成分

本品主要成分为西妥昔单抗。

性状

西妥昔单抗注射液：为注射用无色、澄清、透明液体。

适应症

本品适用于与伊立替康联合用药治疗表皮生长因子受体（EGFR）、经含伊立替康治疗失败后的转移性直肠癌。

规格

西妥昔单抗注射液：100mg（20ml）/瓶。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

西妥昔单抗注射液：

1、西妥昔单单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后一小时内，必须密切监察患者的状况，并必须配备复苏设备。

2、首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物和皮质固醇类药物的预防用药。建议在随后每次使用本品之前都对患者进行上述预防用药。

3、本品每周给药一次。初始计量为400mg/m²表面积，其后每周250mg/m²体表面积。

4、与本品联合使用的伊立替康的给药剂量，请参照伊立替康的使用说明书。通常情况下，伊立替康的给药剂量与患者上次用药时最后一个周期的使用剂量相同，但同时须参照伊立替康的使用说明书对其计量进行必要的调整。伊立替康的使用必须在本品滴注结束1小时之后开始。

5、建议本品的疗程持续至患者的疾病进展为止。

6、用法：

（1）本品可使用输液泵、重力滴注或注射泵进行静脉给药。

（2）初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过10mg/min。

7、特殊人群：迄今为止，本品只在肝肾功能正常的患者中进行过研究。尚未对患有血液疾病的患者进行过本品的研究。

临床应用及指南

冯慧等研究华蟾素注射液辅助西妥昔单抗交替化疗治疗胸段食管癌淋巴结转移患者的疗效及安全性，得出结论华蟾素注射液辅助西妥昔单抗交替化疗对胸段食管癌淋巴结转移患者疗效确切，可显著提高患者的生活质量，且安全性高。（肿瘤药学,2017,7(01):93-98.）

不良反应

西妥昔单抗的主要不良反应是皮肤反应，发生率约80%以上，约超过10%的病人发生低镁血症，10%以上病人发生轻到中度的输液反应，1%以上的病人会发生严重输液反应，临床上未观察到本品的性别差异。以后用到的频率术语有如下定义：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100，＜1/10）、偶见（≥1/1000，＜1/100）、罕见（≥1/10000，＜1/1000）、十分罕见（＜1/10000）、发生频率未知（从可用的数据中无法估计）。

1、神经系统病症：

（1）常见：头痛。

（2）发生频率未知：无菌性脑膜炎。

2、眼部病症：

（1）常见：结膜炎。

（2）偶见：眼险炎、角膜炎。

3、呼吸、胸部及纵膈病症：

偶见：肺动脉栓塞。

4、胃肠道系统病症：

常见：腹泻、恶心、呕吐。

5、代谢及营养障碍：

（1）十分常见：低镁血症。

（2）常见：脱水，特别是腹泻及粘膜炎导致的脱水；低钙血症；食欲减退，以及可能由此导致的体重降低。

6、血管系统病症：

偶见：深静脉血栓。

7、肝胆功能障碍：

十分常见：肝酶水平升高。

8、皮肤及皮下组织病症：

（1）十分常见：皮肤毒性。

（2）发生频率未知：皮损的继发感染。

9、输液反应：

（1）十分常见：轻度至中度的输液反应，包括发热、寒战、头晕或者呼吸困难等症状，主要发生在首次滴注期间。

（2）常见：重度输液反应，疲乏。

禁忌

1、已知对西妥昔单抗有严重超敏反应（3级或4级）的患者禁用本品。

2、伊立替康的有关禁忌，请参阅其使用说明书。

注意事项

1、输液反应：

（1）如病人出现轻、中度输液相关反应，应减慢西妥昔单抗的滴注速率，建议在此后的所有滴注过程均采用该调整后的速率。

（2）有报道使用本品会发生严重的输液相关反应，症状多发于初次滴注过程中或初次滴注结束1小时以内，也可能在结束后效小时发生，或者在以后的注射中发生。建议医生告知患者这种反应延迟发生的可能性，并要求患者出现反应症状时立即联系医生。一旦发生严重的输液相关反应，应立即并永久停用本品，并进行紧急处理。

（3）建议体能状况低下或伴有心肺疾病的患者应特别注意。

2、呼吸困难：呼吸困难为输液相关反应的一部分，可能于给药当时发生，与本品的使用密切相关。但如果在治疗数周后发生呼吸困难，则可能与患者本身所患疾病有关。老年患者、体能状况低下和伴有心脏或肺部疾病的患者，可能存在更高的与呼吸困难相关的风险，这种风险可能更严重和域持续时间更长。使用本品治疗过程中患者如发生呼吸困难，建议医生观察患者的肺部疾病进展情况。

