泊沙康唑
泊沙康唑,西药名。常用剂型为口服混悬液剂。用于预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染;治疗口咽念珠菌病,包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病。

通用名称

泊沙康唑

英文名称

Posaconazole

汉语拼音

Boshakangzuo

药品类型

N/A

处方类型

处方药

医保类型

医保乙类
  • 成分

    本品的主要成分为泊沙康唑。

  • 性状

    泊沙康唑口服混悬液:白色或类白色液体。

  • 适应症

    1、预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染:本品适用于13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致这些感染风险增加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。

    2、本品适用于治疗口咽念珠菌病,包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病。

  • 规格

    泊沙康唑口服混悬液:40mg/ml。

  • 用法用量

    本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异,请阅读具体药物说明书使用,或遵医嘱。

    泊沙康唑口服混悬液:

    推荐剂量为一日2次,每次400mg(10ml),随餐服用或随240ml营养补充剂服用。

  • 不良反应

    诺科飞不良反应与其他唑类药物相似,最常见的治疗相关性严重不良反应有胆红素血症、转氨酶升高、肝细胞损害以及恶心和呕吐。

  • 禁忌

    1、过敏反应对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。

    2、与西罗莫司联用禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高9倍,从而会导致西罗莫司中毒。

    3、与CYP3A4底物联合用药可导致QT间期延长禁止本品与CYP3A4底物联合使用,因为联合使用会导致QT间期延长。本品与CYP3A4底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高,从而导致QTc间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速。

    4、主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂禁止本品与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用,例如:阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加,从而会导致横纹肌溶解。

    5、与麦角生物碱联用禁止本品与麦角生物碱联合使用。泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高,可能导致麦角中毒。

  • 注意事项

    尚不明确。

  • 药物相互作用

    泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药物。

    泊沙康唑主要通过UDP葡糖苷酸化进行代谢,并且是p糖蛋白(P-gp)泵出作用的底物。因此,这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。泊沙康唑也是CYP3A4的强效抑制剂。因此泊沙康唑可以增加主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。

    1、通过CYP3A4代谢的免疫抑制剂:

    (1)西罗莫司:泊沙康唑与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高9倍,从而会导致西罗莫司中毒。因此禁止泊沙康唑与西罗莫司联合使用。

    (2)他克莫司:泊沙康唑可导致他克莫司的Cmax和AUC值显著增加。在开始泊沙康唑治疗时,将他克莫司的剂量减至初始剂量的约三分之一。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测他克莫司的全血浓度谷值,并且依据此调整他克莫司的剂量。

    (3)环孢菌素:在开始泊沙康唑治疗后,心脏移植患者的环孢菌素全血浓度升高。建议在开始泊沙康唑治疗时,将环孢菌素的剂量减至初始剂量的约四分之三。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素的全血浓度谷值,并且依据此调整环孢菌素的剂量。

    2、CYP3A4底物:泊沙康唑与CYP3A4底物,如匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高,从而导致QTc间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速。因此,禁止泊沙康唑与这些药物联用。

    3、通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物):泊沙康唑与辛伐他汀联合用药可导致辛伐他汀血浆浓度约升高10倍。因此,禁止泊沙康唑与HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀联用。

    4、麦角生物碱:大多数麦角生物碱都是CYP3A4底物。泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高,可能导致麦角中毒。因此,禁止泊沙康唑与麦角生物碱联用。

    5、通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物:

    (1)泊沙康唑与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。

    (2)泊沙康唑与其他通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物(例如,阿普唑仑、三唑仑)联合用药会导致这些苯二氮卓类药物血浆浓度升高。必须密切监测治疗患者是否发生由于通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物血浆浓度过高导致的不良反应,并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。

    6、抗HIV药物:

    (1)依法韦仑:依法韦仑可诱导UDP-葡糖苷酶,并且显著降低泊沙康唑血浆浓度。除非获益超过风险,否则推荐避免依法韦仑与泊沙康唑联用。

    (2)利托那韦和阿扎那韦:利托那韦和阿扎那韦通过CYP3A4代谢,而泊沙康唑会导致这些药物的血浆浓度升高。在与泊沙康唑联合使用期间,应该频繁监测不良反应和毒性,并且对利托那韦和阿扎那韦进行剂量调整。

    7、利福布汀:

    (1)利福布汀可诱导UDP-葡糖苷酶,并且降低泊沙康唑血浆浓度。

    (2)利福布汀也通过CYP3A4代谢。因此,利福布汀与泊沙康唑联合用药会导致利福布汀血浆浓度升高。除非对患者的获益超过风险,否则应避免泊沙康唑与利福布汀联用。然而,如果需要联合用药,由于利福布汀血浆浓度会升高,推荐对突破性真菌感染进行密切监测,并且频繁监测全血计数和不良反应(例如,葡萄膜炎、白细胞减少症)。

    8、苯妥英:

