成分

本品的主要成分为曲妥珠单抗。

性状

注射用曲妥珠单抗：白色至淡黄色块状疏松体。

适应症

1、本品适用于转移性乳腺癌：本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

2、乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。

3、转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

规格

注射用曲妥珠单抗：440mg（20ml）/瓶。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

注射用曲妥珠单抗：

1、请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。请勿静推或静脉快速注射。在本品治疗前，应进行HER2检测。使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。本品应通过静脉输注给药。

2、转移性乳腺癌：

（1）每周给药方案：初始负荷剂量：建议本品的初始负荷剂量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。

（2）3周给药方案：初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗至疾病进展。

3、乳腺癌辅助治疗：在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8mg/kg初始负荷剂量后接着每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂（疗程52周）。

4、转移性胃癌：建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。

5、疗程：

（1）转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展。

（2）乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1年或至疾病复发（视何者为先）。不建议EBC延长治疗超过1年。

（3）转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展。

6、剂量调整：输注反应：

（1）对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率。

（2）对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注。

（3）对发生严重和危及生命的输注反应患者：强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注。

7、心脏毒性：曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF）的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF。

（1）LVEF较治疗前绝对数值下降≥16％。

（2）LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10％。

（3）4-8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15％，可恢复使用曲妥珠单抗。

（4）LVEF持续下降（＞8周），或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

8、减量：临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在化疗导致的可逆的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导，在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症。

9、漏用：如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg；每三周一次的给药方案：6mg/kg），不需等待至下一治疗周期。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗。如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应尽快重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：4mg/kg；每三周一次的给药方案：8mg/kg），输注时间约为90分钟以上。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg；每三周一次的给药方案：6mg/kg）。

10、输液准备：配置过程中，应当仔细处理曲妥珠单抗。避免产生过多的泡沫，不要摇晃配好的曲妥珠单抗溶液，以免影响从药瓶中吸取的曲妥珠单抗的剂量。溶液配制：应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由同时配送的稀释液稀释，配好的溶液可多次使用，曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml,pH值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。配制好的溶液超过28天应丢弃。注射用水（未提供）也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。应避免使用配送的稀释液之外的溶剂，除非有禁忌症。对苯甲醇过敏的患者，曲妥珠单抗必须使用无菌注射用水配制。用无菌注射器将20ml注射用水在装有曲妥珠单抗冻干粉的西林瓶中缓慢注入，直接注射在冻干药饼中。轻轻旋动药瓶以帮助复溶。不得震摇！配制好的溶液可能会有少量泡沫，将西林瓶静止大约5分钟。

11、配置溶液的稀释：

（1）根据曲妥珠单抗初始负荷剂量4mg/kg或之后每1周2mg/kg维持剂量计算所需溶液的体积：所需溶液的体积=体重（Kg）×剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量）除以21（mg/ml，配置好溶液的浓度）。根据曲妥珠单抗初始负荷剂量8mg/kg或之后每3周6mg/kg维持剂量计算所需溶液的体积：所需溶液的体积=体重（Kg）×剂量（8mg/Kg负荷量或6mg/Kg维持量）除以21（mg/ml，配置好溶液的浓度）。

（2）所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml0.9%氯化钠输液袋中，不可使用5%的葡萄糖液（见配伍禁忌）。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好应立即使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8℃冷藏保存24小时。

12、配伍禁忌：使用聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋未观察到本品失效。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。本品不可与其它药混合或稀释。

13、未使用的药品/过期药品的处理：应最大程度地减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统，应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。应根据当地的要求处理未使用/过期药品。

临床应用及指南

范晓波，李毅通过对基层医院人类表皮生长因子受体-2阳性原发性乳腺癌注射用曲妥珠单抗靶向治疗的临床分析，得出结论原发性乳腺癌注射用曲妥珠单抗靶向治疗临床疗效较好，远期疗效评价需长期随访监测。（山西医药杂志,2018,47(20):2390-2393.）

不良反应

注射用曲妥珠单抗：

1、以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论：

（1）心功能不全（见【注意事项】）。

（2）输注反应（见【注意事项】）。

（3）胚胎毒。

（4）化疗引起的中性粒细胞减少症加重（见【注意事项】）。

（5）肺部反应（见【注意事项】）。

（6）曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌及用于转移性乳腺癌治疗中最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺部反应。曲妥珠单抗用于胃癌治疗中，最常见的不良反应（≥10%），即与化疗组相比曲妥珠单抗组增加≥5％的不良反应是：中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。除了疾病进展外，最常见的导致停止治疗的不良反应是感染、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。

