成分

本品主要成分为苹果酸卡博替尼。

性状

本品一般为片剂或胶囊剂。

适应症

本品用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌。

规格

胶囊：20mg；80mg。

片剂：20mg；40mg；60mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

片剂、胶囊剂：

1、本品的推荐剂量为140mg/天（80mg一剂，20mg三剂），不能与食物同服（饭前至少1h或饭后至少2h后服用），持续治疗，直至疾病恶化或发生不能接受的毒性。本品胶囊应整个吞服，不能打开胶囊。不能同时服用抑制CYP酶活性的食物（如葡萄柚或葡萄柚汁）或营养补充剂。

出现NCICTCAE4级血液学毒性反应、≥3级非血液学毒性反应或不能耐受的2级毒性反应须暂停使用本品。不良反应改善（如恢复至极限或改善至1级）后按以下方法调节剂量。

（1）原使用剂量为140mg/天，重新以100mg/天的剂量开始。

（2）原使用剂量为100mg/天，重新以60mg/天的剂量开始。

（3）原使用剂量为60mg/天，如能耐受重新以60mg/天的剂量开始，否则停止使用。

2、如出现下列情况（如内脏出血或痿管形成、严重出血、严重动脉血栓时间（如心肌梗死、脑梗死）、肾病综合征、恶性高血压、高血压危象、无法控制的持续性高血压、下颌骨坏死、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）），均应永久停止使用本品。

3、避免同时服用强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）。

4、需要与强效CYP3A4抑制剂合用的患者，应降低本品剂量40mg（如140mg/天降低至100mg或100mg/天降低至60mg）。停用CYP3A4强效抑制剂前2-3天，恢复原来的剂量。

5、如有替代方法，避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利幅喷汀、苯巴比妥、贯叶连翘）。

6、需要与强效CYP3A4诱导剂合用的患者，应增加本品剂量40mg（如140mg/天增加至180mg或100mg/天增加至140mg/天）。停用CYP3A4强效诱导剂前2-3天，应恢复原来的剂量。日剂量不能超过180mg。

不良反应

1、致命性不良反应：出血、肺炎、败血症、瘘管、心搏骤停、呼吸衰竭及不明原因的死亡。

2、临床试验中常见的不良反应：腹泻、口腔炎、掌足综合征、体重减轻、食欲不振、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛及便秘。

3、最常见的（>25%）实验室异常：AST和（或）ALT升高、淋巴细胞减少、ALP（ALP）升高、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症及高胆红素血症。

4、其他不良反应：腹痛、吞咽困难、消化不良、痔疮、脱水、关节痛、肌肉痉挛、淋巴细胞减少、低钙血症、疲乏、头痛、头晕、感觉异常、虚弱、外周感觉神经病、焦虑、皮疹、皮肤干燥、脱发、红斑、角化过度、低血压。

5、导致永久性停药的不良反应：低血钠、脂肪酶升高、掌足综合征、腹泻、疲乏、高血压、恶心、胰腺炎、气管瘘管形成及呕吐。

6、甲状腺激素水平升高：接受本品治疗的患者在首次剂量后，与接受安慰剂的患者比较，前者约有57%患者的甲状腺激素水平较后者升高19%。

禁忌

1、不推荐用于中度及重度肝功能不全患者。

2、基于其作用机理，妊娠期妇女使用本品可致胎儿损伤。如患者在妊娠期使用本品或用药期间怀孕，应告知患者对胎儿产生伤害的可能性。

3、尚未明确本品是否通过乳汁分泌，根据本品对母体的重要性，选择停药或停止哺乳。

4、儿童的有效性及安全性尚未确定。

5、临床试验中未纳入足够数量的65岁以上的老人，因而无法确定他们的不良反应是否与年轻患者存在差异。

注意事项

1、本品可致胃肠穿孔及痿管形成的发生率分别为3%和1%，均非常严重，一例致命非胃肠道瘘管形成包括气管和食管，2例死亡。

2、本品可致严重和致命性的出血，3级出血事件发生率高于安慰剂。近期有出血或咯血病史的患者禁用本品。

3、与安慰剂比较，本品可增加血栓事件的发生率（静脉血栓栓塞6%vs3%，动脉血栓2%vs0%），如患者发生急性心肌梗死或其他临床明显的动脉血栓并发症，应停止使用本品。

