成分

本品主要成分为托珠单抗。

性状

本品为澄清至半透明的无色至淡黄色液体。

适应症

1、类风湿关节炎（RA）：本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者，托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs联用。

2、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）：本品用于治疗此前经非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素治疗应答不足的2岁或2岁以上儿童的活动性全身型幼年特发性关节炎（sJIA），可作为单药治疗（对甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治疗）或者与甲氨蝶呤联合使用。

规格

（1）80mg/4ml；（2）200mg/10ml；（3）400mg/20ml。

用法用量

1、一般用法：

（1）类风湿关节炎（RA）：

①托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与MTX或其它DMARDs药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg。

②需由医疗专业人员以无菌操作方法将托珠单抗用0.9%的无菌生理盐水稀释至100ml。

③建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。

④对于体重大于100kg的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过800mg。

（2）全身型幼年特发性关节炎（sJIA）：

①托珠单抗可以单独应用或和甲氨蝶呤联合使用。对于sJIA患者，推荐每2周静脉滴注1次，建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。推荐剂量为患者体重＜30kg，12mg/kg，每2周给药一次；患者体重≥30kg，8mg/kg，每2周给药一次。

②剂量调整不能仅根据单次体重测量结果，因为体重会上下浮动。

③与给药有关的实验室指标改变（包括肝酶升高、中性粒细胞减少和血小板减少）时，可能需要暂停给药。

④对于体重≥30kg的sJIA患者，根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，在无菌条件下，用0.9%生理盐水溶液稀释至100ml，用于静脉输注。

⑤对于体重＜30kg的sJIA患者，根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，在无菌条件下，用0.9%生理盐水溶液稀释至50ml，用于静脉输注。

2、剂量调整建议：详见说明书。

不良反应

本品的不良反应有：感染、胃肠穿孔、输液反应、免疫原性、恶性肿瘤等。详见说明书。

禁忌

1、对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者禁用。

2、感染活动期患者。

注意事项

1、一般事项：

（1）感染（包括严重感染）：已有报道，接受免疫抑制剂（包括托珠单抗）治疗类风湿关节炎的患者发生了因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至致死性感染。最常见的严重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症和细菌性关节炎。使用托珠单抗治疗发生的机会性感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子虫感染。临床试验中未报告的其他严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表现为播散性而非局部感染。通常情况下类风湿关节炎患者会合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，而这类药物除了对类风湿关节炎的治疗作用外，还会增加患者感染的风险。

（2）对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治疗前应进行利益风险评估：

①慢性或复发性感染。

②暴露于结核病。

③有严重或机会性感染史。

④居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行。

⑤患有可使其易感的基础病。

应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可因急性期反应物的抑制而减轻。如果有任何提示感染的症状出现，应指导患者立即与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。患者如发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断托珠单抗治疗。对使用托珠单抗治疗期间的新发感染者应进行针对免疫系统受损患者的快速和全面诊断检查，应适当选择抗菌药物治疗，并密切监察患者。

（3）憩室炎并发症：已有RA患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在憩室炎并发症的征象（如腹痛），则应立即进行检查以早期诊断是否出现胃肠穿孔。

（4）肺结核：按照对类风湿关节炎或sJIA患者给予其它生物制剂疗法的建议，在开始托珠单抗治疗前，应对潜伏性结核感染的患者进行筛选。对于患有潜伏性结核病的患者，在采用托珠单抗进行治疗之前，应用标准抗分支杆菌疗法进行治疗。

（5）疫苗：活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。在一项随机化、开放标签研究中，接受托珠单抗与MTX治疗的成人RA患者能够对23-价肺炎球菌多糖与破伤风类毒素疫苗产生有效的反应，该效应与在仅接受MTX治疗的患者中观察到的反应具有可比性。建议所有的患者，特别是sJIA的患者，如果可能的话，根据目前免疫疗法指导原则，在开始托珠单抗治疗之前，进行所有最新免疫疫苗的接种。在接种活疫苗和开始托珠单抗治疗之间的间隔应遵循目前有关免疫抑制剂的疫苗的指导原则。

