成分

本品主要成分为唑来膦酸。

性状

（1）注射用唑来膦酸：白色冻干块状物。（2）唑来膦酸注射液：无色澄明液体。（3）注射用唑来膦酸浓溶液：无色或微黄色澄明液体。

适应症

注射用唑来膦酸：

1、恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。

2、恶性肿瘤引起的高钙血症。

唑来膦酸注射液：

用于恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。

注射用唑来膦酸浓溶液：

本品适用于与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害，也用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

规格

（1）注射用唑来膦酸：4mg（以C₅H₁₀N₂O₇P₂计）。（2）唑来膦酸注射液：5ml：4mg（按无水唑来膦酸计）。（3）注射用唑来膦酸浓溶液：4mg（以C₅H₁₀N₂O₇P₂计）。

用法用量

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液：

静脉滴注，成人每次4mg，用100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟，每3-4周给药一次或遵医嘱。

注射用唑来膦酸浓溶液：

1、成人和老年人：

（1）推荐剂量为4mg。用100ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液进一步稀释唑来膦酸浓溶液，进行不少于15分钟静脉输注。

（2）对于HCM患者（白蛋白校正的血清钙≥3.0mmol/l或12mg/dl），应接受单次输注。有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应检测血肌酐水平。

（3）给药前必须测试患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。

（4）对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。

2、肾功能不全：

（1）HCM：对于合并有严重肾功损害的HCM病人，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL的病人是被排除在外的；对于血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL的HCM病人，不需要调整本品的剂量。

（2）已发生骨转移的病人：对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人，在开始使用本品治疗时，需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用本品药物进行治疗之前，若患者对于已经出现了严重肾功能不全症状（其CrCl30ml/min），此时，建议不要使用本品进行治疗。在本品的临床试验中，血清肌酐265μmol/l或3.0mg/dl的病人是被排除在外的。

①在使用本品药物进行治疗之前，若骨转移患者已经出现了轻度至中度肾功能不全症状（CrCl=30-60ml/min），此时，建议按照以下剂量给予本品药物：CrCl60ml/min：4.0mg；CrCl50-60ml/min：3.5mg；CrCl40-49ml/min：3.3mg；CrCl30-39ml/min：3.0mg。

②此剂量是根据假设AUC目标值为0.66（mgxhr/l）（CrCl=75ml/min）而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75ml/min病人一样的AUC值。从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。

③在临床试验中，对于肾功能恶化的定义是这样的：血清肌酐浓度从基线正常值（1.4mg/dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐浓度从基线异常值（1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值10%范围内时才继续本品的治疗。重新使用本品的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。

3、配制减少剂量的本品药物说明：按照下列方法抽取适量所需的浓缩输液：3.5mg剂量抽取4.4ml；3.3mg剂量抽取4.1ml；3.0mg剂量抽取3.8ml将。抽取的浓缩液再用100ml的0.9%氯化钠溶液或100ml的5%葡萄糖溶液进行进一步的稀释。该药物剂量必须采用单次静脉输注的给药方法、且不得少于15分钟。

4、肝功能不全者：由于在严重肝功能不全患者使用经验有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。尚未建立本品对于儿童和青少年的安全性和有效性。

5、使用说明：输注用唑来膦酸4mg/5ml浓缩液仅限于静脉给药。需从一个小瓶中取出5.0ml浓缩液或所需数量的浓缩液，应用100ml无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。

不良反应

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液：

本品最常见的不良反应是发热，其他不良反应主要包括

1、全身反应：乏力、胸痛、腿浮肿、结膜炎。

2、消化系统：恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食。

3、心血管系统：低血压。

4、血液和淋巴系统：贫血，低钾血症，低镁血症、低磷血症、低钙血症、粒细胞减少，血小板减少，全血细胞减少。

5、肌肉与骨骼：骨痛，关节痛，肌肉痛。

6、肾脏：血清中肌酸酐值升高（与给药的时间有关）。

7、神经系统：失眠，焦虑，兴奋，头痛、嗜眠。

8、呼吸系统：呼吸困难，咳嗽，胸腔积液。

9、感染：泌尿道感染，上呼吸道感染。

10、代谢系统：厌食，体重下降，脱水。

11、其它：流感样症状，注射部位出现红肿，皮疹，掻痒等。

唑来膦酸的毒副反应多为轻度和一过性的，大多数情况下无需特殊处理会在24-48小时内自动消退。

注射用唑来膦酸浓溶液：

1、本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似，约在1/3患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.9%）以及关节痛和肌痛（约3%）。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。

