成分

本品主要成份为甲磺酸伊马替尼。

性状

本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。

适应症

本品用于：

1、治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期。

2、以下适应症：（安全有效性信息主要来自国外研究资料。）

（1）用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。

（2）用于治疗嗜酸细胞过多综合症（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

（3）用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。

（4）用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816Vc-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者。

（5）用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。

规格

0.1g（按伊马替尼计）。

用法用量

1、治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小。通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg剂量每天2次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。不能吞咽药片的患者（包括儿童），可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中（100mg片约用50ml，400mg约用200ml）。应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

2、特殊患者的调整剂量详见说明书。

不良反应

1、很常见不良反应：

(1)全身性异常：体液潴留、水肿、疲劳。

(2)血液与淋巴系统异常：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血。

(3)皮肤和皮下组织异常：眶周水肿、皮炎/湿疹/皮疹。

(4)骨骼肌、结缔组织和骨异常：肌痉挛、疼痛性肌痉挛、骨骼肌肉痛包括肌痛、关节痛、骨痛。

(5)神经系统异常：头痛。

(6)消化系统异常：恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹痛。

(7)骨骼肌、结缔组织和骨异常：停药后肌肉骨骼疼痛（包括肌肉痛、末梢疼痛、关节痛、骨痛、脊柱痛）。

2、常见的不良反应：

(1)全身性异常：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战。

(2)血液与淋巴系统异常：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少。

(3)代谢和营养失衡：食欲不振。

(4)皮肤和皮下组织异常：颜面浮肿、瘙痒、红斑、皮肤干燥、脱发、盗汗、光过敏反应。

(5)骨骼肌、结缔组织和骨异常：关节肿胀。

(6)精神异常：失眠。

(7)神经系统异常：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退。

(8)眼部异常：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜出血、眼干。

(9)血管异常：潮红、出血，不常见：血肿、高血压、硬脑膜下血肿、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象。

(10)呼吸道、胸和纵隔异常：鼻衄、呼吸困难、咳嗽。

(11)消化系统异常：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口干、胃炎。

(12)肝胆系统异常：肝酶升高。

(13)骨骼肌、结缔组织和骨异常：关节肿胀。

禁忌

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

注意事项

1、已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应．大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

2、甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2-3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】）。

3、开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。（见【用法用量】，【不良反应】和【药代动力学】）。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加。肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行风险-效益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼（见【用法用量】）。应谨记GIST患者可能有肝转移，从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝衰竭。尽管准确的死因目前尚不知，同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎（见【药物相互作用】）。

4、伊马替尼与大剂量化疗药合用时，已观察到一过性的肝毒性，患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时，可能引起肝功能不全．要注意监测肝功（见【不良反应】）。

5、同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂（见【药物相互作用】）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。

6、大约有2．5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留（胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿），因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿。

7、水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰患者（按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～IV级）临床应用甲磺酸伊马替尼的经验，对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用（见【不良反应】）。

8、已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）伴有心脏损害的患者，出现心源性休克/左心室功能紊乱与使用伊马替尼有关。据报道，可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增生性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。因此应考虑对HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒细胞引起SM的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常，应预防性的使用全身类固醇治疗（1-2㎎/kg）1-2周，并同时使用伊马替尼进行治疗。

9、在GIST临床试验中，报告有8例患者（5.4%）出现胃肠道出血和4例患者（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测患者的胃肠道症状。

10、实验室检查：

（1）本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的CML患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期，与CML慢性期患者相比，加速期CML或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量，见【用法用量】。

（2）接受本品治疗的患者应定期监测肝功能（转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶）。见【用法用量】，若出现异常即应中断和/或减量。

（3）本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率（CrCL）随着年龄的增长而下降，但年龄对本品的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者，可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白（AGP）-一种伊马替尼结合蛋白--水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性，即与轻度（CrC-L：40-59ml/min）和重度（CrCL：<20ml/min）肾功能不全无相关性。然而，正如【用法用量】中所建议的，如果患者不能耐受，可降低伊马替尼的起始剂量。

（4）临床前研究表明，伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。

（5）在大鼠2年的致癌研究结果已显示在阴颈包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变，没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。

（6）在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在这类患者中应监测其TSH水平。

11、儿童和青少年：己有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测（见【不良反应】）。

12、对驾驶员和机器操纵者能力的影响：尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。

13、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：动物研究表明本药存在生殖毒性（见毒理研究的生殖毒性部分）。目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要，否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。

（2）哺乳：伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9，说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日乳汁的最大摄入量，婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约10%，但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。

