缺陷。尚不清楚帕金森病中D₃受体结合的相关性。

毒理作用

1、遗传毒性：罗匹尼罗在Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞（L1578Y细胞）试验以及小鼠微核试验中未见致突变性或致染色体断裂活性。

2、生殖毒性：

（1）雌性大鼠于交配前和交配期间以及整个妊娠期间给予罗匹尼罗，在20mg/kg/日剂量（以mg/m²计，相当于最大人体推荐剂量MRHD（24mg/日）的8倍）或更高剂量下会破坏着床。该影响被认为是罗匹尼罗的降泌乳素作用所致。在人体中，对女性着床起重要作用的是绒毛膜促性腺激素而非泌乳素。大鼠于妊娠早期（妊娠期第0-8天）的泌乳素依赖阶段给予低剂量（5mg/kg）罗匹尼罗，在剂量达100mg/kg/日（以mg/m²计，相当于MRHD的40倍）时未见罗匹尼罗影响雌性生育力。在给药剂量达125mg/kg/日（以mg/m²计，相当于MRHD的50倍）时，未见罗匹尼罗对雄性大鼠生育力有影响。

（2）在动物生殖毒性研究中，显示罗匹尼罗对胚胎—胎仔发育有不良影响，包括致畸作用。妊娠大鼠在胎仔器官形成期给予24、36、和60倍MRHD剂量的罗匹尼罗，分别发生胎仔体重减少、胎仔死亡率增加和足趾畸形。妊娠家兔在胎仔器官形成期给予8倍MRHD剂量的罗匹尼罗并与临床相关剂量的左旋多巴联合用药，结果显示与单用左旋多巴相比，胎仔畸形（主要为足趾缺陷）的发生率更大、程度更严重。在大鼠围产期毒性研究中，亲代给予4倍MRHD时，观察到哺乳期子代的生长和发育受损以及雌性子代的神经系统发育改变。

3、致癌性：

（1）在CD-1小鼠中以5、15和50mg/kg/日剂量、在SD大鼠中以1.5、15和50mg/kg/日剂量（以mg/m²计，最高剂量分别相当于MRHD的10倍和20倍）进行了2年的致癌性研究。雄性大鼠在所有受试剂量下，即≥1.5mg/kg（以mg/m²，相当于MRHD的0.6倍），睾丸间质细胞腺瘤显著增加。因为参与了大鼠睾丸间质细胞增生和腺瘤形成的内分泌机制与人类不相关，所以上述动物结果对人类的提示意义不大。

（2）雌性小鼠在50mg/kg/日剂量（以mg/m²计，相当于MRHD的10倍）时良性子宫内膜息肉增加。

药代动力学

1、吸收：速释罗匹尼罗的临床研究中，超过88%的放射性标记剂量经尿液回收，绝对生物利用度是36%-57%，表明大约有50%发生首过效应。罗匹尼罗在24mg/日剂量范围内显示线性动力学（8mg速释片，每日三次）。口服2-12mg本品后，罗匹尼罗的全身暴露大约呈剂量比例性升高。口服本品时，预计罗匹尼罗将在给药4天内达到稳态浓度。相比速释片，本品的相对生物利用度大约为100%。在给予帕金森病患者8mg本品的重复剂量研究中，本品和速释罗匹尼罗片的剂量归一化AUC_（0-24）和C_min相似。本品的剂量归一化C_max比速释剂型平均降低12%，中位达峰浓度时间为6-10小时。在单剂量研究中，与空腹服药相比，健康受试者与进食（即高脂肪餐）同服本品时AUC增加了大约30%，C_max增加了大约44%。在帕金森患者的重复剂量研究中，相比空腹给药，食物（即高脂肪餐）使AUC增加了20%，C_max增加了44%；T_max延长了3小时（中位延长）。

2、分布：罗匹尼罗在人体中广泛分布，表观分布容积为7.5L/kg（CV=32%）。其中10-40%与血浆蛋白结合，血液血浆比为1:1。

3、代谢：罗匹尼罗大部分经肝代谢。主要代谢途径是N-去丙基化和羟基化，形成去丙基化代谢物和羟基代谢物。N-去丙基化代谢物转化为氨基甲酰葡糖苷酸、羧酸和去丙基化羟基代谢物。罗匹尼罗的羟基代谢物被迅速葡糖醛酸化。

体外研究表明参与罗匹尼罗代谢的主要细胞色素P450同工酶是CYP1A2，已知吸烟和奥美拉唑对该酶有诱导作用，且氟伏沙明、美西律和老一代氟喹诺酮类药物如环丙沙星和诺氟沙星对该酶有抑制作用。