2、早期乳腺癌（新辅助疗法）：在关键性临床试验MO16432中，曲妥珠单抗联合新辅助化疗（包括3个周期的多柔比星，其累计剂量180mg/m2），曲妥珠单抗治疗组中有症状的心功能不全发生率达1.7%。但是，在关键性临床试验BO22227，曲妥珠单抗联合新辅助化疗（包括4个周期的表柔比星，其累积剂量300mg/m2）中位随访40个月，静脉注射曲妥珠单抗发生充血性心衰的发生率为0%。

3、转移性胃癌：在BO18255试验中，筛选期时，氟尿嘧啶/顺铂（FP）组和曲妥珠单抗＋氟尿嘧啶/顺铂（H＋FP）组的中位LVEF值分别为64％（范围48％-90％）和65％（范围50％-86％）。除含曲妥珠单抗治疗组中1名患者（其LVEF的下降伴有心力衰竭）外，BO18255试验中记录的多数LVEF下降均无临床症状。

4、输注相关反应（IRR）/超敏反应：

（1）在所有曲妥珠单抗的临床试验中都监测到静脉输注曲妥珠单抗发生IRR/超敏反应，如寒战和/或发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降和呼吸窘迫（参见【注意事项】）。IRR临床上很难与超敏反应相区分。根据不同适应症、曲妥珠单抗与化疗联合治疗或单药治疗、不同的数据采集方法，各研究之间的各级IRR的发生率有所不同。

（2）转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合治疗组IRR发生率在49%至54%之间，而对照药治疗组在36%至58%之间（可能包含其他化疗）。曲妥珠单抗联合治疗组，重度IRR（3级及以上）达5%至7%，对照药治疗组达5%至6%。早期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合治疗组IRR发生率在18%至54%之间，而对照药治疗组在6%至50%之间（可能包含其他化疗）。曲妥珠单抗联合治疗组，重度IRR（3级及以上）达0.5%至6%，对照药治疗组达0.3%至5%。

（3）在早期乳腺癌新辅助疗法方案下（BO22227），IRR发生率与上述临床试验结果一致，静脉输注组是37.2%，严重的IRR（3级）发生率是2.0%，没有发生4级和5级IRR。在个别病例中观察到过敏样反应。

5、血液学毒性：

（1）乳腺癌：血液学毒性在接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性患者中不常见，WHO分级3级的白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率低于1%。未观察到WHO分级4级的毒性。曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗WHO分级3级或4级的血液学毒性高于紫杉醇单药治疗的患者（34%比21%）。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗3级或4级的血液学毒性高于多西他赛单药治疗的患者（中性粒细胞减少症发生率32%比22%，用NCI-CTC标准）。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的患者发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性脓毒症高于多西他赛单药治疗的患者（23%比17%）。用NCI-CTC标准，在BO16348试验中，曲妥珠单抗治疗组0.4%患者从基线水平上升3或4级，对照组为0.6%。

（2）贫血：随机对照的临床试验中，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者，贫血的总体发生率（30％vs21％[BO16348试验]）、NCI-CTC2-5级贫血的总体发生率（12.3％vs6.7％[NSABPB31]），需要输血的贫血总体发生率（0.1％vs0[NCCTGN9831]）。曲妥珠单抗单药（H0649g中）治疗后，NCI-CTC3级贫血发生率<1%。在试验BO18255（转移性胃癌）中，含曲妥珠单抗组与单独化疗组相比，贫血总发生率分别为28%和21%，NCICTC3/4级贫血分别为12.2%和10.3%。

（3）中性粒细胞减少症：乳腺癌辅助治疗的随机对照临床试验中，曲妥珠单抗联合化疗组高于单独化疗的患者，NCI-CTC4-5级中性粒细胞减少症的发生率（1.7％vs0.8％[NCCTGN9831]）和2-5级中性粒细胞减少症的发生率（6.4％vs4.3％[NSABPB31]）。转移性乳腺癌的随机对照临床试验中，曲妥珠单抗联合骨髓抑制化疗的患者NCI-CTC3/4级中性粒细胞减少症的发生率（32％vs22％）和发热性中性粒细胞减少症的发生率（23％vs17％）也高于单独化疗的患者。在试验BO18255（转移性胃癌）中，曲妥珠单抗联合化疗组与单独化疗组相比，NCICTC3/4级中性粒细胞减少发生率分别为36.8%和28.9%，发热性中性粒细胞减少分别为5.1%和2.8%。