4、有报道本品可致伤口并发症。择期手术前至少28天停止本品治疗。术后伤口愈合后恢复治疗。伤口裂开或有伤口愈合并发症需医疗干预的患者，应暂停使用本品。

5、本品可致1级或2级高血压，开始治疗前及本品治疗中应规律性监测血压。未充分控制的高血压，暂停使用，控制后，降低剂量重新开始本品治疗。抗高血压治疗无法控制的严重高血压，应停止使用本品。

6、下颌骨坏死，表现为下颌痛、骨髓炎、骨炎、骨腐蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或糜烂、持续性下颌痛或口腔或下颌手术后愈合缓慢。开始本品治疗前及治疗期间应定期进行口腔检查。建议患者养成良好的口腔卫生习惯。对于侵入性齿科操作来说，如有可能，应在择期手术前暂停本品治疗至少28天。

7、在本品治疗的患者中，有50%发生掌足综合征，其中13%严重（8级）。不能耐受的2级掌足综合征就应当暂停使用；3-4级PPES，在病情改善至1级后，可降低剂量重新开始治疗。

8、本品治疗的患者中有4例发生蛋白尿，包括1例肾病综合征。在本品治疗期间应规律性地监测尿蛋白，发生肾病综合征的患者应停用本品。

9、本品治疗的患者中有1例发生RPLS，这是种皮层下血管神经性水肿的综合征，可经MRI进行定性诊断。如患者出现癫痫、头痛、视觉异常、意识混乱或心理功能的改变，应进行RPLS评估，发生RPLS的患者应停用本品。

10、本品治疗期间及治疗结束后4个月，应采取有效的避孕措施。

药物相互作用

1、健康受试者给予强CYP3A4抑制剂酮康唑（400mg/天，共27天），可增加本品单剂量暴露量（AUC）约38%，服用本品时，应避免同服强CYP3A4抑制药（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）。

2、健康受试者给子强CYP3A4诱导剂利福平（600mg/天，共31天），可降低本品单剂量暴露量（AUC）约77%，应避免同服CYP3A4诱导剂（如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利幅布汀、利福喷汀、苯巴比妥、贯叶连翘制剂）。

3、在人肝微粒体酶系中，本品为CYP2C8非竞争性抑制剂、CYP2C9混合型抑制剂、CYP2C19及CYP3A4弱竞争性抑制剂。在培养的人肝细胞中，本品为CYP1A1mRNA诱导剂，但对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系无影响。

4、在实体瘤患者中，本品稳态血药浓度（≥100mg/天，共服药至少21天）显示，对单剂量罗格列酮（CYP2C8底物）血浆暴露量（C_max和AUC）无影响。

5、为P糖蛋白转运活性抑制药，但并非其底物因此，本品可能增加P糖蛋白的底物血药浓度。

药理作用

体外生化和（或）细胞学分析显示，本品可抑制RET、肝细胞生长因子受体（MET）、血管内皮生成因子受体1（VEGFR-1）、VEGFR2、VEGFR-3、干细胞生长因子受体（KIT）、酪氨酸激酶受体（TRKB）、FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）、AXL（Anexelekto）以及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2（TIE2）的酪氨酸激酶活性，以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用，上述受体异常表达在多种肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要作用（包括抑制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤性血管生成及侵袭等病理过程）。本品通过抑制上述激酶的活性而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管的新生。

药代动力学

1、吸收：群体药动学分析显示，本品t_1/2约为55h，分布容积约为349L，药物稳态清除率约为4.4L/h。口服本品后，血浆中位达峰时间（T_max）为2-5h。与单次给药相比，口服140mg/天共19天，体内暴露量可增加4-5倍（基于AUC），并于第15天达稳态。健康受试者接受本品单次口服140mg，高脂饮食与空腹状态服药相比，前者的C_max和AUC分别比后者增加41%和57%。

2、分布：本品与血浆蛋白的结合率高（≥99.7%）。

3、代谢：体外研究显示，本品为CYP3A4的底物，CYP3A4抑制剂会降低其代谢产物N氧化物的形成（>80%），而CYP2A9抑制剂则对本品的代谢影响较小（<20%），CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2天6及CYP2E1对本品无代谢作用。

4、排泄：给予健康受试者单剂放射性标记的本品后，可从尿中回收约27%的放射活性物质，粪便中回收约54%。

贮藏方法

贮于25℃下，短程携带时允许15-30℃。

有效期

24个月