成分

本品的主要成分为盐酸安罗替尼。

性状

本品内容物为白色或类白色粉末或颗粒。

适应症

本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

规格

（1）8mg；（2）10mg；（3）12mg（按C₂₃H₂₂FN₃O₃计）。

用法用量

1、本品应在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下使用。

（1）推荐剂量及服用方法：

盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，用药期间如出现漏服。确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。

（2）剂量调整：

本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。本品所致的不良反应可通过对症治疗，暂停用药和/或调整剂量等方式处理，根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：①第一次调整剂量：10mg，每日一次，连服2周，停药1周：②第二次调整剂量：8mg，每日一次，连服2周，停药药1周，如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药。

2、肝肾功能不全患者的用药：

目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据。临床研究显示长期服用本品的患者可出现肝损伤和蛋白尿，轻中度肝肾功能不全患者须在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。

3、CYP1A2和CYP3A4/5强抑制剂和诱导剂：

CYP1A2和CYP3A4/5强抑制剂（如环丙沙星或酮康唑）可能增加本品的血浆浓度，CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂（如奥美拉唑或利福平）可能降低本品的血浆浓度，建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用（见[药物相互作用]）。

临床应用及指南

刘佳勇，樊征夫等通过研究盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期软组织肉瘤Ⅱb期多中心临床试验的单中心数据分析，得出结论安罗替尼在软组织肉瘤患者中表现出良好的DCR率，且能显著延长患者的PFS，并且患者的耐受性良好。安罗替尼可以作为晚期软组织肉瘤的治疗选择，尤其是腺泡状软组织肉瘤。（中国肿瘤临床,2018,45(20):1066-1070.）

不良反应

常见不良反应有出血、血栓/栓塞事件、间质性肺病、气胸等。（详见说明书）

禁忌

对本品任何成份过敏者应禁用，中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠及哺乳期妇女禁用。

注意事项

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。

1、出血

（1）VEGFR抑制剂类药物有可能增加出血风险。临床研究显示，相对于安慰剂组，安罗替尼增加了出血事件的发生，并报告了致死性的出血。ALTER0303研究中，最常见的出血事件为咯血，发生3级及以上咯血的比例为3.06％（9/294，其中4例4级2例5级）而安慰剂组为1.40％（2／143，2例3级）。其次是大便潜血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出血、血尿，未观察到脑出血发生率的增加，临床研究中排除了有症状的或症状控制时间小于2个月脑转移患者，不建议这些患者使用安罗替尼。临床医生用药时应密切关注相关症状具有出血风险，凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率（INR）。

（2）一旦出现2级的出血事件。应暂停用药，如两周內能恢复至＜2级，则下调一个剂量继续用药（参见[用法用量]）。如再出现，应考虑永久停药。一旦出现3级或以上的出血事件，则永久停药。

（3）因临床试验排除了存在出血体质迹象或病史，用药前4周内出现≥CTCAE3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折。6个月内发生过动／静脉血栓事件如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作），深静脉血栓及肺栓塞者，因此具有以上风险的患者应在医师指导下使用，对合用华法林的患者应每1～2周监测凝血酶原时间的改变，INR值并注意临床出血迹象。

2、血栓／栓塞事件

临床研究显示，安罗替尼可能增加发生血栓栓塞事件的风险，本品应慎用于具有血栓／卒中病史的患者，服用抗凝血药物的患者或者有相关疾病患者，用药期间应严密监测，如发生血栓相关不良反应，建议暂停用药：如恢复用药后再次出现，建议停药。

3、血压升高

（1）血压升高是VEGFR抑制剂类药物最见的不良反应。临床研究中服用安罗替尼明显增加了高血压的发生率ALTER0303临床研究中。安罗替尼组和安慰剂组分别有64.63％和13.99％的患者出现了高血压，其中安罗替尼组39例（13.27％）报告3级高血压，1例（0.34％）4级高血压，多在开始服药后的2周内出现，利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等常规降压药物可以控制。

（2）开始用药的前6周应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，暂停安罗替尼治疗或剂量调整。

（3）当发生3／4級高血压（收缩缩压≥180mmHg或舒张压110mmHg），应暂停用药；如恢复用药后再次出现3／4级血压升高，应下调一个剂量后继续用药（参见[用法用量]表1）。如3/4高血压持续，建议停药。

