环孢素
环孢素,西药名。常用剂型为口服制剂、滴眼剂、注射剂。为免疫抑制剂。适用于器官移植、骨髓移植。本品医保类型为:环孢素胶囊、环孢素口服溶液、环孢素注射液、环孢素软胶囊为医保甲类;环孢素滴眼液为医保乙类。

通用名称

环孢素

英文名称

Ciclosporin

汉语拼音

Huanbaosu

药品类型

免疫抑制剂

处方类型

处方药

医保类型

医保甲类/医保乙类
  • 成分

    本品主要成份为​环孢素。

  • 性状

    环孢素胶囊:软胶囊,内容物为淡黄色或黄色油状液体。

    环孢素软胶囊:软胶囊,内容物为淡黄色至黄色的澄明粘稠油状液体。

    环孢素口服溶液:淡黄色或黄色的澄清油状液体。

    环孢素滴眼液:淡黄色的澄明油状液体。

    环孢素注射液:淡黄色至棕黄色的澄明油状液体。

  • 适应症

    环孢素胶囊/环孢素软胶囊:

    1、本品用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应,也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用,以提高疗效。

    2、近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等。

    环孢素口服溶液:

    1、用于预防和治疗同种异体器官移植或骨髓移植所发生的排斥反应或移植物抗宿主反应。

    2、经其他免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合症等自身免疫性疾病。

    环孢素滴眼液:

    用于预防和治疗眼角膜移植术后的免疫排斥反应。

    环孢素注射液:

    1、器官移植:由于存在过敏的风险,只有在不能口服(如刚刚术后)或是胃肠吸收受损的情况下才进行静脉注射输注本品。此类病人应尽可能快地转向口服制剂(环孢素软胶囊)的治疗。预防肾、肝、心脏、心肺联合、肺和胰腺移植的排斥反应;治疗既往接受其它免疫抑制剂治疗但出现排斥反应的患者。

    2、骨髓移植:预防移植物排斥反应;移植物抗宿主病(GVHD)的初期预防和治疗。

  • 规格

    环孢素胶囊:每粒25mg。

    环孢素软胶囊:(1)10mg;(2)25mg;(3)50mg;(4)100mg。

    环孢素口服溶液:50ml:5g。

    环孢素滴眼液:3ml:30mg。

    环孢素注射液:5ml:250mg。

  • 用法用量

    本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异,请阅读具体药物说明书使用,或遵医嘱。

    环孢素胶囊:

    1、成人口服常用量:开始剂量按体重每日12-15mg/kg,1-2周后逐渐减量,一般每周减少开始用药量的5%,维持量约为每日5-10mg/kg。对作移植术的患者,在移植前4-12小时给药。

    2、小儿常用量:器官移植初始剂量按体重每日6-11mg/kg,维持量每日2-6mg/kg。

    环孢素软胶囊:

    1、器官移植:采用三联免疫抑制方案时,起始剂量6-11mg/kg/日,并根据血药浓度调整剂量,根据血药浓度每2周减量0.5-1mg/kg/日、维持剂量2-6mg/kg/日,分2次口服。在整个治疗过程,必须在有免疫制治疗经验医生的指异下进行。

    2、骨髓移植:

    (1)预防移植物抗宿主病:移植前一天起先用环孢素注射液,2.5mg/kg/日,分2次静脉滴注,待胃肠反应消失后(约0.5-1月),改服本品,起始剂量6mg/kg/日,分2次口服,一月后缓慢减量,总疗程半年。

    (2)治疗移植物抗宿主病:单独或在原用肾上腺皮质激素基础上加用本品,2-3mg/kg/日,分2次口服,待病情稳定后缓慢减量,总疗程半年以上。

    3、狼疮肾炎、难治性肾病综合征:初始剂量4-5mg/kg/日,分2次口服,出现明显疗效后缓慢减量至2-3mg/kg/日,疗程3-6月以上。

    环孢素口服溶液:

    1、采用专用细管正确吸取每次所需药量,最好采用饮料(请勿用葡萄柚汁)稀释摇匀后口服,再以少量饮料清洗容器内剩余药液,一并服下。

    2、当室温低于20℃本品若出现絮状物时,须将本品置于25-30℃温水中,待本品恢复原状后再吸取服用。本品打开后须在2个月内用完。

    3、本品需在医师的指导下用药。

    (1)器官移植:采用本品的治疗应用于移植手术前12小时开始,10-15mg/公斤/天,分二次给药。此剂量维持至术后1-2周。再根据血药浓度调整剂量,逐渐减量,每两周减量0.5-1mg/公斤/天,维持量约为每日2-6mg/公斤/天。在整个治疗过程中必须在医师的指导下进行血药浓度的监测并个体化用药。当环孢素与其他免疫抑制剂合用时,开始剂量为3-6mg/公斤/天,分二次给药。

    (2)骨髓移植:移植前一天开始用药,最好采用环孢素注射液静脉滴注。如果开始移植前口服本品,则应于移植前一天给药,推荐用量为12.5-15mg/公斤/天,分两次口服。维持剂量约为12.5mg/公斤/天,持续3-6月(最好为6个月),然后逐渐减量,直至移植1年后停药。胃肠道疾病患者可能减少药物的吸收,该类患者需要加大剂量或经静脉滴注给药。

    (3)环孢素口服溶液与新环孢素口服溶液的转换,可参考以下资料:国外资料报道:环孢素口服溶液与微乳化环孢素口服溶液以1:1转换后,全血环孢素谷值无明显改变。然而,在多数病例中,其峰值浓度(Cmax)和药物暴露(AUC)均有所提高。在少数病例中,这些变化更为明显且具临床意义,这些变化的程度与患者以前使用的不同环孢素不同剂型的吸收程度密切相关。因环孢素口服溶液生物利用度变异性较大,某些患者(例如胆囊纤维化患者,胆汁郁积和胆汁分泌减少的肝移植患者、小儿或某些肾移植受者)因环孢素吸收不良或不稳定,而造成环孢素谷值变化大或用量极高,这类患者转换微乳化环孢素口服溶液后,吸收程度可能获明显的改善。因此,当他们以1:1由环孢素口服溶液转换成微乳化环孢素口服溶液后,其环孢素生物利用度所提高的幅度可能比其它患者更为显著。故微乳化环孢素口服溶液的剂量应根据预期的谷值浓度作相应的降低。

    需要强调的是,与环孢素口服溶液比较,微乳化环孢素口服溶液的环孢素吸收变异性较小,且谷值与药物暴露(AUC)之间的相关性亦较密切,这就使环孢素谷值成为更稳定和更可靠的指标。

    4、由于环孢素口服溶液转换成微乳化环孢素口服溶液可能导致药物暴露增加,故转换时应遵守下列原则:

    (1)移植:微乳化环孢素口服溶液的起始剂量与以前应用的环孢素口服溶液相同,转换后的4-7天内应开始监测环孢素谷值。此外,在转换后2个月内亦需对临床安全性指标如血清肌酐和血压进行检测。若环孢素谷值处于治疗剂量范围之外,以及/或临床安全性指标发生变化,则必须相应地调整剂量。

    (2)非移植适应症:微乳化环孢素口服溶液的起始剂量应与以前应用的环孢素口服溶液相同。在转换前,环孢素口服溶液在某些病例中的疗效降低,对患者而言,这可能是一种明显的危险。转换后,若发生不良反应,则应相应作出剂量调整。在那些医生认为短暂的疗效降低是可以接受的病例中,微乳化环孢素的起始剂量应为2.5mg/公斤/天,再根据疗效和安全指标,对剂量作调整。

    (3)在转换开始后的1个月内,应每周测定血压和血清肌酐,以后每隔1个月测定一次。

    (4)若不止一次地测得血压明显超过转换前的数值,或者血清肌酐值超过转换前的30%以上,应减少剂量。若某些患者的血清肌酐超过基线值的20-30%,应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。为防止环孢素的意外中毒或药物治疗无效,也应监测血环孢素谷值。