（6）超敏反应：已有托珠单抗引起严重超敏反应的报道，包括过敏反应的临床试验。在上市后治疗中，接受各种剂量托珠单抗的患者均可发生严重超敏反应和速发过敏反应事件，这与是否合用其他关节炎治疗药物，是否于输注托珠单抗前接受预防超敏反应药物，以及是否曾发生过超敏反应无关。在上市后，静脉注射托珠单抗治疗期间有死亡病例报告。这些情况最早可发生在托珠单抗的首次输注。注射托珠单抗治疗期间如发生速发过敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。

（7）活动期肝病和肝功能损伤：应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使肝氨基转移酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗。

（8）病毒激活：据报道用生物疗法治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠单抗临床研究中，对于筛选出的肝炎阳性患者应予以排除。

（9）脱髓鞘病：医师应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。目前有关托珠单抗是否会导致潜在中枢脱髓鞘病发作的情况尚不清楚。

2、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）：

巨噬细胞活化综合征（MAS）：巨噬细胞活化综合征（MAS）是一种可在sJIA患者中发生的严重的致命的并发症。未在急性发作MAS的sJIA患者中进行任何托珠单抗的临床试验。

3、药物滥用与药物依赖：尚未进行关于托珠单抗是否有潜在依赖性的研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会导致依赖性。

4、对驾驶和机械操作的影响：尚未进行关于对驾驶和机械操作的影响研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会影响驾驶和机械操作的能力。

5、实验室检查：详见说明书。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）尚无托珠单抗在孕妇中应用的足够资料。一项在猴中进行的实验显示，其无潜在致畸作用，但在大剂量使用时可增加自然流产/死胎的危险。有关人类的相关性数据不详。在治疗过程中以及治疗后3个月内，有怀孕可能性的女性必须采取有效的避孕措施。

（2）除非有明确的医学需要，在孕妇中不应使用托珠单抗。

（3）尚不清楚托珠单抗是否通过乳汁分泌。虽然可以在母乳中检测到用同位素标记的内源性免疫球蛋白，但是由于托珠单抗在消化系统中快速降解，所以托珠单抗不太可能通过哺乳被吸收。判断是否继续/终止哺乳或是继续/终止托珠单抗治疗，需要权衡母乳喂养对婴儿及托珠单抗治疗对哺乳妇女之间的利弊。

7、儿童用药：托珠单抗用于除患有全身型幼年特发性关节炎（sJIA）以外疾病患儿的疗效和安全性尚未确定。尚未在2岁以下儿童中进行研究。

8、老年用药：在临床研究I-V中接受托珠单抗治疗的2644例患者中，共有435例类风湿关节炎患者年龄在65岁及以上，包括50例年龄在75岁及以上的患者。使用托珠单抗的严重感染率在65岁及以上的患者高于年龄低于65岁的患者。由于老年人群的感染率一般较高，给老年人治疗时应慎重。

9、药物过量：

（1）有关托珠单抗药物过量的资料有限。1位患有多发性骨髓瘤并接受托珠单抗40mg/kg治疗的患者报告了1例意外的药物过量。没有药物不良反应发生。健康志愿者单次给药最高至28mg/kg未发生严重药物不良反应，尽管在28mg/kg最高剂量组中的全部5例患者都发生了剂量限制性中性粒细胞减少症。

