成分

本品主要成分为替比夫定。

性状

替比夫定片：薄膜包衣片，除去包衣后显白色至微黄色。

适应症

1、替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。

2、本适应症基于核苷类似物初治的、HBeAg阳性和HBeAg阴性的、肝功能代偿的，慢性乙型肝炎成年患者的病毒学、血清学、生化学和组织学应答结果。未在合并HIV、HCV或HDV感染的乙型肝炎患者中评估过替比夫定的作用。未在肝移植患者或失代偿肝病患者中评估过替比夫定的作用。对核苷类似物逆转录酶抑制剂耐药的慢性乙型肝炎患者，尚无应用替比夫定的设计良好的对照研究，但估计其可能与拉米夫定存在交叉耐药。

规格

替比夫定片：600mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

替比夫定片：

1、成人和青少年（≥16岁）本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg。每天一次，口服、餐前或餐后均可，不受进食影响。最佳治疗疗程尚未确定。

2、肾功能受损者本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率≥50ml/min的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率＜50ml/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病（ESRD）患者需要调整给药间隔。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。

3、肝功能受损者对于有肝功能受损的患者无需调整替比夫定推荐剂量。

不良反应

1、约有1500名受试者在临床研究中接受了剂量为每天600mg的替比夫定治疗。不良反应的评估主要基于两项研究（007GLOBE和NV-02B-015），共有1，699名慢性乙型肝炎患者在双盲状态下，接受了替比夫定600mg/天（n=847）或拉米夫定100mg/天（n=852）的104周治疗。在这些研究中，替比夫定和拉米夫定的安全性大致相当。

2、在104周临床试验中，总体而言替比夫定耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。

3、不良发生频率定义为：常见（≥1/100；10×ULN且高于2倍基线水平，在治疗的前6个月内两组发生率相近（3%）。24周后，替比夫定组ALT反跳发生率（2%）低于拉米夫定组（5%）。推荐在慢性乙型肝炎治疗期间定期检测肝功能。

（2）停止治疗后乙型肝炎病情的加重：当慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治疗后，已经有重度急性肝炎发作的报道。尚无充足数据证明停止替比夫定治疗后肝炎病情加重。另一临床试验中，非疗效原因提前停药或选择不再继续服药的患者，有9/154（6%）的替比夫定患者和10/180（6%）的拉米夫定患者在停止治疗后4个月内发生了肝炎恶化（ALT>10×ULN且高于2倍基线水平）。

7、上市后临床应用：

（1）以下不良反应基于本品上市后临床应用中的自发性报告。因为这些不良反应是来自无法确定数量的人群的自愿报告，不可能确切估计其发生频率或确立与本品暴露的因果关系。

（2）肌肉骨骼、结缔组织：横纹肌溶解（个案报告，见【警告】）。

（3）神经系统：周围神经病变，感觉减退。

（4）代谢和营养失调：乳酸性酸中毒。

禁忌

1、对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。

2、替比夫定600mg（每日一次）与聚乙二醇干扰素180μg（每周一次）联合使用。

注意事项

1、肾功能：替比夫定主要通过肾脏排泄而消除。因此推荐对于肌酐清除率<50mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔（参见【用法用量】）。此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度（参见【药物相互作用】）。

2、对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者：

（1）尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。体外实验中，替比夫定对含有rtM204V/rtLl80M双重突变或单一rtM2041突变的HBV病毒株无活性（参见【药理毒理】药理作用）。

（2）尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦酯的乙型肝炎病毒感染者的疗效。在细胞培养试验中，替比夫定对含有阿德福韦酯耐药相关的rtN236T或rtAl81V突变的HBV病毒株仍然敏感，分别为0.5倍和1.0倍。

3、接受肝移植的患者：

替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定与环孢素合用多次给药后，其稳态下的药代动力学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗（如环孢素或他克莫司），如果确定替比夫定治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中监测肾功能（参见【药代动力学】特殊人群和【药物相互作用】）

4、特殊人群：尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者（如，同时患有人类免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染）的疗效。