    环孢素滴眼液:

    1、本品仅进行了与糖皮质激素联合应用预防角膜移植术后免疫排斥反应的临床试验,对本品单独应用预防角膜移植术后免疫排斥反应尚无临床数据支持。在与糖皮质激素联合应用时本品的用法用量为:将药物滴入结膜囊内,每日4-6次,每次1-2滴。本品临床应用根据治疗疾病的种类不同,用量有一定差异,必须在专业医师的指导下或遵医嘱用药。

    2、使用方法:因本品为油溶液,使用时旋开瓶盖,将滴眼瓶与眼部垂直,轻轻挤压滴眼瓶,使药液滴入眼内,避免药液挂流瓶口造成污染,用完后立即盖好瓶盖。

    环孢素注射液:

    1、用法:浓缩液应用生理盐水或5%葡萄糖按1:20或1:100比例稀释,然后缓慢静脉输入,时间应大约为2-6小时。一经稀释,溶液必须于24小时内使用或遗弃。

    2、操作建议:应使用玻璃输注瓶。塑料瓶必须符合欧洲药典关于血液制品用塑料容器规定,且不含PVC。输注用浓缩液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能导致PVC中的邻苯二甲酸酯剥离。瓶子和瓶塞应不含硅油和任何脂类物质。至于儿童不可触及处。

    3、剂量和用法:如下的建议剂量只作为指导原则。建议剂量为3-5mg/kg,约相当于口服剂量的1/3。对血中环胞素水平的日常监测至关重要,可应用单克隆抗体酶联免疫法进行监测。所得结果作为决定不同个体病人所需获得靶浓度的剂量的指导(查询有关血液水平监测信息见预防节)。

    (1)器官移植:当环胞素与其它免疫抑制剂(如皮质类固醇,或作为3-4种药物治疗方案中的一种药物)联合应用时,应给予较小剂量(如静脉输注1-2mg/kg/天,然后口服3-6mg/kg/天)。病人应尽早进行口服环胞素的治疗。

    (2)骨髓移植:第一次给药应在移植前一天进行,最好为静脉输注3-5mg/kg/天。在术后的最初阶段应每日注射该剂量,最多不超过2周。改为口服维持治疗后,剂量约为12.5mg/kg/天。胃肠道失调吸收受损的病人可以继续静脉输注。部分病人在停服环胞素后可出现GVHD。GVHD通常是由重建导致。

  • 临床应用及指南

    1、单良、徐彦、朱元、卢山通过玻璃酸钠滴眼液联合环孢素滴眼液治疗中重度干眼的临床分析,得出结论玻璃酸钠滴眼液联合1%环孢素滴眼液对中重度干眼症患者进行治疗,临床治疗效果理想,还可改善泪膜破裂时间、基础泪液分泌试验结果以及角膜地图参数,改善干眼症状,提高生活质量。(中国医药指南,2018,16(21):79-80)

    2、刘美欣、闫瑾通过微乳型0.05%环孢素滴眼液的质量控制及稳定性的初步研究,得出结论该方法稳定,重复性好,可作为0.05%环孢素滴眼液(微乳型)的含量及有关物质的检测方法。稳定性检测结果符合要求。(中国医院药学杂志,2017,37(14):1383-1387)

    3、韩二杰、庞彦英、梁四妥、张立友通过0.05%环孢素滴眼液用于治疗干眼患者对其泪液分泌及眼表环境的动态影响,得出结论运用0.05%环孢素滴眼液对于干眼病患者的泪液分泌与眼表环境都有着积极影响,值得临床大范围推广。(临床医药文献电子杂志,2017,4(36):7091-7092)

  • 不良反应

    1、许多与环孢素治疗有关的副作用呈剂量依赖性并在剂量降低后减退。所有适应症的不良反应范围基本一致仅在发生率和严重程度上有所不同。由于用于移植的适应症起始剂量更大,维持治疗所需时间更长,故移植受者的不良反应较其它适应症患者治疗时更常见和更严重。静脉给药后有过敏反应报告(见警示)。