6、肝脏和肾脏毒性：

（1）乳腺癌：曲妥珠单抗单药治疗转移癌患者时，有12%患者会出现WHO3或4级肝脏毒性，该毒性与其中60%患者的肝脏疾病进展有关。与紫杉醇单药治疗患者相比，使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者发生WHO3或4级肝毒性的频率更低（7％vs15％）。并且没有观察到WHO3或4级肾脏毒性的发生。上市后，经病理证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有报告。肾病发生的时间在曲妥珠单抗治疗开始4个月到大约18个月间。肾脏的病理表现有：膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎。肾病的并发症有容量负荷过重和充血性心力衰竭。

（2）转移性胃癌：在BO18255试验中，未观察到两治疗组在肝脏和肾脏毒性方面出现显著性差异。NCI-CTCAE（3.0版）≥3级肾脏毒性反应在FP＋H组中的发生率未显著高于FP组（两组发生率分别为3％和2％）。NCI-CTCAE（3.0版）≥3级不良事件（SOC中所收录的肝胆疾病不良事件）：报告的唯一不良事件为高胆红素血症，其在FP＋H组中的发生率未显著高于FP组（两组发生率分别为1％和<1％）。

7、感染：曲妥珠单抗联合化疗的患者，高于单独化疗的患者。感染的总体发生率（46％vs30％[H0648g]）、NCI-CTC2-5级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率（24.3％vs13.4％[NSABPB31]）和3-5级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率（2.9％vs1.4％[NCCTGN9831]）。辅助治疗中感染发生的最常见部位有：上呼吸道、皮肤和尿道。在试验BCIRG006中，曲妥珠单抗添加至AC-T时的感染总发生率升高，但曲妥珠单抗添加至TCH时未升高[44%（AC-TH），37%（TCH），38%（AC-T）]。三组的NCI-CTC3-4级感染发生率相似[25%（AC-TH），21%（TCH），23%（AC-T）]。治疗转移性乳腺癌的随机对照临床试验中，曲妥珠单抗联合骨髓抑制的化疗药物组患者报告的发热性中性粒细胞减少症的发生率高于（23％vs17％）单独化疗的患者。曲妥珠单抗治疗的患者观察到感染的发生率增加，主要是临床意义较小的轻度上呼吸道感染或尿道感染。

8、肺部反应：

（1）乳腺癌辅助治疗：乳腺癌辅助治疗的女性患者中，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者，NCI-CTC2-5级肺部反应的发生率（14％vs5％[NSABPB31]），NCI-CTC3-5级肺部反应和自发报道的2级呼吸困难发生率（3.4％vs1％[NCCTGN9831]）。曲妥珠单抗联合化疗和单独化疗的患者最常见的肺部反应为呼吸困难（NCI-CTC2-5级：12％vs4％[NSABPB31]；NCI-CTC2-5级：2.5％vs0.1％[NCCTGN9831]）。肺炎/肺浸润的发生率，曲妥珠单抗治疗的患者为0.7％，单独化疗的患者为0.3％。曲妥珠单抗治疗的患者中，3例发生致死性呼吸衰竭，其中1例表现为多脏器功能衰竭综合征。单独化疗的患者中，1例发生致死性呼吸衰竭。

（2）转移性乳腺癌：接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者肺部毒性的发生率也有增加。肺部的不良事件作为输注反应的一部分在上市后有报道。肺不良事件包括：支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征。具体描述见【注意事项】。

（3）血栓/栓塞：在四项随机对照的临床试验中，三项试验发现，曲妥珠单抗联合化疗患者血栓形成的发生率高于单独化疗的患者（2.6％vs1.5％[NSABPB31]，2.5%和3.7%vs2.2[BCIRG006]和2.1％vs0％[H0648g]）。

9、腹泻：

（1）乳腺癌：乳腺癌辅助治疗的女性患者，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者，NCI-CTC2-5级腹泻发生率（6.7％vs5.4％[NSABPB31]）、NCI-CTC3-5级腹泻发生率（2.2％vs0％[NCCTGN9831]）、NCI-CTC1-4级腹泻发生率（7％vs1％[BO16348]）。在试验BCIRG006中，接受曲妥珠单抗治疗的女性中的3-4级腹泻[5.7%AC-TH，5.5%TCHvs.3.0%AC-T]及1-4级腹泻[51%AC-TH，63%TCHvs.43%AC-T]发生率升高。接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性乳腺癌患者腹泻发生率为25％。转移性乳腺癌中，接受曲妥珠单抗联合化疗的患者较仅接受化疗的患者腹泻的发生率更高。

（2）转移性胃癌：在BO18255试验中，含曲妥珠单抗治疗组和对照组中分别有109名患者（37%）和80名患者（28%）出现了各种严重度级别的腹泻。根据NCI-CTCAE3.0版的严重度标准，FP组和FP+H组分别有4%和9%的患者出现了≥3级腹泻。

