成分

本品主要成份为人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2）。

性状

依洛尤单抗注射液：一种无菌、无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

适应症

纯合子型家族性高胆固醇血症:

1、用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。

2、可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白（LDL）治疗（例如他汀类药物、依折麦布、LDL分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）的患者。

规格

依洛尤单抗注射液：1mL：140mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

依洛尤单抗注射液：

1、皮下给药。

2、使用一次性使用的预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予瑞百安。

3、对于HoFH患者，推荐瑞百安皮下给药剂量420mg每月1次。鉴于对治疗的应答取决于LDL-受体功能的水平，应在瑞百安给药4-8周后检测HoFH患者的LDL-C水平。

4、如果错过每月1次的给药，应指导患者：

如果距离下一次计划给药的时间长于7天，尽快进行瑞百安给药，或者，省略该次错过的给药，并根据原计划进行下一次给药。

5、重要的给药说明：

（1）瑞百安420mg的给药可在30分钟内，连续使用一次性使用的预充式自动注射器，给予3次注射。

（2）使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射瑞百安的适当培训，包括无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用瑞百安时均应阅读并遵守使用说明。

（3）将瑞百安储存在冰箱中。在使用前，让瑞百安恢复至室温至少30分钟。请勿使用其他方法加温。或者，对于患者和护理人员,瑞百安可在20℃-25℃的室温下保存在原包装盒中。但是，在这些条件下，瑞百安必须在30天内使用【参见贮藏】。

（4）给药前应检查瑞百安的外观是否存在颗粒物或变色。瑞百安应为澄清至乳白、无色至淡黄色的液体。如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用。

（5）请勿在同一注射部位同时注射瑞百安和其他注射药物。

（6）每次注射时应轮换使用注射部位。

不良反应

1、临床研究经验：

（1）由于临床研究在各种不同的条件下开展，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床研究中的发生率进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中所观察到的发生率。纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的不良反应在一项49例HoFH患者的12周双盲、随机、安慰剂对照研究（TESLA）中，33例患者接受了瑞百安420mg每月1次皮下给药[参见临床试验]。平均年龄为31岁（范围：13-57岁），49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他种族。在瑞百安治疗的患者中至少发生2例（6.1%），且发生率高于安慰剂治疗的患者的不良反应包括：上呼吸道感染（9.1%和63%）、流感（9.1%和0%）、胃肠炎（6.1%和0%）、鼻咽炎（6.1%和0%）。

（2）成人原发性高脂血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）患者中的不良反应：

下列数据反映了8项安慰剂对照研究中2651例接受了瑞百安治疗的患者对瑞百安的暴露情况，包括557例暴露了6个月以及515例暴露了1年的患者（中位治疗持续时间为12周）。人群的平均年龄为57岁，49%为女性，85%为白人，6%为黑人，8%为亚洲人，2%为其他种族。

（3）一项为期52周的对照研究中的不良反应：

在一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照研究（DESCARTES）中，599例受试者接受了420mg瑞百安每月1次皮下给药。平均年龄为56岁（范围：22-75岁），23%年龄大于65岁，52%为女性，80%为白人，8%为黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔。 DESCARTES研究中至少3%的接受瑞百安治疗的患者报告的，且发生率高于安慰剂治疗患者的不良反应请见表1。不良反应导致2.2%的接受瑞百安治疗的患者以及1%的接受安慰剂治疗的患者停止治疗。导致停止瑞百安治疗且发生率高于安慰剂组的最常见的不良反应为肌痛（瑞百安和安慰剂分别为0.3%和0%）。

（4）下列描述的不良反应来源于1项为期52周的研究（DESCARTES）和7项为期12周的研究的汇总。在该8项研究汇总中，瑞百安的平均和中位暴露持续时间分别为20周和12周。

①局部注射部位反应：

分别有3.2%的瑞百安治的患者以及3.0%的安慰剂治疗的患者发生了注射部位反应。最常见的注射部位反应为红还、疼痛和淤青。在瑞百安治疗的患者和安慰剂治疗的患者中，因局部注射部位反应而终止治疗的患者比例分别为0.1%和0%。

②过敏反应：

分别有5.1%的瑞百安治疗的患者以及4.7%的安慰剂治疗的患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为皮疹（瑞百安和安慰剂分别为1.0%和0.5%）、湿疹(0.4%和0.2%)、红斑(0.4%和0.2%)和荨麻疹(0.4%和0.1%)。

（5）在心血管结局研究中的不良反应：

在一项双盲、随机、安慰剂对照的心血管结局研究（心管结局研究，FOURIER）中，27525例患者接受了至少1剂瑞百安或安慰剂治疗。患者的平均年龄为62.5岁（范围：40-86岁），45%的患者年龄在65岁及以上，9%的患者年龄在75岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚裔，8%为西班牙裔。患者的瑞百安或安慰剂的中位暴露时间为24.8个月；91%患者的暴露时间≥12个月，54%患者的暴露时间≥24个月，5%患者的暴露时间≥36个月。