3、肺毒性：1570例在临床试验中接受本品治疗的患者中，有4例（＜0.5%）患者发生了间质性肺病（ILD），其中1例患者死亡。如果患者出现急性肺部症状或者肺部症状加重，则需要中断用药。如果确定为间质性肺病，则需要永久停止使用，同时患者应当得到合适的治疗。

4、皮肤毒性：患者发生严重的（≥3级；美国国立癌症中心常见不良事件术语标准；NCI-CTCAE）皮肤反应，必须中断西妥昔单抗的治疗。只有当反应缓解到2级，才能重新进行治疗。如严重的皮肤反应属首次发生，不须调整本品的剂量。如严重的皮肤反应为第2次或第3次出现，必须再次中断使用本品，只有当反应缓解到级，才能以较低的调整剂量重新开始治疗（第2次发生:按体表面积200mg/m²，第3次发生：按体表面积150mg/m²）。如严重的皮肤反应为第4次发生，或停药后皮肤反应无法缓解至2级，则须永久停止应用本品进行治疗。

5、电解质紊乱：血清镁水平的进行性降低较常发生，并可能由此导致严重的低镁血症。停止西妥昔单抗治疗后低镁血症是可逆的。此外，低钾血症也可能腹泻的继发症。还可能发生低血钙症；在西妥昔单抗的治疗过程中，建议在开始治疗前以及治疗过程中周期性的监测血清电解质水平。也建议在适当情况下进行电解质的补充治疗血钙症;在四妥营单抗的治疗过程中，建议在开始治疗前以及治疗过程中周期性的监测血清电解质水平。也建议在适当情况下进行电解质的补充治疗。

6、心血管疾病：在与西妥昔单抗相关的临床试验中，我们观察到严重甚至危及生命的心血管事件及治疗中死亡事件的发生率上升。一些试验（非小细胞肺癌）发现这与年龄≥65岁相关。因此在使用西妥昔单抗前，应评估患者的心血管系统功能及合并使用的心血管毒性药物（如5-氟尿嘧啶）。

7、KRAS突变型结直肠癌患者：本品不用于KRAS突变型或KRAS肿瘤状态不详的结直肠癌患者的治疗。临床研究结果显示，KRAS突变型肿瘤患者使用本品利益-风险评估不满意。

8、特殊人群:到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者（血清肌酐正常值上限的1.5倍，氨基转移酶≤正常值上限的5倍，胆红素≤正常值上限的1.5倍）进行过本品的相关研究。尚无本品对以下一项或多项实验室指标异常的患者的用药经验：

（1）血红蛋白<9g/dl。

（2）白细胞计数<3000/mm³。

（3）绝对啥中性粒细胞计数<1500/mm³。

（4）血小板计数<100000/mm³。

西妥昔单抗与放疗联合应用治疗结直肠癌的经验有限。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）EGFR参与胎儿的发育，在动物研究中获得的有限证据显示本品能够穿过胎盘，同时其它的IgG1抗体也可以通过胎盘屏障，因此虽然在动物实验中未发现西妥昔单具有致畸作用，但已观察到随着剂量的增加，流产的发生率会也随之增加。尚未获得孕妇或哺乳期妇女应用本品的足够数据。

（2）强烈建议对于孕妇或者任何未采取充分避孕措施的妇女仅在其可能获得的受益大于对胎儿的潜在风险时再接受本品的治疗。

（3）由于尚不清楚西妥营单抗是否会分泌到乳汁中，建议哺乳期妇女在使用本品治疗期间和最后一次用药后的2个月内不要哺乳。

10、驾车与操作机器：尚未进行本品对驾车和操作机器影响的研究。如果患者发生与治疗相关的症状而影响其注意力和反应能力时，建议在症状消退前不要驾车或操作机器。

11、儿童用药：尚无儿童患者使用西妥昔单抗的安全性和有效性数据。

12、老年用药：老年患者无需调整剂量。75岁以上患者的用药经验有限。

13、药物过量：目前对于单次剂量超过体表面积400mg/m²，或者每周给药剂量超过体表面积250mg/m2的经验有限。在临床研究中，每2周给药最高剂量体表面积700mgm²条件下的安全性情况与【不良反应】中所述一致。

药物相互作用

伊立替康不会影响西妥昔单抗的安全性，反之亦然。一项正式的药物相互作用研究显示，单剂量（350mg/m2体表面积）伊立替康不会影响本品的药代动力学性质。同样，本品也不会影响伊立替康的药代动力学性质。尚未进行本品与其它药物相互作用的人体研究。