2、肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低（约20%的患者）。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。

3、已经有报道，在静脉输注Zometa后会出现胃肠道反应，如恶心（5.8%）和呕吐（2.6%）。也会有小于1％的患者在输液部位发生偶然性的局部反应，如发红或肿胀和/或疼痛。

4、在约1.5%的使用Zometa4mg治疗的患者中报告有厌食。

5、观察到少量皮疹或瘙痒病例（低于1％）。

6、与其它双磷酸盐类药物一样，在大约1％的患者中报告有结膜炎的症状。

7、在骨转移人群中曾有过肾功能受损的报告（2.3%）；然而，在该患者人群中也可能存在其它风险因素。在使用芳香酶抑制剂治疗的停经后早期乳腺癌女性的临床试验中报告有0.2%的肾功能受损。根据安慰剂对照研究的综合性分析，Zometa4mg治疗组的患者中约有5.2%的患者报告了重度贫血（Hb10%，常见：>1%-0.1%-0.01%-<0.1%；非常罕见：<0.001%（包括个例）。

（1）血液和淋巴系统：

常见：贫血。

不常见：血小板减少，白细胞减少症。

罕见：全血细胞减少。

（2）神经系统：

常见：头痛、感觉错乱。

不常见：头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤。

（3）精神障碍：

常见；睡眠失调。

不常见：焦虑。

罕见：精神混乱。

（4）眼部：

常见：结膜炎。

不常见：视觉模糊。

非常罕见：眼色素层炎，巩膜外层炎。

（5）胃肠道：

常见：恶心、呕吐、食欲减退、便秘。

不常见：腹泻、腹痛、消化不良、口炎、口干。

（6）呼吸、胸部和纵隔：

不常见：呼吸困难、咳嗽。

（7）皮肤和皮下组织：

常见：多汗症。

不常见：搔痒症、皮疹（包括红斑状和斑点皮疹）。

（8）骨骼肌、结缔组织和骨：

常见：骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直。

不常见：肌肉痛性痉挛。

（9）心血管系统：

常见；高血压。

不常见：低血压。

罕见：心动过缓。

（10）泌尿生殖系统：

常见：肾功能损害。

不常见：急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿。

（11）免疫系统：

不常见：过敏反应。

罕见：血管神经性水肿。

（12）全身和给药部位：

常见：发热、流感样症状（包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红）、外周水肿、乏力。

不常见：注射部位反应（包括疼痛、刺激、红肿、硬结），胸痛、体重增加。

（13）实验室检查异常：

很常见：低磷血症。

常见：血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症。

不常见：低镁血症、低钾血症。

罕见：高钾血症、高钠血症。

9、上市后用药经验：

（1）多数癌症病人在使用双膦酸盐类药物治疗后出现了骨坏死（主要为颌骨坏死）症状（不常见），大多数这样的病人均有局部感染体征（包括骨髓炎）、且多数报告是指癌症病人在拔牙或其它牙科手术后才发生了这些症状。颌骨坏死症状是由已经记录在案的多种危险因子造成的，这些因子包括已确诊的癌症、伴随的治疗措施（如化疗、放疗、皮质激素药物）和伴随的疾病情况（如贫血、凝血障碍、感染、已患有的口腔疾病）。虽然与这些危险因子的因果关系还没有确定，但是还是要谨慎地避免对病人进行牙科手术，以避免病人恢复期的延长（见注意事项）。

（2）在非常罕见的情况下，报道了出现了以下的不良事件：低血压导致晕厥或循环衰竭症状（主要发生在具有潜在危险因子的病人中）、嗜睡、支气管收缩、心房颤动、过敏性反应/休克、荨麻疹、巩膜炎和眼眶炎。

禁忌

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液：

1、对本品或其它双膦酸类药物过敏的患者禁用。

2、严重肾功能不全者不推荐使用。

3、孕妇及哺乳期妇女禁用。

注射用唑来膦酸浓溶液：

对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者、孕妇和哺乳期妇女禁用。

注意事项

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液：

1、首次使用本品时应密切监测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐的水平，如出现血清中钙、磷和镁的含量过低，应给予必要的补充治疗。