    2、感染:接受免疫抑制治疗的患者包括环孢素和含环孢素的配药方案,会增加感染的危险(病毒细菌真菌寄生虫)(见[注意事项】)。可能发生全身和局部两种感染。原有的感染也可能加剧。多瘤病毒感染可能导致多瘤病毒相关肾病(PVAN)或者JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)。已有严重的或致命性的事件的报告

    3、肿瘤:良性的、恶性的及末确定的(包括衰肿和息肉)。接受免疫抑制治疗的患者包括环孢素和含环孢素的配药方案。会增加淋巴瘤或淋巴细胞增生性疾病和其他恶性肿瘤的患病危险尤其是皮肤癌。伴随药物治疗强度加大和持续时间延长可增加患恶性肿瘤的频率。一些恶性肿瘤可能是致命的。其在移植患者的发生率和分布与接受传统免疫扣制剂患者的相似。

    4、不良反应按照首栏的发生频率被分级使用下列常规分类法最大频率为第一级:很常见(≥110):常见(≥1/100.<1/10):不常见(≥1/1,0001/100):少见(≥110,000.<1/1,000很少见(<1/10,000)。包括孤立病例报告。

    (1)血液和淋巴系统病变:

    不常见:贫血、血小板减少症。

    少见:微血管病性溶血性贫血、溶血性尿毒综合征。

    (2)代谢和营养失调:

    很常见:高脂血症。

    常见:厌食症、高尿酸血、高钾血症、低血镁。

    很少见:高血糖症。

    (3)神经系统功能障碍:

    很常见:震颜、头痛包括偏头痛、感觉异常。

    不常见:脑病征兆:惊厥。精神错乱、定向障碍、反应性降低、激动、失眠视觉障碍、皮质性盲、昏迷、轻瘫、小脑性共济失调。

    少见:运动多发性神经病变。

    很少见:视盘水肿包括视神经乳、水肿、继发于良性颅内压增高的可能视力受损。

    (4)心血管疾病:

    很常见:高血压、心绞痛。

    很少见:心肌梗死。

    (5)胃肠道病变:

    常见:恶心、呕吐、腹痛、腹泻、牙龈增生。

    少见:胰腺炎。

    (6)肝胆病变:

    常见:肝功能异常。

    (7)皮肤及皮下组织病变:

    常见:多毛症。

    不常见:过敏性皮疹。

    (8)肌肉骨骼系统疾病:

    常见:肌肉抽筋、肌痛、关节痛、骨折、关节脱位、滑膜囊肿、滑囊炎、僵硬、肌腱疾病、肌肉无力、肌病。

    (9)肾脏和泌尿功能障碍:

    很常见:肾功能障碍(见【注意事项】)。

    (10)生殖系统和乳腺疾病:

    少见:月经不调男性乳腺发育。

    (11)肿瘤:

    常见:乳腺纤维腺瘤、乳腺癌。

    不常见:皮肤恶性肿瘤【鳞状细胞(0.9%)和基底细胞(0.4%)癌】。

    (12)感染:

    常见:细菌、真菌感染、病毒感染(包括单纯疱疹和带状疱疹等)。

    (13)全身性疾病和用药部位反应:

    常见:疲劳。

    不常见:水肿、体重增加。

    已知聚氧乙烯蓖麻油可引起高血脂和脂蛋白电泳异常。这些作用是可逆的,停药后恢复,通常不是停药的原因。

    5、来自上市后经验的其他药物不良反应:

    (1)有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病,潜在的疾病和其他混淆因素。包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下,主要是移植患者有死亡的报告。