（2）如发生药物过量，建议对患者发生的不良反应症状和体征进行监测。并对发生不良反应的患者进行对症治疗。

药物相互作用

1、体外试验数据表明，IL-6可降低多种细胞色素P450（CYP450）同工酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）的mRNA表达水平，通过与临床相关浓度的托珠单抗共同培养可逆转这种表达水平的下降。相应地，使用托珠单抗治疗的RA患者可抑制IL-6信号传导，使CYP450活性恢复至较高水平，高于不使用托珠单抗治疗的患者，结果导致CYP450底物药物的代谢增加。托珠单抗对CYP2C8或转运蛋白（如P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。这对治疗指数窄、需进行个体化剂量调整的CYP450底物可能有临床相关性。使用这类药物治疗的患者在开始托珠单抗治疗时，应对其药效（如华法林）或药物浓度（环孢素或茶碱）进行治疗监测，需要时对这类药物进行个体化剂量调整。当托珠单抗与不能降低疗效的药物（如口服避孕药（CYP3A4底物））合并用药时应慎重。

2、辛伐他汀：辛伐他汀是CYP3A4和有机阴离子转运蛋白（OATP1B1）底物。未使用托珠单抗治疗的12例RA患者接受辛伐他汀40mg，其辛伐他汀及其代谢物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受试者分别高4-10倍和2倍。单次输注托珠单抗（10mg/kg）后一周，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分别下降57%和39%，达到类似于或略高于健康受试者的水平。RA患者停止托珠单抗治疗后，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在为RA患者选择一种特殊的辛伐他汀给药剂量时，应考虑到开始托珠单抗治疗后（因CYP3A4水平恢复正常）可能降低辛伐他汀的暴露或终止托珠单抗治疗后可能增加辛伐他汀的暴露。

3、奥美拉唑：奥美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物。RA患者接受奥美拉唑10mg，其奥美拉唑的暴露比健康受试者高约2倍。RA患者在开始托珠单抗（8mg/kg）输注前和输注后1周接受奥美拉唑10mg，奥美拉唑AUCinf（从0至无穷大的血清药物浓度时间曲线下面积）弱代谢者（N=5）和中等代谢者（N=5）下降12%，强代谢者（N=8）下降28%，略高于健康受试者。

4、右美沙芬：右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4底物。13例RA患者接受右美沙芬30mg，其右美沙芬的暴露与健康受试者相似。但其代谢物去甲右美沙芬（CYP3A4底物）的暴露远低于健康受试者。单次输注托珠单抗（8mg/kg）后1周，右美沙芬暴露下降了约5%。但托珠单抗输注后，去甲右美沙芬水平下降较大（29%）。

药理作用

1、药效学特点：

（1）在托珠单抗的临床研究中发现，CRP、ESR及血清淀粉样蛋白A水平快速下降。同时还观察到，托珠单抗通过降低IL-6刺激的铁调素的生成，而使铁的利用度升高，从而提高血红蛋白水平。

（2）健康受试者在2-28mg/kg托珠单抗给药剂量下，其绝对中性粒细胞计数在给药后3-5天内下降至最低，此后以剂量依赖性方式恢复至基线水平。类风湿关节炎患者在接受托珠单抗治疗后中性粒细胞绝对计数表现出相似的变化方式。

2、作用机理：

（1）托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体。托珠单抗特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。IL-6是一个多功能细胞因子，由多种类型的细胞产生，其具有局部的旁分泌功能，可以调节全身的生理和病理过程，如诱导分泌免疫球蛋白，激活T细胞，诱导分泌肝脏急性反应蛋白及刺激红细胞生成。IL-6还与一些疾病的发病机理相关，包括炎性疾病、骨质疏松症及肿瘤。

（2）托珠单抗可能会影响宿主抵抗感染和恶性肿瘤的能力。IL-6受体抑制作用在恶性肿瘤发生中所起的作用还不清楚。

毒理作用

1、重复给药毒性：在食蟹猴进行的毒性试验结果表明，无论是最大给药剂量达50mg/kg/天、多次静脉给药4周，还是最大给药剂量达100mg/kg/周、多次静脉给药6个月，托珠单抗均可良好耐受。临床病理学研究或组织病理学评价未见明显异常。对比动物试验中的谷浓度与临床试验中测定的最大浓度可以发现，这些猴试验中的托珠单抗全身稳态暴露比人最大暴露高8-10倍。