5、老年患者用药：替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄≥65岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说，考虑到老年患者因伴随疾病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高，这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能，并且按照肾功能进行剂量调整（参见【用法用量】）

6、患者须知：

（1）患者应该在医师的指导下服用本品。对于新发症状或合用其他药物，应该咨询他们的经治医师。

（2）应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告给医生。

（3）本品并不是治愈乙型肝炎的药物，目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益，尤其不清楚初始的治疗应（4）答与疾病的最终转归（例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化）之间的关系。

（5）如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。

（6）目前尚不能证明服用本品可以减少通过性接触或血液污染来传染HBV的风险（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】分娩）。

7、对驾驶和机械操作能力的影响：在接受本品治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）替比夫定属于美国FDA药物妊娠安全性分类的B类药物。

（2）临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1000mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量（600mg/日）的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。

（3）对妊娠妇女还没有足够的对照良好的研究。因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应，所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用替比夫定。

（4）分娩：没有在孕妇中进行研究，也没有替比夫定对HBV母婴传播的影响的数据。因此，应采取恰当的干预措施以防止新生儿HBV感染。

（5）哺乳母亲：在大鼠试验中，替比夫定能通过乳汁分泌。替比夫定是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。如果母亲接受了替比夫定的治疗应该指导她们不要进行母乳喂养。

9、儿童用药：尚未在16岁以下儿童中进行替比夫定的研究。目前不推荐在儿童中使用替比夫定。

10、老年用药：尚无数据支持对超过65岁的患者给予特殊推荐的剂量（参见【注意事项】）。

11、药物过量：

（1）没有有意过量服用替比夫定的信息，但有一名受试者曾无意中过量服用，而没有出现症状。健康受试者接受替比夫定1800mg/日为期4天的剂量，没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。如果服药过量，患者应该停止服用替比夫定，并针对中毒表现对患者进行监控，必要时给予适当的一般支持治疗。

（2）如果服用过量，可以考虑进行血液透析。在单次服用替比夫定200mg后的2小时内，进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。

药物相互作用

1、替比夫定主要通过被动扩散消除，所以替比夫定与其他通过肾排泄消除的药物产生相互作用的可能性很低。然而，正因为替比夫定主要通过肾排泄消除，同时服用可改变肾功能的药物可能影响替比夫定的血浆浓度。

2、在比人体浓度高12倍的体外试验情况下，替比夫定并没有抑制通过以下任何人肝微粒细胞色素P450（CPV）同功酶介导的药物的代谢；1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。基于以上结果和已知的替比夫定消除途径，替比夫定与其它通过CYP450代谢的药物产生相互作用的可能性很低。

3、拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素和聚乙二醇干扰素α-2a对替比夫定的药代动力学无影响。另外，替比夫定也没有改变拉米夫定、阿德福韦酯或环孢素的药代动力学。由于聚乙二醇干扰素α-2a的药物浓度存在很大的个体差异，不能针对替比夫定对聚乙二醇干扰素α-2a的药代动力学的影响做出确切结论。

4、一项探索性临床研究提示联合使用替比夫定每日600mg与每周一次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a180μg会增加周围神经病变的发生风险。

药理作用

1、替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物。具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式，三磷酸盐在细胞内的半衰期为14小时。替比夫定-5′-三磷酸盐通过与HBVDNA聚合酶（逆转录酶）的天然底物-胸腺嘧啶-5′-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5′-三磷酸盐掺入病毒DNA可导致DNA链合成终止，从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链（EC₅₀=O.4-1.3μM）与第二条链（EC₅₀=0.12-0.24μM）合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-5′-三磷酸盐即使在浓度达到100μM时对人细胞DNA聚合酶α、β或γ也没有抑制作用。替比夫定在浓度达l0μM时，在HepG2细胞中没有发现明显的线粒体毒性。

2、在表达HBV的人肝癌细胞系和感染鸭乙型肝炎病毒（DHBV）的原代鸭肝细胞中，替比夫定抑制病毒合成的半数有效浓度（EC₅₀）约为0.2μM。在细胞培养中替比夫定与阿德福韦酯的抗HBV活性有叠加作用，且不被艾滋病病毒核苷类逆转录酶抑制剂地达诺新和司他夫定所拮抗。替比夫定对人免疫缺陷病毒（HIV）I型无活性（EC₅₀值（200（M），而且不拮抗阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定的抗HIV活性。