    (2)BK病毒性肾病曾见于接受免疫抑制剂包括环孢素治疗的患者。此类感染可导致严重后果包括肾功能恶化和肾移植物失去功能。

  • 禁忌

    1、对环孢素或辅料中任何成份过敏(如对聚氧乙烯化蓖麻油具有高敏感性)者。

    2、禁用于3岁以下儿童。

    3、环抱素不能与他克莫司同时服用。

    4、有病毒感染时禁用本品:如水痘、带状疱疹等。

  • 注意事项

    1、只有对免疫抑制治疗有经验的、能够进行必要监测的医生才能处方本品。接受本品的移植病人应该在配备有必需的实验室和医疗设备的中心进行治疗。应给予所有对随访有用的预防准备。包括定期全面的体格检查,测量血压,以及左右安全指数的监控,尤其是血清肌酐(如下)。负责维持治疗的医生应该收集用于病人随访的所有相关信息。

    2、除与肾上腺皮质激素连用外,本品不能与其他免疫抑制剂合用。虽然有时本品与硫唑嘌呤或其它免疫抑制剂合用,目的却是通过其共同作用降低对肾脏功能的不良反应。若是这样,就存在产生过度免疫抑制的风险。伴随感染和形成淋巴瘤的可能性增加。

    3、与其它免疫抑制剂相同,环孢素有增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险,尤其是皮肤的肿瘤。此种发生恶性肿瘤风险的增加与免疫抑制的程度和持续时间更加相关,与应用的是哪一个免疫抑制剂相关性不大。所以对一个包含多种免疫抑制剂的治疗方案必须慎重,因为它可能导致致命的淋巴增生紊乱和实质器官肿瘤的发生,一部分报道为致死。

    4、考虑到皮肤恶性病变的潜在危险,应该提醒使用本品的病人,应避免过度暴露在阳光下、不要同时接受紫外线B的照射或紫外线A光化学疗法。

    5、像病人应用其他免疫抑制剂一样,使用环孢素的病人易于发生细菌、霉菌、寄生虫和病毒的感染,且经常为机会致病菌。因为感染可能会致命的,所以应采取有效的预防与治疗措施,特别是接受长期多种免疫抑制剂治疗的病人。

    6、应用本品治疗的最初几周内,一种常见的和潜在的严重并发症是血清肌酐和尿素氮水平的增高。这些功能性改变是剂量依赖性和可逆的,当减少剂量时通常会转为正常。部分长期治疗的病人可能导致肾脏的结构改变(如间质性纤维化),这些改变必须与肾脏移植病人的慢性排斥反应区分开来。应用本品治疗还可见剂量依赖性和可逆性的血清胆红素增加,偶有肝脏酶水平的增加。要求定期对肝脏和肾功能指标进行检查,必要时减少剂量。

    7、对于老年病人,尤其应该注意监测肾功能。

    8、当本品用于移植患者时,对环孢素血药浓度进行常规监测是重要的安全措施。使用本品治疗期间要定期监测血压,如果出现高血压,必须进行适当的抗高血压治疗。应优先使用不干扰环孢素药代动力学的抗高血压药物,如依拉地平或硝苯地平。

    9、有报道少数病例应用本品治疗后导致轻微、可逆的血脂增加,因此在开始治疗前和其后一个月应监测血脂水平。如有增加,应减少饮食中脂肪摄入,并可适当减少本品的剂量。

    10、环孢素增加发生高血钾的风险,特别是对于有肾功能不全的病人。在服用环孢素和同时服用保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、含有钾的药物及服用高钾的食物的病人中要慎用(参见与其他药物的相互作用)。在这种情况下,建议定期检查血钾水平。

    11、环孢素因增加镁的排出可导致症状性低镁血症,特别是在移植期间。在移植期间建议监测血镁,特别是有神经症状时。如果确实需要,可以额外补充镁。

    12、对于高尿酸血症的病人应特别注意。

    13、在应用环孢素治疗期间,接种的疫苗效力可能降低,并且应避免使用活疫苗。

    14、环孢素与乐卡地平联合应用时应注意观察。

    15、环孢素可能增加同服的P糖蛋白底物(Pgp)药物如阿利吉仑的血液浓度。

    16、浓缩输注液中含有聚氧乙烯化蓖麻油,其已被报告会导致类过敏性反应,如面红、胸廓上移、非心因性肺水肿、急性呼吸窘迫、呼吸困难和喘息、血压改变和心动过速。因此,对于那些曾经接受含聚氧乙烯化蓖麻油药物(如CremophorEL)静脉注射或输液的病人,或易发生高敏感性反应的病人应特别小心。所有接受静脉输注本品的病人均应在输注后持续观察至少30分钟,此后应进行定期观察。一旦出现过敏反应则应中断输注。床旁应准备肾上腺素(水性溶液1:1000)和氧气。在输注本品前通过预防性地应用抗组胺药有可能防止类过敏性反应的发生。