10、免疫原性：在新辅助疗法试验的早期乳腺癌（EBC）治疗组，静脉注射组有8.1%（24/296）的患者产生了抗曲妥珠单抗的抗体（不管基线时是否存在抗体）。在24例本品治疗的患者中，有2例的基线后样品中检测到中和的抗曲妥珠单抗的抗体。这些抗体的临床相关性尚不清楚。但是，静脉注射曲妥珠单抗组的药代动力学，疗效[按病理学完全缓解率（pCR）评价]或由治疗相关的反应（ARRs）事件评估的安全性没有显示受到这些抗体的不良影响。抗体生成发生率高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。另外，试验中检测到的抗体阳性率（包括中和抗体）还会受到其它因素影响，包括分析方法、样本的处理、样本的收集时间、伴随的药物治疗和其它的合并疾病。由于这些原因，比较曲妥珠单抗的阳性率和其它产品抗体的阳性率可能会使人误解。

11、上市后经验：曲妥珠单抗批准上市后，报告了以下不良反应。由于这些不良反应是在大小不等的人群中报告的，因此无法准确估计其发生率或确定与曲妥珠单抗治疗之间的因果关联。（表5、6详见说明）。

禁忌

1、禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。

2、本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。

注意事项

1、一般情况：为了提高生物制品的可追溯性，患者文件中应清晰记录（或声明）所用药品的商品名和批号。曲妥珠单抗治疗仅在有癌症治疗经验的医生监督下进行。

2、心功能不全：

（1）一般考虑要点：曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。曲妥珠单抗治疗患者发生充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏病协会[NYHA]II-IV级）或无症状心功能不全的风险增加。这些事件可见于接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类（多柔比星或表柔比星）化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者。心功能不全可能从中度到重度并与死亡事件相关。另外，心脏风险高（例如高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全、老年人）的患者慎用本品。

（2）群体药代动力学模型的模拟显示，停药7个月后，血液循环中仍可能有曲妥珠单抗残留（参见【药代动力学】）。停用曲妥珠单抗后，接受蒽环类抗生素治疗患者的心功能不全风险仍然可能增加。医师应尽可能避免在停用曲妥珠单抗后7个月内给予蒽环类抗生素类药物治疗。若需要使用蒽环类抗生素治疗，则应密切监测患者的心脏功能。

（3）给予首剂曲妥珠单抗之前，特别是先前有过蒽环类抗生素暴露的患者，均应进行基线心脏评估，包括病史、体检、心电图（ECG）以及通过超声心动图和/或MUGA（放射性心血管造影）扫描。监测可帮助识别出现心功能不全的患者，包括CHF体征和症状。基线时进行的心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。

（4）若LVEF值相对基线下降10个百分点，并且下降至50%以下，则应暂停使用曲妥珠单抗，并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的CHF，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，在观察不到曲妥珠单抗临床获益时，医师应考虑终止治疗。对于已出现心功能不全的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性，目前尚无前瞻性研究。若在曲妥珠单抗治疗期间发生了有症状的心力衰竭，则应使用心力衰竭（HF）的标准疗法进行治疗。在关键性试验中，大多数发生心力衰竭或无症状的心功能不全的患者给予标准治疗后症状得到了改善。这些标准治疗包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β阻滞剂。大多数有心脏症状的曲妥珠单抗临床获益的患者，在继续接受曲妥珠单抗治疗过程中，未出现其它临床心脏事件。

3、转移性乳腺癌（MBC）：在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类抗生素不能合并使用。

4、早期乳腺癌（EBC）：对于EBC患者，基线时进行心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。接受含蒽环类抗生素化疗的患者建议进一步监测，并且应每年一次，直至最终曲妥珠单抗给药治疗后5年，或者如果LVEF持续下降那么监测时间更长。曲妥珠单抗乳腺癌辅助治疗临床试验排除有心肌梗死（MI）史、需药物治疗的心绞痛、CHF（NYHAII-IV）或病史、其他心肌病、需药物治疗的心律失常、具有临床意义的心脏瓣膜疾病或病史、高血压控制不佳（标准药物控制好的高血压可接受曲妥珠单抗治疗）和心包积液影响血液动力学的患者。

5、辅助治疗：辅助治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类抗生素不能合并用药。EBC患者中，与联合多西他赛和卡铂等非蒽环类药物治疗相比，含蒽环类药物化疗后接受曲妥珠单抗治疗患者，有症状和无症状心脏事件发生率增加。曲妥珠单抗与紫杉烷类合并用药治疗中有症状和无症状心脏事件发生率比紫杉烷序贯曲妥珠单抗治疗更明显。无论采用何种方案，大部分有症状心脏不良事件均发生在治疗的前18个月内。4项大型辅助治疗研究显示，心脏事件风险因素包括高龄（>50岁）、LVEF基线水平低和LVEF水平下降（25kg/m²）高有关。