药理作用

1、作用机制：西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，分子靶点为表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR信号途径参与控制细胞的存活、增殖、血管生成、细胞迁移、细胞侵袭及转移等。西妥昔单抗与EGFR结合的亲和力约为其内源性配体的到10倍。西妥昔单抗阻断EGFR与其内漂性配体的结合，从而抑制受体功能，并进一步诱导EGFR的细胞内化从而导致受体数量的下调。西妥昔单抗还可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR的肿瘤细胞（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，ADCC）。

2、西妥管单抗不与HER家族的其他受体结合。

3、原癌基因KRAs的蛋白产物是EGFR的中下游信号转载蛋白，在肿瘤中，KRAS与EGFR有关的活性在于加强EGFR传导的增殖，存活及促血管新生因子的繁殖。KRAS在人类肿瘤中是最为频繁表达的致癌基因之一，某些热点的KRAS突变（主要密码子12和13）可导致KRAS蛋白不受EGFR信号传导控制而活化。临床试验显示，本品在KRAS野生型的转移性结直肠患者中获益可能性更大。

4、药效学：体内体外研究均表明，西妥营单抗可以抑制表达EGFR的人类肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。在体外，本品能抑制肿瘤细胞分泌的血管生长因子并阻遏内皮细胞的迁移，在体内，本品可以抑制肿瘤细患血管生长因子的表达以减少肿癌新生血管的生成和转移。

毒理作用

在使用人类治疗剂量的等效剂量作为起始剂量进行的恒河猴毒理试验中（长期反复给药毒理试验和胚胎-胎儿发育毒理试验）中，主要观察到剂量依赖性的皮肤毒性。当猴体内浓度达到临床标准治疗时体内血药浓度的17倍时，本品能引起猴的严重皮肤毒性及致命的综合征。

1、免疫原性：单克隆嵌合抗体进入人体内可引发抗原抗体反应，从而产生人抗嵌合抗体（HACA）。但目前有关HACA产生过程的效据有限。在所有已进行的目标适应症的研究中，3.7%的患者检测到了HACA的滴度，其发生率为0%-9.6%。到目前为止，尚无HACA中和西妥昔单抗的结论性数据，HACA的产生与超敏反应或其它不良反应的发生无关。

2、生殖毒性：在恒河猴中进行的胚胎一胎仔发育毒理研究中未发现本品具有致畸作用。然而，随着剂量的增加，流产率出现升高。尚未进行对雄性和唯性动物生殖能力的影响试验。其他非临床研究：包括遗传毒理研究和正常给药途径之外的意外给药途径在内的局部耐受性试验中，未发现本品对人具有特殊毒性。

3、尚未进行正式的西妥昔单抗致癌性试验研究。

4、尚未进行西妥营单抗与伊立替康联合用药的毒性研究。

5、到目前为止，尚无抗EGFR抗体对伤口愈合的非临床数据。然而，临床前伤口愈合模型显示EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂能廷迟伤口愈合。

药代动力学

1、临床试验中，对西妥昔单抗单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学特性都进行了研究。当静脉滴注剂量按体表面积为5-500mg/m²/周时，本品表现出剂量依赖的药代动力学特性。

2、当本品的初始剂量按体表面积为400mg/m²时，平均分布容积大致与血管容积相同，平均C_max为185ug/ml，平均清除率为0.022l/h/m²体表面积。本品在目标剂量时具有较长的清除半衰期，为70-100小时。

3、本品的血清浓度在单药治疗3周后达到稳态水平。第3周时平均峰浓度为155.8ug/ml，第8周时为151.6μg/ml，相应的平均谷浓度分别为41.3和55.4gμg/ml。本品与伊立替康联合用药时，第12周时平均谷浓度为500μg/ml，第36周时平均谷浓度为49.4μg/m。

3、抗体的代谢可能受多种途径的影响。这些途径可以将抗体降解为小分子，如短款和氨基酸等。

4、特殊人群的药代动力学：对目前所有临床试验进行综合分析发现。西妥昔单抗的药代动力学性质不会受到种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者（血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，氨基转移酶≤正常值上限的5倍，胆红素≤正常值上限的1.5倍）进行过本品的相关研究。

贮藏方法

1、本品应贮藏在冰箱中（2-8℃），禁止冰冻，开启后应立即使用。

2、请置于儿童不可接触处。

有效期

36个月

执行标准

西妥昔单抗注射液：进口药品注册标准JS20110059。