    17、因为环孢素注射液过敏反应的风险静脉输注只能用于不能口服吸收的患者。这些患者应尽可能快的转到口服环孢素软胶囊治疗。

    18、肾功能的监测:由于本品能够损害肾功能,因此在治疗前应至少测量两次血浆肌酐值,从而建立一个可信赖的血清肌酐基线。在治疗的前三个月,应该每2个星期进行一次血清肌酐的监测。此后,如果血清肌酐的水平在可接受的范围内,或者保持稳定,可以考虑延长血清肌酐检测的时间。

    19、根据肌酐值进行剂量调整:如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上,应考虑降低本品剂量的25-50%,如果血清肌酐增加50%,给药剂量必须降低50%。即使患者检查值仍然在实验室正常范围内,这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在4个星期内使血清肌酐水平降低,应终止本品治疗。

    20、环孢素治疗期间的高血压:如果在治疗期间出现了高血压,并且不能通过相应的降压治疗得到控制,应降低本品的给药剂量或者终止本品治疗。

    21、淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的早期检查监测:同其他免疫抑制剂治疗相同,使用本品可导致淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的风险增加,尤其是皮肤,必须予以考虑。对于这些异常,长期使用本品的患者必须严密监测。如发现肿瘤前或肿瘤病变,应中止本品治疗。

  • 孕妇及哺乳期妇女用药

    1、妊娠期:动物试验已证明了大鼠和家兔的生殖毒性。在怀孕妇女中使用本品的经验是有限的。在使用免疫抑制剂治疗的孕妇移植患者中增加了早产的风险。观察了最长达7年(最大约7岁)曾于胎儿期在子宫内暴露于环孢素(母亲服用环孢素)的儿童,这些儿童的肾功能和血压均正常,但观察例数有限。然而,尚未在孕妇中进行充分的对照试验,因此,在妊娠期间不应使用本品,除非能证明对母亲的潜在利益大于对胎儿的潜在风险。

    2、哺乳期:环孢素可进入乳汁。因此正在接受本品治疗的母亲不要哺乳。

  • 儿童用药

    对于儿童,通常其使用的剂量及给药方案与成人相同,尽管一些研究显示儿童可以使用和耐受较成人更高的剂量。

  • 老人用药

    环孢素在高龄患者的使用经验是有限的,但在已有的研究中表明,其使用剂量与推荐剂量没有差别。

  • 药物相互作用

    1、已见许多药物与本品相互作用报告。下列相互作用是根据大量资料总结而成,并被认为具有临床意义。

    (1)可增加肾毒性的药物:阿昔洛韦、氨基糖甙抗生素(包括庆大霉素和妥布霉素)、两性霉素B、环丙沙星、速尿、甘露醇、苯丙氨酸氮芥、甲氧卞氨嘧啶(+磺氨甲基异恶唑)、万古霉素、非甾体类抗炎药(包括双氯酚酸、吲哚美辛、萘普生和舒林酸)。

    (2)可降低环孢素血药浓度的药物:巴比妥酸盐、酰胺咪嗪、苯妥英钠、新青霉素III、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂、利福平、奥曲肽、普罗布考、磺氨甲基异恶唑静脉注射剂。

    (3)可提高环孢素血药浓度的药物:氯喹、大环内酯类抗生素(红霉素、交沙霉素、普那霉素)、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、甲氧氯普胺、口服避孕药、达那唑、甲泼尼龙(高剂量)、别嘌醇、胺碘酮、胆酸及其衍生物、强力霉素、普罗帕酮。

