成分

本品的主要成分为奥布替尼。

性状

本品为白色或类白色片。

适应症

本品适用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤患者，以及既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。

规格

50mg。

用法用量

1、本品应口服给药，每天的用药时间尽量固定。应用水送服整片药片，不可掰开、压碎或咀嚼药片。可在饭前或饭后服用。

2、推荐剂量为每次150mg（3片50mg的片剂），口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

不良反应

1、血胆红素升高包括：血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高。

2、贫血包括：贫血、血红蛋白降低、溶血性贫血。

3、皮疹包括：皮疹、斑丘疹、丘疹、斑疹。

4、青肿包括：瘀斑、瘀点、外伤后点状表皮内出血、挫伤。

5、血尿包括：尿中带血、尿红细胞阳性、血尿症。

6、上呼吸道感染包括：上呼吸道感染、鼻窦炎、副流感病毒感染、呼吸道感染、扁桃体炎、鼻咽炎、咽炎、流行性感冒。

7、感染性肺炎包括：感染性肺炎、支气管炎、气管炎。

8、疱疹病毒感染包括：带状疱疹、EB病毒感染、单纯疱疹、口腔疱疹、疱疹病毒感染。

9、心律失常包括：心电图QT间期延长、心电图PR间期延长、室上性期外收缩、室性期外收缩、一度房室传导阻滞、房性心动过速、二度房室传导阻滞。

10、出血包括：皮下出血、皮肤出血、表皮下出血、黏膜与皮肤出血、鼻衄、咯血、支气管出血、口腔出血、齿龈出血、出血性水泡性咽峡炎、大脑出血、颅内出血、结膜出血、玻璃体出血。

11、肺部炎症包括：肺部炎症、间质性肺疾病、肉芽肿性肺炎。

禁忌

1、重度肝功能不全患者。

2、已知对奥布替尼或辅料超敏的患者。

注意事项

1、出血

（1）在接受同类产品和本品治疗的患者中，均报道过致死性出血事件。1.6%的患者发生了≥3级的出血事件，包括皮下出血（0.7%）、玻璃体出血（0.3%）和颅内出血（0.6%）。31.6%的患者发生了不同级别的出血事件，以血尿、青肿、紫癜常见。分别有1.3%、1.3%和1.0%的患者因出血导致剂量降低、暂停和终止治疗。

（2）临床医生用药时应密切关注出血风险，存在严重活动性出血的患者不建议使用本品。在治疗期间需要接受抗凝治疗和抗血小板治疗的患者，应监测患者出血症状。出现≥3级的出血或任何级别的颅内出血，应终止治疗。

（3）服药期间需要手术的患者，应根据手术类型和出血风险对风险获益进行评估；应在术前至少3天和术后至少7天暂停本品。

2、感染

（1）临床研究中观察到本品在B细胞恶性肿瘤患者长期治疗过程中可能增加感染的风险，最常见的是上呼吸道感染和感染性肺炎，并有机会性感染的报告。12.8%的患者发生了3级或以上级别的感染，其中常见的是感染性肺炎（6.3%）。

（2）对于本品用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。在治疗期间应监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征，并给予相应治疗。当发生3级及以上的感染时，应暂停本品直至感染得到有效控制。

3、血细胞减少症

（1）在接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，血细胞减少十分常见。治疗期间18.4%的患者曾发生≥3级的血细胞减少症，其中常见的是中性粒细胞减少症。（11.8%）、血小板减少症（8.6%）、贫血（5.6%）和白细胞减少症（3.9%）。分别有2.6%、4.9%、1.0%的患者因血细胞减少症而导致剂量降低、暂停和终止治疗。

（2）在治疗期间建议密切监测全血细胞计数，如发生血细胞减少，应根据临床需求给予对症治疗；必要时暂停用药，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药。

4、乙型肝炎再激活：接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，1.0%的患者发生乙型肝炎（HBV）再激活。在临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。应在开始本品治疗前确定HBV的状态。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建议在开始本品治疗前咨询肝炎专科医生，并依据当地医疗常规进行监测，防止乙型肝炎复发。