6、新辅助治疗：在新辅助治疗的EBC患者中，应慎用曲妥珠单抗与蒽环类抗生素合并治疗，并且仅用于初次接受化疗的患者。低剂量蒽环类抗生素治疗方案的最大蓄积剂量不超过180mg/m²（多柔比星）或360mg/m²（表柔比星）。如果接受新辅助治疗的患者接受低剂量蒽环类抗生素与曲妥珠单抗合并用药治疗，则术后不得再接受细胞毒性化疗。65岁以上患者中新辅助治疗的临床经验有限。

7、心功能监测：给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查、并通过超声心动图或MUGA（放射性心血管造影）扫描检查测定LVEF值。在临床试验中，按下述时间安排进行心功能监测：

（1）开始曲妥珠单抗治疗前测量LVEF基线值。

（2）曲妥珠单抗治疗期间每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次。

（3）曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量。

（4）曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后，每4周进行一次LVEF测量（见【用法用量】）。

（5）在NSABPB31中，AC-TH组15%（158/1031）的患者在中位8.7年随访时间后，由于心功能不全或显著的LVEF（左室射血分数）下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。在BO16348试验（为期一年的曲妥珠单抗治疗）中，在中位12.6个月随访时间后，有2.6%（44/1678例）的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在试验BCIRG006中，TCH组共2.9%（31/1056）的患者（化疗阶段1.5%，单药治疗阶段1.4%），AC-TH组5.7%（61/1068）的患者（化疗阶段1.5%，单药治疗阶段4.2%）因心脏毒性停用了曲妥珠单抗。在64位接受辅助化疗出现充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，一例患者猝死，无记录的病因，33例患者在最后一次随访时正接受心脏药物治疗。在最后一次随访时，约24%的存活患者恢复至正常左心室射血分数（定义为≥50%），且在继续接受医学治疗时无症状。充血性心力衰竭发生率列于表7。未研究出现曲妥珠单抗所致左心室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗治疗的安全性。（表7详见说明书）

（6）在试验BO16348（为期一年的曲妥珠单抗治疗）中，在中位8年随访时间时，重度充血性心力衰竭（NYHAIII级和IV级）的发生率为0.8%，轻度有症状和无症状的左心室功能不全发生率为4.6%。

8、输注相关反应（IRR）：

（1）使用曲妥珠单抗注射液时常见IRR。IRR临床上很难与超敏反应相区分。可采取预治疗减少IRR发生的风险。输注反应包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力（见【不良反应】）。

（2）使用曲妥珠单抗发生的严重的IRR包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹（见【不良反应】）。应监测患者是否有IRR的发生。中断静脉输注有助于控制此类症状，症状减轻后，可恢复输注给药。镇痛药或解热镇痛药如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗组胺药如苯海拉明可治疗以上症状。严重反应经吸氧、β-受体兴奋剂、皮质激素等支持疗法可成功治疗。在某些罕见病例中，这些反应可能与患者死亡相关。由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性输注反应的风险可能会更高。因此，对这些患者的治疗应非常谨慎，并考虑每位患者风险/获益比。

（3）所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者，曲妥珠单抗输注应该中断，同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生严重输注反应的患者应考虑永久停药。目前没有关于鉴别在经历了严重的输注反应后还可以再次安全地接受曲妥珠单抗治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素，一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了严重的反应。

9、苯甲醇：用作440mg规格中无菌注射用水防腐剂的苯甲醇引起了新生儿和3岁以下儿童的毒性反应。已知对苯甲醇过敏的患者在给予曲妥珠单抗时应使用注射用水复溶，每瓶曲妥珠单抗只给药1次。弃去未使用部分。

10、胚胎毒性：孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中，孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗可能会对胎儿造成伤害，并对育龄患者提供避孕咨询服务（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

11、肺部反应：在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺部反应事件，这些事件偶尔会导致死亡，也可能是IRR的部分表现或延迟表现。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者可能发生肺部反应的风险更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。

12、化疗诱导的中性粒细胞减少症加重：在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床试验中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中NCICTC3-4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。因败血症死亡的发生率并没有显著提高（见【不良反应】）。

13、HER2检测：

（1）检测HER2阳性是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的，因为只有HER2阳性的患者被证明能从治疗中受益的。HER2过度表达和HER2基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作，包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照，可能会导致不可靠的结果。