出现高血压危象的患者，应立即停用本品并接受心血管专科冶疗。

4、QT间期延长

（1）安罗替尼可延长QT／OTc间期，ALTER0303研究中，安罗替尼组出现心电图QT同期延长达3级或以上的为2.38％，而安慰剂组为1.40％，该临床试验入组时排了存在有临床意义的心律失常的患者（包括OTc期间＞480ms）。

（2）QTc间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）或死的风险增加。

（3）患有先天性长OT间期综合征的患者应避免使用本品，患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc期间的药物的患者应定期（每3－6周）接受心电图（ECG）和电解质（钠、镁、钾和钙）的监测。如连续两次独立心电图检测提示QTc＞500ms的患者应暂停使用本品，直至QTc间期≤4B0ms），此时可恢复至基线水平（如基线OTc期间＞800ms），此时可恢复用药，但应下调一个剂量，并密切监测心电图。

（4）对于出现任何级别的QTc间期延长（≥450ms）并伴有下列任何一种情况的患者应永久停用本品。尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征，应及时接受血管专科治疗。

（5）基础心功能异常的患者，应每6周做心脏功能检查，如出现Ⅲ/Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数＜50％的患者应停药。（详见说明书）

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇

①尚无妊娠期妇女服用安罗替尼的研究资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性，推测安罗替尼可抑制胎儿血管生成。

②育龄期女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取有效的避孕措施。

③妊娠期妇女禁用，如在使用过程中发现妊娠，建议停用本品并于妇产科就诊。

（2）哺乳期妇女

尚无哺乳期妇女服用安罗替尼的资料，尚不清楚本品和/或其代谢产物可分泌到人乳汁中。由于许多药物都可分泌到人乳汁中，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。

6、儿童用药：

尚无18岁以下患者应用安罗替尼的安全性和有效性资料。

7、老年用药：

ALTER0303研究中，65岁以上的老年患者占19.2%（84/437），65岁以上和65岁及以下患者对比，接受安罗替尼治疗的安全性、有效性无明显差异，不需根据患者的年龄（65岁以上）调整剂量。

8、药物过量：

（1）本品的推荐剂量是12mg，每天1次，连服2周停药1周，每21天一个周期，期耐受性研究中，10mg不间断给药的4例患者，2例出现3级高血压，在16mg连服2周停药1周的用药方案下，3例患者出现1例3级高血压，1例3级乏力。因此安罗替尼须严格按照用法用量中每三周连服2周停药1周给药。

（2）尚无针对安罗替尼的解毒药。如怀疑服用过量，则应立即停药并对患者进行相应的对症支持治疗。

药物相互作用

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

药理作用

1、VEGFR1（IC₅₀为26.9nm）、VEGFR2(IC₅₀为0.2nm）、VEGFR3(IC₅₀为0.7nm）、c-kit（IC₅₀为14.8nm）、PDGFRβ(IC₅₀为115nm）的激酶活性。

2、体外试验结果显示，安罗替尼可抑制多种肿瘤细胞株（786－Q．A375、A549．Caki－1．U87MG．MDA－MB－231HT－29．NCI－H526．HMC－1）的增殖．IC₅₀在3．0-12．5uM之间：在HUVECSS细胞中可显著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在Mo7e细胞中可显著抑制c－Kit的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在U87MG细胞中可显著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化：可显著抑制VEGF－A刺激下的HUVECSE的增殖．迁移．小管形成：可抑抑制大鼠动脉环微血管祥结构的形成。