5、第二原发恶性肿瘤：在同类产品中观察到该类事件。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，有0.7%的患者发生第二原发恶性肿瘤，包括急性髓系白血病（0.3%）和直肠癌复发（0.3%）。

6、高血压

（1）同类产品的临床试验和上市后观察中报道过高血压的不良事件。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，8.6%的患者报道了高血压，2.6%的患者发生3级及以上的高血压。发生高血压的患者中，34.8%既往有高血压病史，30.4%的患者未经药物治疗，在3天内血压恢复正常，未发生高血压相关的严重不良事件。

（2）接受本品治疗期间，如果患者出现血压升高，建议密切监测，并咨询治疗领域具有专业经验的医生。对于合并有高血压病史的患者，在接受本品治疗时，应密切监测血压，严格遵医嘱接受或调整抗高血压治疗。

7、心律失常

（1）同类产品的临床试验和上市后观察中均报道过房颤、房扑及室性心动过速。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，10.9%的患者报告了心律失常，常见为心电图QT间期延长（3.9%）、室上性期外收缩（3.0%）、室性期外收缩（3.0%）、一度房室传导阻滞（1.3%）和房性心动过速（1.3%）。未报道3级及以上心律失常，未报道房颤或房扑的不良反应。

（2）在接受本品治疗期间，对于有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往心律失常病史的患者，应根据临床表现监测患者是否发生心律失常。如果患者有心律失常的症状或体征（如心悸、头晕、昏厥、胸部不适、新发呼吸困难等），应根据指征进行心电图（ECG）检查，并咨询治疗领域具有专业经验的医生。对于发

（3）在接受本品治疗期间，对于有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往心律失常病史的患者，应根据临床表现监测患者是否发生心律失常。如果患者有心律失常的症状或体征（如心悸、头晕、昏厥、胸部不适、新发呼吸困难等），应根据指征进行心电图（ECG）检查，并咨询治疗领域具有专业经验的医生。对于发生QT间期延长的患者，应加强心电图监测，并避免与可能导致QT/QTc间期延长药物合并使用；当QTc间期≥500ms时，应及时暂停和调整剂量。

8、肿瘤溶解综合征：同类产品有报道“肿瘤溶解综合征”。在奥布替尼各项临床试验中尚未报道该不良反应。应评估基线风险并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

9、肝功能不全：奥布替尼主要在肝脏中代谢。轻度肝功能不全患者不建议进行剂量调整。临床研究中排除了中、重度肝功能不全的患者，因此尚无本品中、重度肝功能不全患者用药的临床数据。中度肝功能不全患者必须在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能，重度肝功能不全患者禁用。

10、肾功能不全：肾脏不是奥布替尼原型药清除的主要途径。轻度肾功能不全患者不建议进行剂量调整。临床研究中排除了中、重度肾功能不全（血清肌酐>1.5倍ULN）患者，因此本品尚无中、重度肾功能不全患者用药的临床数据。中、重度肾功能不全患者需在医师指导下慎用本品并严密监测肾功能。

11、女性：建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后至少1个月内避免怀孕。尚无妊娠妇女服用本品的研究数据。有生育能力的女性使用本品期间及治疗结束后1个月内必须采取高效的避孕措施，使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。

12、男性：建议男性在服用本品期间以及结束治疗后至少3个月内采取高效的避孕措施。

13、对驾驶及操作机械能力的影响：尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机械能力的影响。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、孕妇：建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后至少1个月内避免妊娠。如果在妊娠期间服用本品或服用本品期间妊娠，应明确告知患者本品对胎儿的潜在危害。

2、哺乳期妇女用药：围产期毒理实验尚未开展，也无哺乳期妇女服用本品的研究资料，缺乏本品及其代谢物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。建议在使用本品的过程中及末次给药后两周内停止母乳喂养。

儿童用药

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

老人用药

本品CLL/SLL（ICP-CL-00103）和MCL（ICP-CL-00102）关键临床试验中，≥65岁的患者分别占27.5%和28.3%。在年轻患者和老年患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。

药物相互作用

本品目前尚未开展药物相互作用临床研究。体外研究提示，本品主要通过CYP3A4代谢。联用CYP3A4抑制剂或诱导剂时应当谨慎。应避免与强和中度CYP3A4抑制剂或诱导剂联用。

