成分

本品的主要成分为米卡芬净钠。

性状

本品为白色块状物。

适应症

本品适用于由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。

规格

50mg。（按C₅₆H₇₀N₉NaO₂₃S计）

用法用量

1、曲霉病：成人一般每日单次剂量为50-150mg米卡芬净钠，每日一次静脉输注。对于严重或者难治性曲霉病患者，根据病人情况剂量可增加至300mg/天。

2、念珠菌病：成人一般每日单次剂量为50mg米卡芬净钠，每日一次静脉输注。对于严重或者难治性念珠菌病患者，根据病人情况剂量可增加至300mg/天。静脉输注本品时，应将其溶于生理盐水、葡萄糖注射液或者补充液，剂量为75mg或以下时输注时间不少于30分钟，剂量为75mg以上时输注时间不少于1小时。切勿使用注射用水溶解本品（该溶液为非等渗性）。

3、配制时注意：溶解本品时切勿用力摇晃输液袋，因本品容易起泡且泡沫不易消失。

4、注意：由于将本品剂量增加至每天300mg用以治疗严重或难治性感染的安全性尚未完全确立，故在此用量时必须谨慎，如密切观察患者的病情。（在日本还没有每日用量超过150mg的临床经验，在其他国家每天用300mg的临床经验也非常有限）。体重为50kg或以下的患者，剂量不应超过每天每公斤体重6mg。

5、给药时注意：因本品在光线下可慢慢分解，应避免阳光直射。如果从配制到输液结束需时超过六小时，应将输液袋遮蔽。（不必将输液管遮光）。

6、配伍禁忌：

（1）当本品与其他药物在一起溶解时可能产生沉淀。而且，本品在碱性溶液中不稳定，效价会降低。下列药物与本药混合会立即产生沉淀：盐酸万古霉素、硫酸阿贝卡星、硫酸庆大霉素、妥布霉素、硫酸地贝卡星、盐酸米诺环素、环丙沙星、甲磺酸帕珠沙星、西咪替丁、盐酸多巴酚丁胺、盐酸多沙普仑、喷他佐辛、甲磺酸萘莫司他、甲磺酸加贝酯、硫胺素（维生素B₁）、盐酸吡哆醇（维生素B₆）、醋酸羟钴胺、四烯甲萘醌（维生素K₂）、冻干胃蛋白酶处理的正常人免疫球蛋白、盐酸阿霉素。

（2）下列药物与本品混合后立即降低本品的效价：氨苄青霉素、磺胺甲基异恶唑、甲氧苄氨嘧啶、阿昔洛韦、更昔洛韦、乙酰唑胺。

临床应用及指南

白楠，孙纯广等，通过研究注射用米卡芬净在中国健康受试者体内的药代动力学，得出结论米卡芬净在中国人群和非中国人群中不存在种族差异，临床使用可参照国外剂量。（中国临床药理学杂志,2013,29(03):186-188.）

不良反应

在日本II期临床试验中，67例接受治疗的患者中有12例（17.9%）报告了12件对本品的不良反应（不包括异常实验室检查值），其中静脉炎2例（3.0%），关节炎、血管疼痛、寒战、头痛、高血压、心悸、腹泻、稀便、皮疹和斑丘疹各1例（1.5%）。实验室检查值异常有：67例中发生3件ALP上升（4.5%），67例中发生3件BUN上升（4.5%），66例中发生2件γ-GT上升（3.0%），67例中发生2件ALT（GPT）上升（3.0%），67例中发生2件肌酐上升（3.0%）等。

1、临床可能出现的不良反应血液学异常：可能发生中性粒细胞减少症（发生率1.5%）、血小板减少或溶血性贫血（自发报告注）。应通过定期检查等密切监测患者，如果观察到类似异常必须采取适当措施如停止治疗。休克、过敏样反应：可能发生休克或过敏样反应（自发报告注）。必须密切观察患者，一旦发现异常如血压下降、口腔不适、呼吸困难、弥漫性潮红、血管神经性水肿或荨麻疹等，应停止治疗。必要时必须采取适当措施如保持呼吸道通畅、或者使用肾上腺素、类固醇激素或抗组胺药等。肝功能异常或黄疸：可能出现AST（GOT）上升、ALT（GPT）上升、γ-GT上升等肝功能异常或黄疸（自发报告注）。应通过定期检查等严密监测患者，如果观察到此类异常必须采取适当措施如停止治疗。急性肾衰：严重肾功能不全如急性肾衰可能会发生（自发报告注）。应通过定期检查等对病人密切监测，如果观察到此类异常必须采取适当措施如停止治疗。（注）：由于是自发报告，未计算发生率。

2、其他不良反应（注）由于下述原因未计算发生率：进行实验室检查的病例数非常有限、自发报告或该不良发应只在日本以外发生。在日本以外地区注，556例进行安全性评价的真菌感染患者中有217例（39.0%）报告了对本品的不良反应（包括实验室检查值异常）。主要不良反应为：AST（GOT）上升37件（6.7%），ALT（GPT）上升32件（5.8%），ALP上升31件（5.6%），呕吐27件（4.9%），白细胞减少24件（4.3%），低镁血症24件（4.3%）等。（注）：临床研究包括最低有效剂量探索研究、侵袭性曲霉菌病研究和念珠菌血症或侵袭性念珠菌病研究。这些研究中发生率在1%或以上的不良反应如下表所示。