4、消除：罗匹尼罗的口服清除率是47L/hr（CV=45%），消除半衰期大约是6小时。小于10%的口服剂量以原药形式经尿液排泄。尿液中发现的主要代谢物是N-去丙基罗匹尼罗（40%），其次是羧酸代谢物（10%）和羟基代谢物的葡糖苷酸（10%）。

（1）环丙沙星：合并使用速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）与环丙沙星（500mg，每日两次）（CYP1A2抑制剂）使罗匹尼罗的AUC平均增加84%，C_max增加60%（n=12例患者）。

（2）地高辛：10例患者合并使用速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）与地高辛（0.125-0.25mg，每日一次），未改变地高辛的稳态药代动力学。

（3）茶碱：12例帕金森病患者使用茶碱（300mg，每日两次，CYP1A2底物），未改变速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）的稳态药代动力学。速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）未改变12例帕金森病患者体内茶碱（5mg/kgIV）的药代动力学。

（4）左旋多巴：合并使用速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）与卡比多巴+左旋多巴（息宁10/100mg，每日两次）对罗匹尼罗的稳态药代动力学没有影响（n=28例患者）。每日三次口服速释罗匹尼罗2mg使左旋多巴的平均稳态C_max增加20%，但其AUC不受影响（n=23例患者）。

（5）雌激素：人群药代动力学分析显示较高剂量的雌激素（通常与激素替代治疗[HRT]相关）使罗匹尼罗的口服清除降低大约35%。

（6）常用药物：人群分析显示常用药物如司来吉兰、金刚烷胺、三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药、布洛芬、噻嗪类利尿剂、抗组胺药和抗胆碱能药物不影响罗匹尼罗的口服清除率。

5、药物相互作用：

（1）环丙沙星：合并使用速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）与环丙沙星（500mg，每日两次）（CYP1A2抑制剂）使罗匹尼罗的AUC平均增加84%，C_max增加60%（n=12例患者）。

（2）地高辛：10例患者合并使用速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）与地高辛（0.125～0.25mg，每日一次），未改变地高辛的稳态药代动力学。

（3）茶碱：12例帕金森病患者使用茶碱（300mg，每日两次，CYP1A2底物），未改变速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）的稳态药代动力学。速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）未改变12例帕金森病患者体内茶碱（5mg/kgIV）的药代动力学。

（4）左旋多巴：合并使用速释罗匹尼罗（2mg，每日三次）与卡比多巴+左旋多巴（息宁10/100mg，每日两次）对罗匹尼罗的稳态药代动力学没有影响（n=28例患者）。每日三次口服速释罗匹尼罗2mg使左旋多巴的平均稳态C_max增加20%，但其AUC不受影响（n=23例患者）。

（5）雌激素：人群药代动力学分析显示较高剂量的雌激素（通常与激素替代治疗[HRT]相关）使罗匹尼罗的口服清除降低大约35%。

（6）常用药物：人群分析显示常用药物如司来吉兰、金刚烷胺、三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药、布洛芬、噻嗪类利尿剂、抗组胺药和抗胆碱能药物不影响罗匹尼罗的口服清除率。

6、人群亚组：

因为本品治疗是以低剂量开始给药，然后根据临床耐受性逐渐向上滴定，以获取最佳疗效，所以无需基于性别、体重或年龄调整初始剂量。

（1）年龄：相比于年轻患者，65岁以上患者的口服清除率降低了大约15%。因为罗匹尼罗剂量是根据临床反应进行个体化滴定，所以无需对老年患者（65岁以上）进行剂量调整。

（2）性别：女性和男性患者显示出相似的口服清除率。

（3）人种：尚未评价人种对罗匹尼罗药代动力学的影响。

（4）肾损伤：基于人群药代动力学分析，中度肾损伤患者（肌酐清除率30～50mL/min）与肌酐清除率大于50mL/min的年龄匹配人群的罗匹尼罗药代动力学没有差异。因此，无需对中度肾损伤患者进行剂量调整。尚未在重度肾损伤患者中进行罗匹尼罗的研究。

尚不清楚血液透析对罗匹尼罗清除率的影响，但是由于罗匹尼罗的表观分布容积相对较高（7.5L/kg），预计通过血液透析不能大量清除罗匹尼罗。

（5）肝损伤：尚未在肝损伤患者中研究罗匹尼罗的药代动力学。

（6）其他疾病：人群药代动力学分析显示具有高血压、抑郁、骨质疏松症/关节炎和失眠等合并症的患者与仅具有帕金森病的患者相比，罗匹尼罗的口服清除率没有变化。

贮藏方法

室温保存。

有效期

18个月

执行标准

盐酸罗匹尼罗片：国家药品标准YBH01932013。

盐酸罗匹尼罗缓释片：进口药品标准JX20150188。