    2、其它相关药物的相互作用:

    (1)在本品的治疗期间,疫苗接种的效果可降低,并应避免应用减毒活疫苗。与单独使用本品相比,合用硝苯啶可致齿龈增生率升高。

    (2)已发现本品与双氯芬酸合用,可造成后者的生物利用度明显升高,并可导致可逆性肾功能损害。这种升高很可能因双氯芬酸的高首过效应减弱所致。本品与具低首过效应的非甾体类抗炎药(例如乙酰水杨酸)合用时,它们生物利用度的升高通常与联合用药无关。本品可降低地高辛、秋水仙碱、洛伐他汀和泼尼松龙的清除率。这可导致地高辛中毒以及增加洛伐他汀和秋水仙碱对肌肉的潜在毒性(引起肌肉疼痛和无力)、肌炎和横纹肌溶解。

    3、在某些病例中,若必须应用那些与本品具有相互作用的药物,则应密切配合下列基本措施:

    (1)可增加肾毒性的药物:应密切监测肾功能(特别是血清肌酐)。在肾功能明显受损的事件中,其它药物的剂量应降低,或考虑交替给药治疗。

    (2)可降低或提高环孢素血药浓度的药物:在器官移植受者中,应经常测定环孢素血浓度,特别是在联合用药的开始和结束时,必要时,对本品剂量进行调整。

    在非移植适应症患者中,由于本品的量效关系尚未被确证,故环孢素血浓度的测定并非必须。在本品与可提高环孢素血浓度的药合用的病例中,较频繁地监测肾功能以及密切观察环孢素的副作用,可能较测定环孢素的浓度更为合适。

    (3)在应用本品期间,发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯啶。

    (4)在本品与具高首过效应的非甾体类抗炎药合用时,后者应采用较抵的剂量。

    4、若本品与地高辛、秋水仙碱或洛伐他汀合用时,必须仔细地进行临床监测,从而及早发现毒性作用,以便减少剂量或停药。

    5、本品与西柚汁同时服用时,可提高环孢素的生物利用度。

  • 药物过量

    1、症状:少有本品急性药物过量的经验。然而,曾有报道,意外过量静脉用于早产儿导致了严重的中毒症状。

    2、治疗:对于所有的药物过量病例,应给予一般支持性、对症治疗。透析和活性炭血液吸附无法充分去除身体中的环孢素。

  • 药理作用

    1、环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽。

    2、临床药理:

    本品为T淋巴细胞功能调节药,具有以下药理作用及特点:

    (1)特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性,但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性,反而促进其增殖。

    (2)抑制B淋巴细胞的活性。

    (3)能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2干扰素-γ,亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1。

    (4)在明显抑制宿主细胞免疫的同时,对体液免疫亦有抑制作用。

    (5)能抑制体内抗移植物抗体的产生。因而具有抗排斥反应的作用。

    (6)不影响巨噬细胞的功能,不产生明显的骨髓抑制作用。

    3、与细胞生长抑制剂不同,环孢素不损害血细胞生成或影响巨噬细胞的功能。与接受其他抑制细胞生长的免疫制剂的器官移植病人相比,接受环孢素治疗的病人较少发生感染。

  • 毒理作用

    1、在标准的口服给药实验系统中(大鼠每天口服给药剂量达到17mg/kg,家兔达到30mg/kg),环胞素没有致突变作用或致畸作用。在毒性给药剂量时(大鼠每天口服给药剂量为30mg/kg,家兔为100mg/kg),环胞素具有胚胎和胎儿毒性,表现为产前和产后死亡率增加,以及胎儿体重降低和相应的骨骼发育迟缓。

    2、在两篇发表的研究试验中,暴露于环胞素(皮下给药10mg/kg/day)的胎兔直至35周龄的家兔都出现了肾单位数减少、肾肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。