瑞百安在这些患者中的安全性特征与上述12-和52-周的在高脂血症（包括HeFH）患者中的对照研究的安全性特征一致。严重不良事件在瑞百安治疗组和安慰剂组的发生率分别为24.8%6和24.7%。瑞百安组中有4.4%和安慰剂有4.2%发生了导致研究治疗终止的不良事件。常见不良反应（发生在>5%接受瑞百安治疗的患者中，且瑞百安治疗患者的发生率高于安慰剂）包括糖尿病（瑞百安组8.8%，安慰剂组8.2%），鼻咽炎（瑞百安组7.8%，安慰剂组7.4%）和上呼吸道感染（瑞百安组5.1%，安慰剂组4.8%）。

在基线时没有糖尿病的16676例患者中，研究期间新发糖尿病的发生率在瑞百安组为8.1%和安慰剂组为7.7%。

2、免疫原性：

（1）与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能。抗体形成的检出高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外，一种检测方法中观察到抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中瑞百安的抗体发生率与其他研究或其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

（2）通过使用电化学发光桥接筛选免疫分析来检测结合性抗药抗体从而评估瑞百安的免疫原性。对于筛检免疫分析中血清呈阳性的患者，使用了体外生物分析检测中和抗体。

（3）在安慰剂对照和活性对照的临床研究汇总中，接受了至少1剂瑞百安治疗的患者中有0.3%（17992名患者中有48名）的患者结合抗体检测呈阳性。血清结合抗体阳性的患者进一步接受了中和抗体的评估，这些患者中未检测到中和抗体。

（4）无证据表明抗药结合抗体的存在影响了瑞百安的药代动力学特征、临床应答或安全性，但在存在抗药结合抗体的情况下继续瑞百安治疗的长期后果尚属未知。

禁忌

禁用于对瑞百安有严重过敏反应史的患者。

注意事项

过敏反应：

在接受瑞百安治疗的患者中已报道了过敏反应（例如皮疹、荨麻疹），包括导致终止治疗的过敏反应。如果发生严重过敏反应的体征或症状，终止瑞百安治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测直至体征和症状缓解。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、妊娠：

（1）风险总结：

尚无瑞百安用于妊娠妇女的数据来显示药物相关风险。在动物生殖研究中，从器官形成期至分娩，皮下给以猴子暴露水平相当于最大人体推荐剂量420mg每月1次的暴露水平12倍的剂量的依洛尤单抗，未观察到对妊娠或幼仔发育的影响。在另一种人前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂抗体类药物的相似研究中，胚胎子宫内暴露于所有剂量的药品后，观察到幼猴体液免疫受到抑制。幼猴发生免疫抑制时的暴露水平高于临床预期的暴露水平。未在幼猴中评价依洛尤单抗的免疫抑制。在幼猴出生

儿童用药

1、基于一项包含了10例13-17岁的HoFH青少年患者的为期12周的安慰剂对照研究，确定了瑞百安联合饮食疗法和其他降LDL-C治疗用于需要进一步降低LDL-C的HoFH青少年患者的安全性和有效性。在该研究中，7名青少年接受了瑞百安420mg每月1次皮下给药，3例青少年接受了安慰剂。瑞百安对LDL-C的影响与成人HoFH患者中观察到的基本相似。包括来源于开放标签的非对照研究的经验，共有14名青少年HoFH患者接受了瑞百安治疗，中位暴露持续时间为9个月。在这些青少年患者中，瑞百安的安全性特征与成人HoF

老人用药

在对照研究中，7656（419%）例接受瑞百安的患者年龄≥65岁，1500（8%）例年龄≥75岁。未观祭到这些患者与年轻患者间存在安全性和有效性的总体差异，其他已报告的临床经验尚未发现老年患者与年轻患者间对药物应答的差异，但不能排除部分老年个体对瑞百安的敏感性更高。

药物相互作用

1、尚未开展正式的瑞百安药物相互作用研究。

2、在临床试验中对他汀类药物与本品的药代动力学相互作用进行了评价。在合并使用他汀类药物的患者中，观察到本品清除率上升大约20%。这一升高作用部分由他汀类药物升高PCSK9浓度引起，这对本品对脂类的药效学作用无不良影响。合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。

3、尚未对本品与他汀类药物和依折麦布以外降脂药物之间的药代动力学和药效学相互作用进行研究。

药物过量

瑞百安过量无特定的治疗方法。如果发生药物过量，患者应接受对症治疗，并且如有需要，给予支持措施。

药理作用

1、作用机制：

依洛尤单抗是一种针对人PCSK9的人单克隆IgG2。依洛尤单抗与PCSK9结合，抑制循环PCSK9与LDL受体（LDLR）的结合，从而阻止了PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环至肝细胞表面。通过抑制PCSK9与LDLR的结合，依洛尤单抗增加了能够清除血液中LDL的 LDLRs的数目,从而降低LDL-C水平。