2、伴有恶性高钙血症患者给予本品前应充分补水，利尿剂与本品合用时只能在充分补水后使用。

3、本品与具有肾毒性的药物合用时应慎重。

4、接受本品治疗时如出现肾功能恶化，应停药至肾功能恢复至基线水平。

5、对阿司匹林过敏的哮喘患者应慎用本品。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：本品是否会分泌进入乳汁尚不清楚，由于本品能与骨骼长期结合，孕妇及哺乳期妇女禁用本品。

7、儿童用药：对本品在儿童中使用的安全性及有效性尚未确立，暂不推荐使用。

8、老年用药：同成人用药。但老年患者往往肾功能较低下，给药时应密切监测肾功能状况。

9、药物过量：患者接受高剂量本品可能引起血清中钙。磷和镁的水平过低，可通过静脉给予葡萄糖酸钙.磷酸钾或钠以及硫酸镁来补充。此外，高剂量的本品会增加肾毒性的危险性。唑来膦酸单剂量给药不得超过4mg。

注射用唑来膦酸浓溶液：

1、水化和电解质监测：

（1）给予本品前必须评价患者的情况以确保他们是处于足够的水化状态。

（2）有发生心功能衰竭危险的病人，应避免过度水化。

（3）在开始本品治疗后，应密切监测血清肌酐、血清钙、磷和镁。

（4）甲状腺术后患者由于甲状旁腺机能减退特别容易产生低血钙。

（5）如果出现低钙血症.低磷血症或低镁血症，须进行短期的补充治疗。未治疗的高钙血症病人一般均会出现一定程度的肾功能受损，因此，应当对病人的肾功能进行严密的监测。

（6）本品含有的活性成分与Aclasta（唑来膦酸注射液，密固达）药物的活性成分相同，因此，使用本品进行治疗的病人不得同时使用Aclasta进行治疗。

（7）决定采用本品治疗骨转移患者以预防骨相关事件时，应考虑到本品起效需2-3个月。

2、肾功能不全：

（1）已经有报道双膦酸盐类药物可能会导致肾功能不全症状，可能增加肾功受损的因素有脱水症状.以前已存在有肾功损害症状.额外增加循环使用本品或其它双膦酸盐类药物.使用对肾脏有害的药物.或输注时间短于推荐的时间。

（2）对有肾功能恶化迹象的HCM患者应进行适当的评价，以判断采用本品继续治疗的潜在益处是否超过可能的风险。

（3）如果本品的输注时间少于15分钟，肌酐升高的风险会增加一倍。因此，输注时间至少为15分钟并仔细监测。

（4）虽然在不少于15分钟的时间内给予4mg本品的用药方法可以使危险性降低了，但是病人的肾功能减退症状仍然会发生。已经有报道在开始给予本品药物后或单次给予本品药物后，病人就出现了肾功能恶化的症状.进而发展成肾衰和肾透析。在长期使用推荐剂量的本品用于预防发生骨骼相关事件的一些病人中，也出现了血清肌酐增加的症状，但是这种现象非常罕见。

（5）在每次给予本品药物之前，均应当对病人的血清肌酐浓度进行检测。对于伴有轻度至中度肾功损害的骨转移病人，在开始用药的时候，建议使用低剂量的本品。在治疗期间若有证据证明病人出现了肾功能减退的症状，应停止用药。只有当肌酐浓度恢复到基线值的10％以内的时候，才可以考虑重新用药。

（6）双膦酸盐类药物与肾功能不全相关。应定期监测血清肌酐水平：在前列腺癌患者的临床研究中，发生等级3的血清肌酐升高的患者在本品治疗组为5.4%，安慰剂组为1.3%。

（7）由于缺乏严重肾功能不全（血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL，肌酐清除率30ml/min）患者的临床安全性数据，因此，不推荐这类患者使用本品。

3、颌骨坏死：

（1）已经有报道在癌症病人使用双膦酸盐类药物（包括本品）进行治疗后，均出现了颌骨坏死症状。大多数病人还同时接受了化疗和皮质激素药物的治疗。在这些报告的病例中，多数病人均曾经接受过牙科疾病的治疗如拔牙，而且多数病例还有局部感染（包括骨髓炎）的体征。

（2）对于同时伴有危险因子（如癌症.化疗.皮质激素.口腔卫生不良）的病人在使用二膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。

（3）在使用药物治疗期间，对这些病人应尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨坏死的病人，如果进行牙科手术可能会使病人的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨坏死的危险性。主治医生需根据每个病人个体的利益/危险比值进行评估后再制订相应的治疗方案。