毒理作用

1、一般毒理：SD大鼠连续26周经口给予安罗替尼0.2、0.8和3.0mg/kg、停药恢复6周，未见不良反应剂量（NOAEL）为0、8mg/kg、按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg/人）的0.65倍；在3.0mg/kg出现明显毒性反应，毒性靶器官为牙齿和肾脏，Beagle犬连续39周经口给予安罗替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停药恢复6周，NOAEL＜0.02mg/kg、按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg/人）的0.05倍，主要毒性反应为小动脉做动脉动脉炎及其继发性改变遗传毒性：安罗替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.25、1.0、4.0mg/kg，雄鼠可见双侧附睾体积减小（1/24），轻微-轻度前列腺萎缩（10/24），轻微一中度精囊腺萎缩缩（13/24）；雌鼠可见黄体数、着床腺数、妊娠率、受孕率，胎盘、子宫，卵巢重量或系数降低，子宫腺，妊娠黄体萎缩及黄体囊肿，吸收胎数、着床前/后/总丢失率升高，活胎数降低，该试验NOAEL为1mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0、8倍）胚胎“胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可见活胎胎盘重量减轻，早期吸收胎增加，着床后丢失增加，妊娠子宫重量减轻，胎仔个体发育小，畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加（179/200只，22/22窝）主要形表现为水肿、短尾或无尾，卷尾：胎仔脑室扩大的发生率增加：胎仔尾椎，胸骨柄，剑突，掌骨和近端指（跖）骨骨化点减少，胎仔第、陶骨骨，颅骨、腰椎和胸椎发育不全的发生率增加，肋肋骨形的发生率增加、该试验NOAEL＜0、3mg/kg按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.25倍）。妊娠兔经口给予安罗替尼0.15、0.3、0.9mg/kg、可见妊娠子宫、胎盘子宫、胎盘重量及子宫、卵巢脏器重重量/系数降低、黄体数，着床腺数，妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎数降低，吸收胎数、丢失率升高，胎仔发育迟缓（重量降低、骨骼骨化数/程度降低），外观、内脏及骨路变异率或酳形率升高，该试验NOAEL＜0.15mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.25倍），围产期生殖毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可见亲代母鼠死亡，吸收胎数、死胎数、有死胎孕孕鼠百分率升高，体重及摄食量，妊娠率降低：子代大鼠出生存活率、哺育成活率、体重降低、亲代母鼠及F1代大鼠的NOAEL为0.6mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.5倍），安罗替尼可分泌进入乳汁，其在乳汁中的浓度约为血药浓度的30-50％。

3、致癌性：安罗替尼尚未进行致癌性研究。

药代动力学

1、吸收：

（1）12例健康受试者空腹口服安罗替尼胶囊5mg，安罗替尼血浆浓度平均达峰时间为9.3小时，体内消除较慢，平均消除半衰期为113小时，高脂饮食可降低盐酸安罗替尼胶囊的口服生物利用度，与高脂食物同时服用时安罗替尼的体内总暴露量约为空腹给药的80%，低中脂饮食对本品的生物利用度影响未知。

（2）19名实体瘤患者中单次空腹口服10、12及16mg安罗替尼胶囊后，原形药物血浆浓度平均达峰时间约为6-11h；平均消除半衰期为95-116h；在10-16mg剂量范围内，安罗替尼的体内暴露水平与给药剂量呈正相关，但线性关系不确定，未见明显性别差异。15名实体瘤患者采用12mg剂量每天用药1次，连续用药2周停药1周为一个给药周期进行给药后，受试者体内原形药物的血浆药物浓度在连续给药第14天后达到峰值。在第一个周期14天给药后安罗替尼血药浓度达到21.1-121ng/mL，停药一周后安罗替尼血药浓度下降至5.05-28.5ng/mL；第二个周期14天给药后安罗替尼血药浓度达到22.1-101ng/mL，经过2个周期用药后，第二周期与第一周期原形药物的血浆药物浓度未见明显变化。

2、分布：

晚期肿瘤受试者单次空腹口服12mg和16mg盐酸安罗替尼胶囊后，平均表观分布容积为2061-3312L，用平衡透析法（体外）测得安罗替尼人血浆蛋白结合率为93%，在300-1200ng/mL范围内无浓度依赖。

3、代谢：

安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢，其次经CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代谢；安罗替尼不是P-糖蛋白的底物。

4、排泄：

在一项14C标记的安罗替尼物质平衡的人体试验中，肿瘤患者受试者单次口服12mg盐酸安罗替尼胶囊2648小时（110天）后，检测到安罗替尼及其主要代谢产物经粪和尿累积排泄量约为服药剂量的62.04%，其中经粪便的排泄量为剂量的48.52%，经尿液的排泄量为剂量的13.52%。

5、特殊人群：

尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究。

贮藏方法

遮光，密闭，在25℃以下保存。

有效期

18个月

执行标准

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH00802018。