药物过量

1、在本品用药过量的处理方面尚无具体经验。本品无特定解毒剂。如疑似药物过量，应对患者进行密切观察并提供适当的支持治疗。

2、在本品的早期耐受性研究中健康受试者单次用药400mg未观察到剂量限制性毒性。在临床研究中1例患者连续8天意外服用本品450mg/天的剂量，复查肝肾功能等指标，未发现异常。

药理作用

奥布替尼为选择性Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，对BTK抑制作用的IC50为1.6nM。BTK为B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路的信号分子，通过B细胞表面受体活化的信号通路为B细胞迁徙、趋化和黏附的必需途径。本品可抑制BTK相关信号通路的激活，抑制B细胞的过度活化和增殖。

毒理作用

1、遗传毒性：奥布替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验的结果均为阴性。

2、生殖毒性：

（1）生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予奥布替尼25（雌）/50（雄）、100、400mg/kg（以体表面积计，分别相当于人推荐剂量150mg/天的1.6/3.2、6.5、26倍），对雄性和雌性大鼠的生育力及早期胚胎发育均未见明显不良影响。

（2）胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予奥布替尼50、150、400mg/kg（以AUC计，分别相当于人推荐剂量150mg/天暴露量的5、15、37倍），未见明显的母体和胚胎-胎仔发育毒性；妊娠兔于器官发生期经口给予奥布替尼10、30、100mg/kg，100mg/kg剂量组可见母体摄食量减少，兔母体和胚胎-胎仔的未见明显影响剂量分别为30mg/kg和100mg/kg。

3、致癌性：尚未开展奥布替尼致癌性研究。

药代动力学

奥布替尼在健康受试者、CLL/SLL和MCL患者中药代动力学行为未见明显差异，在20-400mg剂量范围，血浆暴露量[血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）]基本随剂量等比例增加。在150mg，每天一次剂量下，CLL/SLL及MCL患者连续多次服药达稳态后的平均AUC0-t分别为7280±1750h·ng/mL和7970±1850h·ng/mL（平均值±标准差），平均C_max分别为1580±376ng/mL和1330±384ng/mL（平均值±标准差），平均半衰期（t_1/2）分别为4.04±0.313小时和4.41±0.663小时（平均值±标准差）。每天一次连续服药无明显药物蓄积，药代动力学行为未见显著变化。

1、吸收：奥布替尼口服给药吸收的中位达峰时间（t_max）约为2小时。在高脂高热饮食（约1000卡路里热量，脂肪提供约50%的热量）后服用奥布替尼，C_max平均值约为空腹服药的74.8%，AUC平均值约为空腹服药的110%，未观察到具有临床意义的食物效应。

2、分布：奥布替尼在体外与人血浆蛋白的可逆结合率为93.5%，在0.1-10μM范围内没有浓度依赖性。体外研究显示，奥布替尼在人全血和血浆中的比值约为0.9。在150mg每天一次剂量下，在CLL/SLL及MCL患者中的表观分布容积（Vz/F）分别为123±23.1L和122±27.7L（平均值±标准差）。

3、消除：

（1）连续多次口服150mg，每天一次后，奥布替尼在CLL/SLL及MCL受试者中的平均终末消除半衰期（t1/2）分别为4.04±0.313小时和4.41±0.663小时（平均值±标准差），表观清除率（CL/F）分别为21.3±4.76L/h和19.7±6.53L/h（平均值±标准差）。

（2）代谢是奥布替尼消除的主要途径。体外研究提示，奥布替尼主要通过CYP3A4代谢。

（3）奥布替尼主要以代谢产物的形式经粪便和尿液消除。健康受试者单次口服放射性14C标记的奥布替尼后，大约83.6%的放射性剂量在336小时内排泄，其中49.4%经粪便排泄，34.3%经尿液排泄。粪便中的原形药奥布替尼低于给药量的1.0%，尿液中的原形药奥布替尼约占给药量的1.0%。

4、特殊人群药代动力学：本品尚无肝功能不全患者、肾功能不全患者、老年人和儿科人群的药代动力学试验数据。

贮藏方法

避光，密封，30℃以下保存。

有效期

18个月

执行标准

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH14432020。