14、儿童用药：3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无3岁以下儿童用药经验。

15、老年用药：与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

15、药物过量：治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对甲磺酸伊马替尼过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。

药物相互作用

1、可改变伊马替尼血浆浓度的药物：

（1）CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4）抑制剂）后，伊马替尼的药物暴露量显著增加（平均最高血浆浓度（C_max）和伊马替尼曲线下面积（AUC）可分别增加26%和40%）。尚无与其它CYP3A4抑制剂（如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同时服用的经验。

（2）CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍（90%可信区间=3.5-4.3倍），但C_max，AUC_（0-24）和AUC_（0-8）分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼萌血浆浓度降低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药（enzyme-inducinganti-epilepticdeugs，EIAEDs）如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有StJohn麦汁浸膏制剂合用时可导致本品的AUC下降30-32%。

2、甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度：

（1）伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均C_max和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮革类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG-CoA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、匹莫齐特）时应谨慎。

（2）在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。

（3）伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。

（4）伊马替尼400mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的C_max和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用，似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。

（5）体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的0-葡糖醛酸化。

（6）应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药（见【注意事项】）。

药理作用

1、伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Ab1酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Ab1阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

2、此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

3、胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

4、有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药（从开始治疗即无效）和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，Bcr-Ab1酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。在治疗的患者中产生耐药发生率很低，或者是没有按照要求服药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。

毒理作用

在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

1、遗传毒性：在一项体外细菌（Amestest）实验、一项体外哺乳动物细胞分析（小鼠淋巴瘤实验）和一项体内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分析中（中国地鼠卵巢细胞染色体畸变），当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

2、生殖毒性：

（1）一项生殖力实验中，连续70天给予雄性大鼠60mg/kg（约相当于最大临床剂量800mg/天），睾丸和副睾的重量减轻，同时精子的活动厦降低。狗口服剂量<30mg/kg时也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低。

（2）在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45mg/kg/天，死胎的数量和出生后第0天到第4天之间．死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加，同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天，F1代给予15mg/kg/天（临床最大剂量800mg的1/4），是没有毒性作用的剂量水平。

（3）在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出,以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。

3、致癌性：

（1）在为期2年的大鼠致癌性研究中，伊马替尼给药方案为15、30和60mg/kg/天,结果60mg/kg/天组的雄性大鼠和≥30mg/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短,显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病（雄性和雌性）、慢性进展性肾病（雌性）和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平（非观测级毒性反应，noobservedeffectIevels，NOEL）的剂量为:肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30mg/kg/天，包皮腺和阴蒂腺15mg/kg/天。

（2）包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在30和60mg/kg/天剂量水平时较明显,相当于人每日暴露量400mg/天或800mg/天剂量水平的0.5-4或0.3-2.4倍（根据AUC评价）,而340mg/m²的剂量水平则相当于儿童（根据AUC评价）每日暴露量的0.4-3.0倍。60mg/kg/天剂量水平时，肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。

（3）以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。

（4）早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中，引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

药代动力学

伊马替尼的药代动力学是在25-1000mg剂量范围，在单剂量和达稳态后评价的。伊马替尼剂量在25-1000mg范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为1.5-2.5倍。

1、吸收：伊马替尼的平均绝对生物利用度为98%，口服后血浆伊马替尼AUC的变异系数波动在40-60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率轻微降低（Cmax减少11%，tmax延后1.5小时），AUC略减少（7.4%）。

2、分布：约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容积为4.9L/kg体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。

3、代谢：人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响合用药物的代谢。（见【药物相互作用】）。

4、消除：伊马替尼的消除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从粪便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药（尿中5%,大便中20%）,其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。

5、特殊患者群的药代动力学：成人群体药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。给予同样的剂量（400mg/天）,GlST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST患者的群体药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化（白蛋白、WBC和胆红素）在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除，正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

（1）儿童用药：儿童和青少年260mg/m²和340mg/m²的使用剂量会产生同样的药物暴露,分别相当于成人的400mg和600mg。以340mg/m²/天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC（0-24）比揭示出有1.7倍的药物蓄积。

（2）老年用药：据报道在一项超过65岁的患者大于20%的临床研究结果，年龄对药代动力学没有明显的影响。

（3）器官功能不全：伊马替尼及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者，增加约1.5-2倍，与血浆AGP水平增加1.5倍相符，AGP可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄,故肾功能不全和肾功能正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似（见【用法用量】，【注意事项】）。

（4）尽管药代动力学结果显示有个体差异，但与肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加（见【用法用量】，【注意事项】，【不良反应】）。

贮藏方法

30℃以下密封保存。

有效期

18个月

执行标准

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH03792014。