    3、孕鼠静脉给药环胞素12mg/kg/day(是推荐的人静脉给药剂量的2倍)结果增加了胎鼠室间隔缺损的发生率。

    4、这些结果尚未在其它动物中得到证明,其与人的相关性未知。

    5、在雄性和雌性大鼠与小鼠中进行了致癌试验。在小鼠78周试验中,当每天给药剂量为1,4和16mg/kg时,雌性小鼠出现了具有统计学意义的发生淋巴细胞性淋巴瘤的迹象,而中间剂量组雄性动脉肝细胞癌的发生率明显超过了对照组。在大鼠24个月试验中,当每天给药剂量为0.5,2和8mg/kg时,低剂量组发生胰岛细胞腺癌明显超过了对照组。肝细胞癌和胰岛细胞腺癌没有剂量相关性。

    6、对雄性和雌性大鼠进行的试验未发现对生育的损害。

    7、在Ames试验、V79-HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死试验和给药小鼠精子DNA修复试验中未发现环胞素具有致突变性/遗传毒性。分析由环胞素诱导的人体外淋巴细胞姐妹染色体单体交换(SCE)试验在该系统的高浓度时得出了阳性结果(即诱导SCE)。

    8、在器官移植患者中,恶性肿瘤发生率升高是公认的免疫抑制并发症。最常见的肿瘤形式为非霍奇金氏淋巴瘤和皮肤癌。使用环胞素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康的人群,但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。业已报道,减少或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。

  • 药代动力学

    1、分布:环孢素主要分布于血液外,平均表观分布容积为3.5l/kg。血液中的分布取决于药物的浓度:血浆中分布的为33%-47%,淋巴细胞4%-9%,粒细胞5%-12%,红血球41%-58%。高浓度时白细胞和红细胞的入被饱和。在血浆中,约90%的环孢素与蛋白质结合(主要为脂蛋白)。

    2、代谢:环孢素被广泛的生物转化,代谢的主要部位时细胞色素P450(CyP、450、3A4)依赖型一氧化物酶系统。目前发现了多于15种的代谢产物。主要代谢途径为不同分子部位的-羟基化合物反应、二羟基化合反应和N-脱甲基化反应。已经发现影响细胞色素P450(CyP4503A4)依赖型酶系统的药物,它们能增加或降低血液中环孢素的水平。到目前为止,所有的代谢产物均被鉴定为含有母药的完整的肽结构。一些代谢产物有轻微的免疫抑制作用(达到环孢素的10%)。

    3、清除:由于测定方法和受试者的不同,环孢素最终清除的半衰期相差甚远。范围从健康志愿者的6.3小时到肾移植患者的7-16小时。对严重肝病患者甚至达到20.4小时。其主要经胆汁清除。口服剂量只有6%经尿液排泻,未变化的药物少于1%。

    4、特殊临床情况下的药物动力学:

    (1)高龄患者:环孢素在高龄患者和中年患者中的分布没有差别。

    (2)儿童:平均说来儿童体内环孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用较大剂量(相对于体重)以达到同样的血液水平。

    (3)肾功能衰竭:由于环孢素的清除主要经胆汁,肾功能衰竭对于药物动力学并无相关的临床影响。在肾功能衰竭患者中按35mgkg给药剂量静脉滴注4小时后平均血药峰浓度为1800ng/mL(范围1536-233ng/mL)。

    (4)肝功能衰竭:肝功能衰竭可减慢环孢素的清除。有必要对严重肝功能异常的病人进行血清肌酐和血环孢素水平的密切监测以进行相应的剂量调整。

  • 贮藏方法

    遮光,密封,在阴凉处(不超过20℃)保存。

  • 有效期

    18个月

  • 执行标准

    环孢素胶囊:国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-619(X-538)-2000(3)。

    环孢素软胶囊:国家食品药品监督管理局国家药品标准(试行)WS1-(X-144)-2004Z。

    环孢素口服溶液:中国药典2015年版二部及国家食品药品监督管理局标准YBH00792010。

    环孢素滴眼液:国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH01282007。

    环孢素注射液:进口药品执行标准JX20040257。

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