    (1)苯妥英可诱导UDP-葡糖苷酶,并且降低泊沙康唑血浆浓度。

    (2)苯妥英也通过CYP3A4代谢。因此,苯妥英与泊沙康唑联合用药会导致苯妥英血浆浓度升高。除非对患者的获益超过风险,否则应避免泊沙康唑与苯妥英联用。然而,如果需要联合用药,推荐在与泊沙康唑联用时对突破性真菌感染进行密切监测,频繁监测苯妥英浓度,并且考虑降低苯妥英的剂量。

    9、胃酸抑制剂/中和剂:

    (1)西咪替丁(H2受体拮抗剂)和艾美拉唑(质子泵抑制剂)可导致泊沙康唑血浆浓度降低。除非获益超过风险,否则推荐避免西咪替丁和艾美拉唑与泊沙康唑联用。然而,如果需要联合用药,推荐对突破性真菌感染进行密切监测。

    (2)在泊沙康唑与除西咪替丁外的抗酸剂和H2受体拮抗剂联用时,没有发现临床相关影响。泊沙康唑与除西咪替丁以外的抗酸剂和H2受体拮抗剂联用时,无需调整泊沙康唑剂量。

    10、长春生物碱:大多数长春生物碱都是CYP3A4底物。泊沙康唑可导致长春生物碱(如长春新碱与长春碱)的血浆浓度升高,从而导致神经毒性。因此,推荐考虑对长春生物碱进行剂量调整。

    11、通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂:泊沙康唑可能导致通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂的血浆浓度升高(例如,维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平)。在联合治疗期间,建议频繁监测钙离子通道阻滞剂相关的不良反应和毒性。可能需要降低钙离子通道阻滞剂的剂量。

    12、地高辛:在接受地高辛与泊沙康唑联合治疗的患者中,报告地高辛血浆浓度升高。因此,在联合治疗期间,建议对地高辛的血浆浓度进行监测。

    13、胃肠动力药:

    (1)甲氧氯普胺可导致泊沙康唑血浆浓度降低。如果同时使用甲氧氯普胺,建议对突破性真菌感染进行密切监测。

    (2)洛哌丁胺不会影响泊沙康唑血浆浓度。洛哌丁胺和泊沙康唑联用时,无需对泊沙康唑进行剂量调整。

    14、格列吡嗪:尽管泊沙康唑与格列吡嗪联合用药时,不需要对格列吡嗪进行剂量调整,不过推荐对葡萄糖浓度进行监测。

  • 药理作用

    泊沙康唑为三唑类抗真菌药,是羊毛甾醇14-脱甲基酶的强效抑制剂,后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。

    1、微生物学

    (1)体外试验和临床感染研究显示,泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性:曲霉属(烟曲霉,黄曲霉,土曲霉,构巢曲霉,黑曲霉,焦曲霉、赭曲霉)、念珠菌属(白念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌,近平滑念珠菌)、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。

    (2)体外试验显示,泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性:都柏林念珠菌、无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、犁头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉属、青霉属和毛癣菌属。然而,目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性,尚未有临床试验研究。

    2、泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性:

    (1)念珠菌属(包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素B治疗不敏感的葡萄牙念珠菌)

    曲霉属(包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B耐药的分离株)

    (2)以往认定对唑类药物不敏感的微生物,如接合菌(如:犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属)

    3、在体外,泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性:

    (1)曲霉属:双相型真菌(皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉,粗球孢子菌)。

    (2)部分念珠菌属:在动物感染模型中,泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是,最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。

    (3)治疗前,应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究(包括组织病理学),以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前,可以先施治疗。但是,一旦获得这些结果,应随之对抗真菌治疗方案进行调整。

    (4)在实验室,未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株;对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为1´10-8至1´10-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中,未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功;同时,体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素B耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。

    4、抗真菌药物联合治疗:在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素B或卡泊芬净联合给药进行检测,未见药物拮抗现象,在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。

  • 毒理作用

    1、遗传毒性:

    泊沙康唑Ames试验、人类外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

    2、生殖毒性:

    (1)雄性大鼠给予最大剂量180mg/kg(以健康志愿者的稳态血浆浓度计,暴露量为400mg每日2次给药方案的1.7倍)或雌性大鼠给予45mg/kg(暴露量为400mg每日2次给药方案的2.2倍),泊沙康唑对生育力未见影响。

    (2)在大鼠中,泊沙康唑剂量≥27mg/kg(暴露量为400mg每日2次给药方案的≥1.4倍)可导致骨骼畸形(颅骨畸形和肋骨缺失)。在大鼠中,未观察到骨骼畸形的剂量(无效应剂量)为9mg/kg(暴露量为400mg每日2次给药方案的0.7倍)。在家兔中,最大剂量80mg/kg下未观察到畸形。在家兔中,无效应剂量为20mg/kg,而大剂量40和80mg/kg可导致吸收胎增加,这些剂量产生的暴露水平分别为400mg每日2次给药方案的2.9或5.2倍。在家兔中,80mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。

    (3)在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时,泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中,当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同,这些生殖作用与给药影响甾体激素的生成有关。