2、药效学：

单次皮下给以140mg或420mg依洛尤单抗后，4小时之内循环中游离PCSK9的抑制程度达到最大。当依洛尤单抗浓度降低至定量限度以下时，游离PCSK9浓度返回至基线。

毒理作用

1、致癌性、致突变性和生育力损害：

（1）在一项仓鼠终生研究中，评价了依洛尤单抗10、30和100mg/kg每两周1次给药的致癌可能。基于血浆AUC，在最高剂量下，其暴露水平分别相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的38和15倍的水平，未观察到与依洛尤单抗有关的肿瘤。尚未评依洛尤单抗的致突变可能；然而，单克隆抗体预计不会改变DNA或染色体。

（2）在一项仓鼠生育力和早期胚胎发育毒理学研究中，依洛尤单抗以10、30、和100mg/kg每两周1次的剂量皮下给药，在最高剂量下未观察到对生育力（包括发情周、精子分析、交配行为和胚胎发育）的不良影响。基于血浆AUC，测试的最高剂量的全身暴露水平分别相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的暴露水平的30倍和12倍。此外，在一项为期6个月的长期毒理学研究中，性成熟的猴子以3、30或300mg/kg每周1次的依洛尤单抗皮下给药后，未观察到依洛尤单抗对生育力替代指标（生殖器官组织病理学、月经周期或精子参数）产生不良影响。基于血浆AUC，测试的最高剂量分别相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的暴露水平的744倍和300倍。

2、动物毒理学和/或药理学：

在一项为期3个月的毒理学研究中，成年猴子接受了依洛尤单抗10和100mg/kg每两周1次联合瑞舒伐他汀5mg/kg每日1次给药，暴露1-2个月后，未观察到依洛尤单抗对钥孔血蓝蛋白（KLH）体液免疫具有影响。基于血浆AUC，测试的最高剂量的暴露水平分别相当于入体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的暴露水平的54倍和21倍。类似地，在一项为期6个月的研究中，食蟹猴接受了剂量高达300mg/kg每周1次的依洛尤单抗治疗，基于血浆AUC，暴露水平分別相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的暴露水平的744倍和300倍，未观察到依洛尤单抗对KLH体液免疫具有影响（暴露34个月后）。

药代动力学

由于是与PCSK9相结合，依洛尤单抗表现出非线性动力学。健康志愿者给药140mg后，C_max均值（标准差[SD]）为18.6（7.3）ug/mL，AUC_last均值（SD）为188（98.6） day ug/mL。健康志愿者给药420mg后，C_max均值（SD）为59.0（17.2）ug/mL，AUC_last均值（SD）为924（346）day ug/mL。单次420mg静脉给药后，平均（SD）系统清除率估计为12（2）mL/hr。140mg每两周1次皮下给药或420mg每月1次皮下给药后，血清谷浓度发现大约2-3倍的蓄积，分别为 C_min[SD]7.21[6.6]和C_min[SD]11.2[10.8]；给药12周后血清谷浓度接近稳定状态。

单次皮下给予中国健康受试者依洛尤单抗140mg或420mg后，依洛尤单抗的药代动力学特征和依洛尤单抗对PCSK9和LDL-C水平的影响与在全球人群中研究基本一致。这表明依洛尤单抗的药代动力学和药效学性质没有种族差异。

1、吸收：健康成人依洛尤单抗140mg或420mg单次皮下给药3-4天后达到中位血清峰浓度，估计绝对生物利用度为72%。

2、分布：420mg单次静脉给药后，平均（SD）稳态分布容积估计为3.3（0.5）L。

3、代谢与消除：观察到瑞百安有2个消除相。在低浓度时，消除主要通过与靶点（PCSK9）的可饱和结合，而在高浓度时，瑞百安主要通过非可饱和蛋白质降解途径而消除。瑞百安消除的有效半衰期为11-17天。

贮藏方法

瑞百安是一种无菌、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，适用于皮下注射，装于一次性使用的预充式 SureClick自动注射器内。每支瑞百安一次性使用预充式 Sureclick"自动注射器用于1mL的140 mg/ml溶液的给药。

1、药房：

以原包装纸盒存放2℃-8℃的冰箱中避光保存。请勿冷冻。请勿振摇。

2、患者/护理人员：

（1）以原包装纸盒存放2-8℃的冰箱中。或者，瑞百安可在室温下（20℃-25℃）储存于原包装纸盒纸盒中；但是，在该条件下，瑞百安必须在30天内使用。如果未在30天内使用，应当丢弃。

（2）请将瑞百安避光保存，请勿暴露于25℃以上的温度。

有效期

24个月

执行标准

进口药品注册标准JS20160075。

信息来源

http://zy.yaozh.com/instruct/sms20190927/46.pdf