禁忌

禁用于对本产品任何成分有过敏史者。

注意事项

1、下列患者应慎用米卡芬净：有药物过敏史的患者；肝功能不全患者（使用本品可能使肝功能不全加重）。患者使用本品可能会出现肝功能异常或黄疸。另外，在动物试验中观察到高剂量治疗组有肝脏损害（见药理毒理部分），应通过肝功能检查等试验严密监测患者的肝功能。

2、如果确定病原体不是曲霉菌或念珠菌，或者使用本品后无效，必须采取适当措施如换用其他药物。

3、在一项体外研究中，米卡芬净与伊曲康唑合用降低了后者抗新型隐球菌注活性。（注：本品对隐球菌属无适应症）。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇等：孕妇或可能妊娠的妇女，仅在预期治疗的益处超过可能产生的风险时方可用药。（妊娠期妇女用药的安全性尚未建立。）

（2）哺乳期妇女：建议哺乳期妇女避免使用本品。如果确实有必要使用，治疗期间必须停止哺乳。动物（大鼠）实验表明本品可分泌至乳汁。

5、老年用药：通常老年患者的生理功能下降，故应慎重决定使用剂量，同时要考虑采取其他适当措施。

6、药物过量：本品与蛋白高度结合，因此无法通过透析膜。尚未见有米卡芬净给药过量的报道，在临床试验中儿科病人重复日给药剂量达4mg/kg，成年患者达8mg/kg，未报告有剂量相关的毒性。成年病人的最大重复日给药剂量达到了896mg（8mg/kg）。米卡芬净钠对大鼠的最低致死量为125mg/kg，按体表面积计算约为推荐人用临床剂量（50mg或100mg/天）的24倍或12倍。

药物相互作用

1、患者接受西罗莫司、硝苯地平或伊曲康唑与米卡芬净联合治疗时，应监测西罗莫司、硝苯地平和伊曲康唑的毒性。必要时降低西罗莫司、硝苯地平或伊曲康唑的剂量。米卡芬净既不是P-糖蛋白的底物，也不是其抑制剂，因此米卡芬净预期不会改变P-糖蛋白介导的药物转运。

2、合并用药与单独服用西罗莫司比较，米卡芬净稳态条件下测得西罗莫司的AUC增加21%，但对C_max无影响。与单独服用硝苯地平比较，米卡芬净稳态条件下测得硝苯地平的AUC和C_max分别增加18%和42%。在同样情况下，伊曲康唑的AUC和C_max分别增加22%和11%。

3、在健康志愿者中共进行了14项临床药物相互作用研究，以评价米卡芬净与两性霉素B、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、泼尼松龙、西罗莫司、硝苯地平、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利托那韦和利福平间潜在的相互作用。在上述研究中，未观察到可改变米卡芬净药代动力学的相互作用。单剂量或多剂量的米卡芬净不影响吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、泼尼松龙、氟康唑和伏立康唑的药代动力学。

药理作用

米卡芬净是一种半合成脂肽类化合物，能竞争性抑制真菌细胞壁的必需成分1，3-B-D葡聚糖的合成，对深部真菌感染的主要致病真菌曲霉菌属和念珠菌属有广谱抗真菌活性。在体外试验中，对耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌属有强效。米卡芬净对念珠菌属有杀真菌作用，而对曲霉菌属可抑制孢子发芽和菌丝生长。米卡芬净对小鼠播散性念珠菌病、口腔和食道念珠菌病、播散性曲霉菌病和肺部曲霉菌病具有有效的保护和治疗作用。

毒理作用

1、在对大鼠进行的一项4周重复静脉给药试验中，高剂量治疗组（32mg/kg）出现血浆AST、ALT升高，肝脏损害如单细胞坏死。在大鼠13周和26周重复给药试验中，32mg/kg组除出现以上改变外，还出现肝细胞变异灶。不过变异灶在13周停药期间没有进一步发展。在大鼠重复静脉给药26周的研究中，高剂量治疗组（32mg/kg）出现尿量增加、尿中钠离子和氯离子升高。但是在中剂量治疗组（10mg/kg）没有发现任何以上反应。大鼠4周重复静脉给药10mg/kg和32mg/kg剂量的AUC分别比人用量300mg/天时估计AUC值高0.5和2倍。

2、在犬39周重复静脉给药试验中（3.2、10、32mg/kg），中、高剂量治疗组出现输精管萎缩或精子计数减少。对米卡芬净钠未进行过动物长期致癌作用的研究。标准的体内体外组试验（即细菌回复突变试验、中国仓鼠肺纤维原细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验）表明米卡芬净钠无致突变性或致染色体断裂性。在大鼠生殖和早期胚胎发育至植入的研究中（3.2、10和32mg/kg），所有治疗组雄性和雌性母体大鼠生育力和早期胚胎发育均正常。但中、高剂量治疗组出现附睾头上皮细胞空泡形成，高剂量治疗组还出现附睾精子计数减少，但所有治疗组雄性和雌性母体大鼠生殖能力和早期胚胎发育均正常。