（2）一些已获批准的商业检测有助于接受曲妥珠单抗治疗患者的选择。这些方法包括HercepTestTM、和CONFIRM™anti-HER-2/neu(4B5)PrimaryAntibody（HER-2/NEU抗体）（IHC检测）；HER2FISHpharmDxTM、INFORMHER2DNAProbe（HER2DNA探针）、Rabbitanti-DNPAntibody（DNP抗体试剂）和INFORMChromosome17Probe（17号染色体探针）以及DDISHHER2Probe（DDISHHER2探针）(FISH检测)。使用者应查询这些检测试剂盒包装中的说明书，以了解每项检测的验证结果和操作方法。

（3）检验精确性（特别是IHC方法）的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系（FISH方法）的限制，使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗治疗的潜在受益不可取。FISH阴性结果不能排除HER2过度表达和从曲妥珠单抗治疗中潜在受益的可能。转移性乳腺癌（H0648g）治疗中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表12。乳腺癌辅助治疗（NCCTGN9831和BO16348）中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表9。评估胃癌中HER2过度表达和HER2基因扩增应使用被批准的检测方法，这一点对胃癌尤为重要，这是由于胃和乳腺的组织病理学差异，包括不完全膜染色和胃癌中HER2基因更多异质表达。BO18255试验中阐述了基因扩增和蛋白质过度表达的相关性不如在乳腺癌中那样好。基于HER2基因扩增（BO18255试验）和蛋白质过度表达（IHC）检测结果的胃癌治疗效果见表15。

14、乳腺癌HER2、过度表达或HER2、基因扩增的检测：

（1）曲妥珠单抗仅可以在使用准确和有效检测方法确定HER2过度表达或HER2基因扩增的患者中使用。HER2过度表达采用基于免疫组织化学（IHC）的固定肿瘤组织块评价法。HER2基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法（FISH）或显色原位杂交法（CISH）。如果患者的HER2过度表达强度分数达3+（IHC）或FISH或CISH结果阳性，则符合曲妥珠单抗治疗要求。为保证结果的准确性和重现性，试验必须在专门实验室实施，以充分保证试验步骤的有效性。

（2）一般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数的比率大于或等于2，或者在无染色体17对比情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数大于4，则视为FISH阳性。一般情况下，如果大于50%的肿瘤细胞中的每个细胞核HER2基因拷贝数超过5个，则视为CISH阳性。有关详细的检测方法和解释的操作指南，请参考FISH和CISH有效检测方法的说明书，也可以采用官方对HER2检测的建议。如果采用任何其它方法评估HER2蛋白或基因表达，则必须在能够提供最先进的有效检查方法的实验室中实施。此类方法必须具有足够的精密度和准确度，以检测出HER2过度表达，并且必须能够区分中等阳性（2+）与强阳性（3+）HER2过度表达之间的差异。

15、胃癌HER2、过度表达或HER2、基因扩增的检测：

（1）必须采用准确和有效的方法检测HER2过度表达或HER2基因扩增，推荐IHC作为首选检测方式，如果还需要检测HER2基因扩增状况，则必须采用银增强原位杂交法（SISH）或FISH检测法。但是，如果需要同时进行肿瘤组织学和形态学的评价，则推荐采用SISH检测法。为保证检测方法的有效性并获得具有准确度和重现性的结果，必须在配备专业工作人员的实验室实施HER2检测。有关检测方法和结果解释的详细说明，请见所采用的HER2检测方法试剂盒提供的产品信息说明书。

（2）在BO18255试验中，肿瘤检测结果呈IHC3+或FISH阳性的患者被定为HER2阳性并入组试验。基于该临床试验结果，有效性局限于HER2蛋白表达水平最高的患者，即IHC分数为3+，或IHC分数为2+并且FISH结果呈阳性。在一项方法比较研究中（D008548试验），SISH和FISH检测法对胃癌患者的HER2基因扩增检测结果高度一致（>95%）。在采用IHC或ISH检测HER2的表达时，应采用相对应的肿瘤组织固定模式。般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数之间比率大于或等于2，则视为SISH或FISH呈阳性。（表格详见说明书）

15、驾车和操作机器的能力：尚未进行对驾车和操作机器能力影响的研究。出现输注相关症状的患者在其症状完全消退前不得驾车或操作机器。

16、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗。有报道在上市后临床中，怀孕期间使用曲妥珠单抗的孕妇出现羊水过少，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。育龄妇女在使用曲妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后7个月应采取有效的避孕措施（参见【药代动力学】）。应告知已孕患者对胎儿有害的可能性。如果孕妇使用曲妥珠单抗治疗，或者患者在曲妥珠单抗治疗期间或最后一剂曲妥珠单抗治疗7个月内怀孕，多学科专业人员要对其进行密切监测。尚不知晓曲妥珠单抗是否影响生殖能力。在动物生殖实验中没有证据表明本产品损害生育力或对胎儿有危害。

曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少以及羊水过少序列征，表现为肺发育不良、骨骼异常及新生儿死亡。这些妇女患者中，有一些患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液对曲妥珠单抗治疗时发生的羊水过少的疗效尚不肯定。生殖研究在猕猴中进行，按每周人的维持剂量（2mg/kg）的25倍剂量给药时，尚未有证据表明对胎儿有害。然而，当评价对于人的生殖毒性的风险时,啮齿类动物HER2受体的形成在正常胚胎发育的重要性和缺乏此受体的突变小鼠胚胎死亡的情况是要考虑在内的。妊娠早期（孕龄20-50天）和晚期（孕龄120-150天）观察到曲妥珠单抗能透过胎盘。目前还不知道孕妇使用曲妥珠单抗治疗是否对生育能力或者对胎儿有损害。动物生殖研究显示没有证据表明曲妥珠单抗对生殖能力或者胎儿有损害。

（2）哺乳期妇女：尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知，所以曲妥珠单抗治疗期间应避免哺乳。已发表的相关资料表明：乳汁中的抗体不能大量进入到新生儿或胎儿体循环中。对哺乳期猕猴给予12.5倍人类周剂量（2mg/kg）的曲妥珠单抗后，母猕猴乳汁曲妥珠单抗阳性。血清曲妥珠单抗阳性的猴仔在出生后3个月内的生长发育过程中没有发生任何不良反应；但是，动物乳汁中曲妥珠单抗水平并不能准确反映人乳汁中的曲妥珠单抗水平。由于许多药物能分泌到人乳汁且曲妥珠单抗有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，因此，应根据曲妥珠单抗的半衰期和对母体的重要性两方面决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗治疗。

17、儿童用药：小于18岁患者使用本品的安全性和疗效尚未确立。本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。

18、老年用药：在接受了转移性乳腺癌治疗[H0648g和H0649g]或辅助治疗[NSABPB31和NCCTGN9831]的患者中，已有386例年龄在65岁以上的老年患者使用了曲妥珠单抗治疗（其中，乳腺癌辅助治疗有253例，转移性乳腺癌有133例）。老年患者心功能不全发生的危险性均高于年轻患者。由于曲妥珠单抗作为乳腺癌辅助治疗的4项临床试验的设计不同和数据收集的局限性，不能判断老年患者中曲妥珠单抗的毒性是否不同于年轻患者。已报道的临床经验也不能充分地说明，在转移性乳腺癌治疗和乳腺癌辅助治疗中，老年患者曲妥珠单抗的疗效改善（总缓解率，疾病进展时间，总生存期，无病生存期）是否不同于所观察的年龄小于65岁的患者。

19、肾功能不全患者：群体药代动力学分析显示，肾功能不全对曲妥珠单抗的处置无影响。

20、药物过量：人体临床试验中未使用过过量曲妥珠单抗。未尝试用过单剂量>10mg/kg。

药物相互作用

1、尚未在人体中进行曲妥珠单抗的药物相互作用研究。临床试验显示本品与其它药物合并用药后，未发现有临床意义的相互作用（参见【药代动力学】）。

2、在临床试验中，曲妥珠单抗与紫杉醇联用时，曲妥珠单抗血清浓度相对基线升高1.5倍。在药物相互作用研究中，与曲妥珠单抗联用时，多西他赛和紫杉醇的药代动力学没有发生改变。

3、在曲妥珠单抗与多西他赛、卡铂、阿那曲唑合用的研究中，这些药物及曲妥珠单抗的药代动力学都没有发生改变。

4、曲妥珠单抗不改变紫杉醇和多柔比星（及其主要代谢物6-α羟基紫杉醇（POH）和阿霉素醇（DOL））的浓度。

5、但曲妥珠单抗可能增加一种多柔比星代谢物（7-脱氧-13-二羟基多柔比星酮，D7D）的总暴露量。D7D的生物活性和该代谢物浓度升高的临床意义尚不明确。紫杉醇和多柔比星存在时，也没有观察到曲妥珠单抗浓度的改变。