2、致癌性：关于托珠单抗致癌性的研究尚未进行。现有的临床前数据显示，多效细胞因子IL-6可以导致多种类型的肿瘤恶化及阻止其自然凋亡。这些数据并没有表明托珠单抗治疗与肿瘤发生和发展有相关危险性。在为期6个月的食蟹猴毒理研究及IL-6基因敲除鼠所致IL-6缺乏的研究中，均未发现托珠单抗致恶性增殖的发生。

3、致突变性：关于托珠单抗在原核及真核细胞的标准遗传毒性研究均为阴性。

4、生殖损害：临床前研究数据未显示接受托珠单抗类似物治疗对生殖系统有影响。在食蟹猴的长期毒理研究中未见对内分泌器官及生殖系统的影响，在研究IL-6缺乏的雌性和雄性小鼠时也未见对生殖能力有影响。

5、致畸性：食蟹猴怀孕早期静脉注射托珠单抗，未发现直接或间接的对孕猴及胚胎发育的损害。

6、其它：

（1）食蟹猴的胚胎毒理研究显示，在接受50mg/kg/日高剂量的托珠单抗时，与安慰剂及其它低剂量组比较，其发生流产/胚胎停育的危险性略有增加，全身累计暴露量较高（大于人类暴露量的100倍）。但对于人工饲养的食蟹猴，该流产率仍在历史数据范围内，个别流产/胎死病例均未显示出与托珠单抗给药剂量或持续时间有关。尽管IL-6不被视为对胚胎发育及控制母体与胎儿之间免疫反应的关键因子，但仍不能排除托珠单抗与其的相关性。

（2）已发现鼠源性托珠单抗类似物可转移到泌乳小鼠的乳汁中。

（3）使用鼠源类似物对幼鼠没有毒性作用。特别是对骨骼生长、免疫功能和性成熟没有损害。

药代动力学

1、分布：在接受托珠单抗静脉注射后，托珠单抗通过血液循环进行双相清除。在类风湿关节炎患者中，托珠单抗中央室分布容积为3.5L，外周分布容积为2.9L，故稳态分布容积为6.4L。在全身型幼年特发性关节炎（sJIA）患者中，中央室分布容积为0.94L，外周分布容积为1.60L，故稳态分布容积为2.54L。

2、清除：托珠单抗的总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。采用群体药代动力学分析估测的线性清除率，RA患者为12.5ml/h，sJIA患者为7.1ml/h。而在低托珠单抗浓度时，浓度依赖的非线性清除发挥了主要作用。一旦非线性清除通路达到饱和，在高托珠单抗浓度时，清除的主要表现为线性清除。

3、托珠单抗在类风湿关节炎（RA）患者的t_1/2呈浓度依赖性，稳态下RA患者每4周一次给药的浓度依赖性表观t_1/2在4mg/kg剂量组为11天，8mg/kg剂量组为13天。托珠单抗在全身型幼年特发性关节炎（sJIA）两种体重类型患者（8mg/kg在体重≥30kg患者或12mg/kg在体重<30kg患者）中的t_1/2在第12周达到23天。

4、特殊人群的药代动力学：

（1）肝功能损伤：目前还没有正式的关于托珠单抗对肝功能损伤患者的药代动力学的研究。

（2）肾功能损伤：目前还没有正式的关于托珠单抗对肾功能损伤患者的药代动力学的研究。在类风湿关节炎群体药代动力学分析中的大部分患者肾功能正常或有轻度肾功能损伤。轻度肾功能损伤（Cockcroft-Gault方程计算的肌酐清除率＜80ml/min并≥50ml/min）不会影响托珠单抗的药代动力学特性。在轻度肾功能损伤患者中无需剂量调整。

（3）其它特殊人群：在成年类风湿关节炎患者中进行的群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对托珠单抗的药代动力学无影响，因此无需剂量调整。

贮藏方法

2-8℃，避光保存和运输，不得冷冻。

有效期

30个月

执行标准

进口药品注册标准JS20170010。