3、对米卡芬净钠未进行过动物长期致癌作用的研究。标准的体内体外组试验（即细菌回复突变试验、中国仓鼠肺纤维原细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验）表明米卡芬净钠无致突变性或致染色体断裂性。

药代动力学

1、血浆浓度：

（1）单剂量给药：23例健康成人志愿者经30多分钟静脉输注25mg、50mg、75mg米卡芬净钠，或经1小时静脉输注150mg米卡芬净钠后，原形药物的AUC随剂量增加而成比例增高。输注结束时血浆浓度达最大值，消除半衰期为13.9小时。

（2）重复剂量给药：6例健康成人志愿者经30分钟静脉输注米卡芬净钠75mg，每日一次，共7天，在第4天时血浆原形药物浓度达稳态。最后一次给药时的C_max和消除半衰期分别为10.87μg/ml和14.0小时。血浆蛋白结合率为99.8%或以上。

2、健康老年人：10例老年志愿者（平均年龄71岁66-78岁）和10例非老年志愿者（平均年龄22岁20-24岁）经1小时静脉输注米卡芬净钠50mg，结果老年组和非老年组血浆原形药物浓度表现出相似的时程曲线，两组间C_max、AUC_0-∞、t_1/2和血浆蛋白结合率没有差别。

3、肝功能不全患者：选择8例中度肝功能不全受试者（Chlid-Pugh评分7-9）和8例年龄、性别和体重相匹配的正常肝功能受试者，单次输注100mg米卡芬净小时。结果表明，中度肝功能不全患者无需剂量调整8例重度肝功能不全受试者和年龄、性别、种族和体重相匹配的8例正常肝功能受试者，输注100mg米卡芬净1小时。重度肝功能不全受试者米卡芬净的AUC是正常肝功能受试者的68.2%（（50.8，91.5）90%可信区间）；M5（羟基化代谢物）的AUC是正常肝功能受试者的231.8%（（1523，3527）90%可信区间）。然而，这暴露量（母体和M5）与在侵袭性食道念珠菌感染患者的暴露量是相当的。M5的暴露水平与大鼠的毒代动力学数据是相当的。因此，重度肝功能不全患者无需调整米卡芬净的剂量。

4、肾功能不全患者：选择9例重度肾功能不全受试者（肌酐清除率80ml/min）单次输注100mg米卡芬净1小时进行比较。结果表明重度肾功能不全患者的最大血药浓度（C_max）和AUC没有显著的改变。肾功能不全的患者无需剂量调整。米卡芬净与蛋白高度结合，是不可透析的，因此血液透析患者不需要追加剂量。

5、深部真菌感染患者（成人）：对65例深部真菌感染患者重复给予12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg和150mg米卡芬净钠，其消除半衰期为13.5小时，各剂量间没有差异。

6、接受骨髓或外周造血干细胞移植的成年患者（非日本人的结果）：经一小时静脉输注米卡芬净钠12.5-200mg（美国）和3-8mg/kg（约230-600mg，英国）每日一次重复给药，稳态时（首次给药后第7天）原形药物的AUC与给药剂量成正比，而各剂量的消除半衰期几乎相同。

7、代谢：已经确定或推测有八个代谢产物。米卡芬净被认为主要经肝脏代谢。经静脉输注后，有3.7%的剂量以主要代谢产物（M5，米卡芬净侧链羟化产物）经尿液和粪便排泄。据推测M5是由细胞色素P450的CYP1A2、2B6、2C和3A催化产生的，儿茶酚产物（M1）是米卡芬净硫酸酯酶催化产生的，甲氧基产物（M2）是由M1经COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）催化产生的，而开环产物（M3）是由米卡芬净在水溶液中未经酶催化产生的。

8、排泄：米卡芬净主要经粪便排泄。6例国外健康成年志愿者经1小时静脉输注28.3mg¹⁴C标记的米卡芬净钠，给药后7天尿液和粪便中放射性活性的排泄率分别为剂量的736%和43.8%，尿液和粪便中原形药物的排泄率分别为剂量的0.70%和11.71%，其它均为代谢产物。输注结束时血浆放射性活性的浓度为2.29μgeq./ml，给药后24小时为0.84μgeq/ml，给药后7天为0.19μgeq/ml。42-51天后浓度降至0.023μgeq/ml，大约为7天后浓度的1/8。哺乳期大鼠经静脉给予1mg/kg¹⁴C标记的米卡芬净钠，给药后6小时乳汁中的放射性浓度达到峰值，几乎与血浆中的浓度相同。给药后24小时乳汁中的放射性浓度与血浆浓度平行下降，半衰期为1.4天。

贮藏方法

室温（10-30℃）下于密闭遮光容器内避光保存。

有效期

36个月

执行标准

进口药品注册标准JX20050158。