4、肌肉骨骼疼痛：

（1）在药物上市后的临床使用中，报道了在服用双膦酸盐类药物的病人中发生了偶然的严重骨与关节无力.和/或肌肉痛症状。但是，这些报告还是非常少见的。当然这类药物中也包括本品（唑来膦酸）。此不良反应发生的时间从用药后的第一天至数月不等，多数病人的症状会在停药后得到缓解。部分病人在重新给予相同的药物或其它双膦酸盐类药物后复发该不良反应症状。

（2）有报道阿司匹林敏感病人接受双膦酸盐而发生支气管收缩，但在本品临床试验8中尚未观察到。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：动物生殖研究，在大鼠实验中观察到胚胎毒性和致畸作用。兔子实验中没有发生胚胎毒性和致畸作用，但出现母体的毒性，所给剂量并非明显高于治疗剂量。由于没有对人类妊娠和哺乳期应用本品的经验，所以，妊娠期不应使用本品。

（2）哺乳：没有哺乳期妇女的用药经验，因此，哺乳期患者不应使用本品。

6、儿童用药：参见用法用量。

7、老年用药：参见用法用量。

8、药物过量：应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，应对患者仔细监测。如临床上出现严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。

药物相互作用

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液：

1、本品与氨基糖苷类药物合用时应慎重，因氨基糖苷类药物具有降低血钙的协同作用，可能延长低血钙维持的时间。

2、与利尿剂合用时可能会增大低血钙的危险性。

3、与沙利度胺合用时会增加多发性骨髓瘤患者肾功能异常的危险性。

注射用唑来膦酸浓溶液：

1、临床研究中，本品与常用的抗癌症药物以及利尿药、抗生素和止痛药等同时用药，未发现明显的相互作用。

2、没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于双腾酸盐类药物与氨基糖苷类药物同时使用能够产生降低血钙的协同作用，从而导致较长时间的低血钙，因此建议使用时应慎重。

3、当本品与其它可能有肾脏毒性药物合用时，应慎重。

4、在治疗过程中也应注意低镁血症的发生。

5、当静脉给予的双膦酸盐类药物与反应停（沙利度胺）合用时，可能增加多发性骨髓患者发生肾功能不全的危险。

药理作用

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液：

唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来磷酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞凋亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。唑来磷酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。

注射用唑来膦酸浓溶液：

1、唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。

2、双膦酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。

3、作用的分子机理还不清楚，长期动物研究表明，唑来牌酸可抑制骨吸收，但对骨的形成骨的矿化及机械性能没有不良影响。

4、唑来膦酸除了具有很强的抑制骨重吸收作用以外，还有多种抗肿瘤的作用，从而在骨转移病人治疗中达到了整体的疗效，唑来膦酸以下的特性已经在临床前试验中得到了证实。

5、体内实验：抑制破骨重吸收的作用（通过改变骨髓中的微环境，从而抑制了肿瘤细跑的生长），抗血管形成的作用、抗疼痛的用。

6、体外实验：抑制成骨细胞增生的作用、对肿痛细胞具有直接抑制细胞生长和细胞凋亡前的作用、对其它抗癌药具有协同的抑制细胞效应、抗附着/侵入的作用。

毒理作用

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液：

1、遗传毒性：本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的0.07、0.2和1.2倍），高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双磷酸类药物共有的作用。雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的1.2、2.4或4.8倍），中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全，骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人静脉注射4mg时的0.5倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.05倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。

3、致癌性：采用小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品0.1、0.5和2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.002倍），所有给药组动物Harderian（副泪腺）腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品0.1、0.5和2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量4mg的0.2倍），未见肿瘤发生率的增加。

注射用唑来膦酸浓溶液：

临床前安全性结果：

1、生殖毒性试验：在皮下给药剂量达≥0.2mg/kg时，显示唑来膦酸对大鼠具有致畸作用。虽然在家兔中没有观察到致畸和胎儿毒性作用，但是却发现了唑来膦酸具有致母体毒性。