    3、致癌性:

    (1)在为期2年给予低于最大耐受剂量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中,未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期2年的致癌性试验中,大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为20mg/kg(雌性)或30mg/kg(雄性),根据摄入高脂膳食(400mg每日2次方案)的健康志愿者中的稳态AUC计算,上述剂量产生的暴露量分别为该方案的3.9或3.5倍。

    (2)在小鼠试验中,经口给药最大剂量为每日60mg/kg,暴露量为400mg每日2次方案的4.8倍。

    4、其他:

    (1)与其它唑类抗真菌药相同,在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现,当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。

    (2)在给药≥3个月的犬毒性试验中,当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时,可观察到神经元磷脂质病。在给药1年的猴毒性试验中,未观察到上述改变。在犬和猴中进行的为期12个月的神经毒性试验中,当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时,未观察到对中枢或周围神经系统的影响。

    (3)在大鼠中进行的为期2年的试验中,可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性。

    (4)在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中,当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的4.6倍时,未观察到对心电图的影响,包括QT和QTc间期。在大鼠中进行的重复给药安全药理学试验中,当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的1.4倍时,超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中,当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的1.4倍和4.6倍时,可观察到收缩压和动脉血压升高(29mmHg)

  • 药代动力学

    泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药物。

    剂量-效应关系研究表明,在免疫缺陷患者参加的临床研究中,泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学-药效学分析表明,平均泊沙康唑浓度(Cav)和预防有效性之间存在明显的相关性。较低的Cav可增加治疗失败的风险[在研究中定义为停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗(SAF)或侵袭性真菌感染(IFI)]。

    1、为了增加泊沙康唑的口服吸收并且优化血浆浓度:

    (1)必须在进餐期间或进餐后立即(20分钟内)服用本品。对于无法进餐的患者,可以伴随营养液或碳酸饮料(如:姜汁汽水)服用本品。而对于无法进餐或不能耐受口服营养液或碳酸饮料的患者,考虑采用其他抗真菌治疗或对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。

    (2)在出现重度腹泻或呕吐的患者中,必须对突破性真菌感染进行密切监测。

    (3)除非收益超过风险,通常应避免可导致泊沙康唑血浆浓度降低的联合用药。如果需要使用这类药物,必须对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测[见药物相互作用章节]。

    2、吸收:

    (1)在免疫缺陷患者参加的临床研究中,泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学-药效学分析表明,平均泊沙康唑浓度(Cav)和预防有效性之间存在明显的相关性。较低的Cav可增加治疗失败的风险[在研究中定义为停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗(SAF)或侵袭性真菌感染(IFI)]。

    (2)泊沙康唑吸收时的Tmax中位值约为3至5小时。单次口服50mg至800mg和多次口服50mg,每日2次至400mg,每日2次后,泊沙康唑的血浆暴露水平(AUC)与剂量成比例增加。在发热性中性粒细胞减少症患者或难治性侵袭性真菌感染患者中,当剂量从400mg,每日2次增至600mg,每日2次时,未观察到暴露水平进一步增加。多次给药后7至10天可达到稳态血浆浓度。

    (3)在摄入非高脂肪膳食和高脂膳食(约50gm脂肪)的情况下单次服用200mg剂量后,泊沙康唑的平均AUC和Cmax分别约为空腹状态下的3倍和4倍。在摄入营养液(14gm脂肪)的情况下单次口服400mg后,泊沙康唑的平均AUC和Cmax约为空腹状态下的3倍。为确保达到适当的血浆浓度,建议摄食或摄入营养液后服用泊沙康唑。

    3、分布:

    (1)泊沙康唑的表观分布容积为1774L,表明这类药物可进行广泛的血管外分布并可渗透至身体组织中。

    (2)泊沙康唑具有较高的蛋白结合率(大于98%),并主要与白蛋白结合。

    4、代谢:

    (1)泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在。在循环代谢产物中,大部分为通过UDP葡萄苷酸化作用(2期酶)形成的葡萄糖醛酸苷结合物。泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化(CYP450介导下)代谢产物。尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的17%。

    (2)泊沙康唑主要通过UDP葡糖苷酸化(2相酶)进行代谢,并且是p糖蛋白(P-gp)泵出作用的底物。因此,这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。

    5、排泄:

    (1)泊沙康唑消除的平均半衰期(t1/2)为35小时(范围:20-66小时),全身清除率(CL/F)为32L/hr。泊沙康唑主要通过粪便消除(在120小时内,71%的放射性标记物剂量),其中消除的主要成分为母体药物(66%的放射性标记物剂量)。

    (2)肾脏清除是次要消除途径,其中120小时内13%的放射性标记物剂量通过尿液排泄(不到0.2%的放射性标记物剂量为母体药物)。

  • 贮藏方法

    密封保存。

  • 有效期

    24个月

  • 执行标准

    泊沙康唑口服混悬液:进口药品注册标准JX20070128。

生产厂家
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