6、药物相互作用的子试验评估了卡培他滨和顺铂与或不与曲妥珠单抗合并用药的药代动力学（PK）。该小型子试验的结果表明，卡培他滨生物活性代谢产物（如5-FU）的药代动力学不受顺铂合并用药或顺铂+曲妥珠单抗合并用药的影响。然而，当与曲妥珠单抗合并用药时，卡培他滨显示出更高浓度和更长的半衰期。该数据还表明，顺铂的药代动力学不受卡培他滨合并用药或卡培他滨+曲妥珠单抗合并用药的影响。该试验未对曲妥珠单抗的药代动力学进行评价。

药理作用

作用机制：

1、曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。此抗体含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185HER2抗体，能够与人HER2蛋白结合。

2、HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与其他表皮生长因子受体类似。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2阳性。HER2基因扩增可导致肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2蛋白活化。

3、曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2阳性的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。

毒理作用

致癌作用、突变、对生育的损害：

1、未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。

2、在标准Ames细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中。曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到118mg/kg的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据。

3、生育研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量2mg/kg的25倍，未发现生育受损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。

药代动力学

1、乳腺癌：

（1）短时间静脉输入10、50、100、250和500mg曲妥珠单抗每周1次，结果呈非线性药代动力学，且随着剂量增加清除率降低。

（2）半衰期：消除半衰期为28-38天，后续清洗期达25周（175天或5倍的消除半衰期）。

（3）稳态药代动力学：大约在25周可达到稳态（175天或5倍的消除半衰期）。在转移性乳腺癌的I期、II期和III期临床试验群体药代动力学评估中（二室，依赖模型），3周疗程的中位稳态AUC预测值，在每周给药方案中为1677mg∙d/l，在每三周给药方案中为1793mg∙d/l；预估的中位峰浓度分别为104mg/l和189mg/l，谷浓度分别为64.9mg/l和47.3mg/l。早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗初始负荷剂量8mg/kg，后续剂量6mg/kg，每3周一次，采用非依赖模型或非房室分析（NCA）显示，第13个疗程（第37周）时的平均稳态谷浓度为63mg/l，与既往转移性乳腺癌患者接受每周治疗报告的平均稳态谷浓度相比具有相似性。

（4）清除率（CL）：曲妥珠单抗典型清除率（体重68kg）为0.241d/l。评价了患者特征（如年龄或血清肌酐）对曲妥珠单抗分解代谢的影响，数据显示，各治疗组患者的曲妥珠单抗分解代谢均无变化，但是这些研究设计未包括专门研究肾损害对药代动力学的影响。

（5）分布容积：所有临床试验中，典型患者的中央（Vc）和外周（Vp）室分布容积分别为3.02升和2.68升。

（6）循环中的脱落抗原：在一些HER2过度表达的乳腺癌患者血清中，发现有可检测浓度的循环胞外区HER2受体（脱落抗原）。基线血清样本的脱落抗原检测结果显示，64%（286/447）患者可检出脱落抗原，最高可达1880ng/ml（中位数=11ng/ml）。基线脱落抗原水平较高的患者更有可能具有较低的曲妥珠单抗血清谷浓度。但是，每周给药治疗中，大多数脱落抗原水平升高的患者曲妥珠单抗血清浓度在第6周便可达到目标浓度，并且基线脱落抗原水平与临床疗效之间无显著关联性。

2、转移性胃癌：

转移性胃癌患者中的稳态药代动力学：

（1）基于III期BO18255试验的数据，实施一项二室群体药代动力学研究。估算晚期胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗（初始负荷剂量8mg/kg，后续维持剂量6mg/kg，每3周一次）的稳态药代动力学。这些评估中，总清除率中主要为线性清除，晚期胃癌患者中的半衰期约为26天。预测的中位稳态AUC值（3周稳态期间）等于1213mg∙d/L，中位稳态C_max值等于128mg/L，中位稳态C_min值等于27.6mg/L。

（2）没有关于胃癌患者血清中循环胞外区HER2受体（脱落抗原）浓度数据。

贮藏方法

1、2-8℃下贮存。

2、复溶后溶液的有效期：本品用配套提供的稀释液溶解后在2-8℃冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去。如果注射用水中不含防腐剂，则配好的溶液应该马上使用。不要把配好的溶液冷冻起来。

3、含复溶后溶液的输注用溶液的有效期：含O.9%氯化钠溶液的配好的曲妥珠单抗输注液，可在聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋中2-8℃条件下稳定保存24小时。30℃条件下，稀释后的本品最长可稳定保存24小时。但由于稀释后的曲妥珠单抗不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液最好还是保存在2-8℃冰箱内。为控制微生物污染，输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。

4、请勿在瓶后所示的有效期后使用此药。

5、药品应存放于小孩接触不到处。

有效期

36个月

执行标准

注射用曲妥珠单抗：进口药品注册标准JS20090127。