2、潜在的致突变作用和致癌作用：在进行的致突变实验中，结果显示唑来膦酸不具有致突变作用，致癌实验也没有提供唑来膦酸具有任何潜在致癌作用的证据。

药代动力学

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液：

1、分布：64名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注时间5或15分钟，滴注后血浆中唑来膦酸浓度的降低符合三相消除过程，滴注完毕迅速从峰浓度值下降，24小时后血药浓度不到Cmax的1%。最初两相的半衰期t1/2α为0.24小时，t1/2β为1.87小时，唑来膦酸最终清除相的时间较长，在滴注后的2-28天内在血浆中仍保持很低的浓度，最终清除半衰期t1/2γ为146小时，在给药剂量2-16mg范围内，血浆中药物浓度-时间曲线下面积（AUCo-24h）与给药剂量呈正比。在3相中唑来膦酸的蓄积率均较低，其中2、3相相对于第1相的平均AUC0-24h值比率分别为1.13±0.30和1.16±0.36。体内及体外试验表明唑来膦酸与人血细胞的亲和率低，与人血浆蛋白结合率大约为22%，结合率与浓度无关。

2、代谢：体外试验表明唑来膦酸对人P450酶无抑制作用，唑来膦酸在体内不经过生物转化，主要以原形经肾脏排泄。

3、排泄：64名患者在给予唑来膦酸24小时内尿液中平均回收率为39±16%，给药后第2日尿液中仅发现痕迹量的药物，给药0-24小时内尿液中累积排泄百分比率与药物的浓度无关，0-24小时内尿液中的药物回收未达到平衡，推测药物先与骨结合，再缓慢释放进入全身循环，从而出现所观察到的血浆中长期含有很低浓度药物的现象。给药后0-24小时内唑来膦酸的肾脏清除率为3.7±2.0L/h，唑来膦酸的清除率与剂量无关而取决于肌酐清除率。在一项研究中，将癌症及骨转移患者给予4mg唑来膦酸的滴注时间从5分钟（n=5）延长至15分钟（n=7），结果滴完时唑来膦酸的浓度同比降低了34%（［平均值±SD］403±118ng/mlvs264±86ng/ml），AUC总值升高了10%（378±116ngxh/mlvs420±218ngxh/ml），AUC值的差异并无统计学意义。

注射用唑来膦酸浓溶液：

1、吸收：开始输注后，活性成份的血浆浓度快速升高，输注结束时达血浆峰值随后快速下降，4小时后小于峰值的10%。24小时后小于蜂值的1%。此后在第28天的再次输注前，维持很低浓度，不超过峰值的0.1%。

2、分布：

（1）在最初24小时内给药量的39±16%经尿排出，其余的主要与骨组织结合。

（2）唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合率约为56%，且不依赖于唑来膦酸的浓度。

（3）将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时唑来膦俊浓度降低了30%，但对AUC没有影响。

（4）与其它双膦酸盐化合物相比，患者间唑来腾酸的药代动力学参数变化较大。

3、代谢：唑来酸在体外不抑制人P450，且不被代谢，通过肾脏以原形排泄，缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期至少为146小时，全身的清除率是5.04±2.5升/小时，不依赖于剂量，不受性别、年龄、人种和体重的影响。

4、消除：静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除，首先是从血液循环中快速双相消除，t1/2α为0.24小时，t1/2β1.8小时，然后经历一个很长时间的消除相。重复给药后血浆中没有活性物质蓄积（每隔28天）。在动物试验中，显示只有<3%用药剂量的药物会从粪便中排出体外。

5、特殊人群的药代动力学：

（1）高钙血症患者：没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。

（2）肝功能不全患者：没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药代动力学的数据，唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物实验发现，粪便中含有小于给药量3%的残留物。这表明肝脏在唑来麟酸的药代动力学中不起作用。

（3）肾功能不全患者：唑来膦酸的肾清除率与肌酐清除率有关，相当于肌酐清除率的75±33%。在64名癌症患者中均值为84±29ml/min（22-143ml/min）。群体分析表明对于肌酐清除率为20mmin（严重肾损害）或50ml/min（中度肾损害）的患者，唑来膦酸相应的预期清除率分别为肌酐清除率为84ml/min的患者的37%和72%，仅有有限的严重肾损害患者（肌酐清除率<30ml/min）的药代动力学数据。

贮藏方法

遮光，密闭，在阴凉处（不超过20℃）保存。

有效期

24个月

执行标准

（1）注射用唑来膦酸：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH21312004-2014Z。（2）唑来膦酸注射液：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH13802004-2014Z。（3）注射用唑来膦酸浓溶液：进口药品注册标准JX20070009。