3、耐药性：

（1）在全球注册的Ⅲ期试验（NV-02B-007GLOBE研究）的治疗人群分析中，每日接受替比夫定600毫克治疗的初治患者中，第52周时分别有59%（252/430）的HBeAg阳性患者和89%（202/227）的HBeAg阴性患者的HBVDNA达到了检测不到的水平（<300拷贝/mL）。那些接受治疗超过52周的患者中，分别有58%（243/418）的HBeAg阳性患者和85%（190/224）的HBeAg阴性患者的HBVDNA在104周或者两年治疗结束时达到了检测不到的水平。

（2）基于对HBeAg阳性和阴性患者替比夫定治疗人群的分析，第52周和104周累计的基因型耐药率（发生在rtM204I/V点突变）分别为7%和22%。对182例可评价的替比夫定治疗失败患者（有DNA扩增且治疗16周以上）进行基线配对的基因型分析，显示rtM204I/V点突变与病毒学失败（HBVDNA复制≥1000拷贝/ml）和病毒反弹（比最低值增加≥1log10）相关。rtM204l突变是最常发生的突变，在可评价人群中的143/182（79%）可检测到，并常伴有rtL80I/V和rtLl80M突变。rtM204I突变不常伴rtV27A，rtL82M，rtVl73L，rtTl84I/S，rtA200V，rtL229F/V/W和rtR289K的突变。接受替比夫定治疗的患者中有16例发生181S/T氨基酸置换。其中8例有rtM204I/V突变但没有rtAl81突变，1例患者同时发生rtM204I/V突变和rtAl81T突变。

（3）替比夫定在基线病毒载量较高的患者中的基因型耐药率较高，但是在第24周HBVDNA复制小于300拷贝/ml的患者中基因型耐药率低。HBeAg阳性患者104周时，替比夫定的基因型耐药率在基线HBVDNA≥9log10拷贝/ml的患者中为32%（95/293）；在基线HBVDNA小于9log10拷贝/ml的患者中为15%（20/136）。HBeAg阴性患者104周时，替比夫定的基因型耐药率在基线HBVDNA≥7log10拷贝/ml的患者中为17%（22/132）；在基线HBVDNA小于7log10拷贝/ml的患者中为5%（5/95）。24周时HBVDNA未能小于300拷贝/ml的HBeAg阳性患者104周时的基因型耐药率为41%（97/239）；而24周时未能检测到DNA水平（DNA复制小于300拷贝/mL）的患者104周时的基因型耐药率仅为9%（18/190）。在HBeAg阴性患者中，24周时HBVDNA未能小于300拷贝/ml的患者，104周时的基因型耐药率为35%（15/43），而24周时未能检测到DNA水平（DNA复制小于300拷贝/mL）的患者104周时的基因型耐药率为7%（12/184）。

4、交叉耐药：治疗HBV感染的核苷类似物间存在交叉耐药现象。在细胞学试验中，对拉米夫定耐药的rtM204l突变或者rtLl80M/rtM204V双突变株对替比夫定的敏感性降低≥1000倍。对于与拉米夫定耐药相关的rtM204V单一突变株而言，替比夫定保留有类似抗野生株表型的活性（减少1.2倍）。替比夫定针对发生了rtM204V突变的HBV的疗效还没有得到临床试验的证实。在细胞培养中，含阿德福韦酯耐药相关的rtAl81V突变的HBV株对替比夫定的敏感性降低3~5倍。含阿德福韦酯耐药相关的rtN236T突变的HBV株对替比夫定仍然保持敏感。

毒理作用

1、遗传毒性：在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。在Ames细菌回复突变试验中，使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌（经过或未经代谢活化），未见替比夫定有致突变性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂，这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞（经过或未经代谢活化）试验。而且，替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。

2、生殖毒性：

（1）在生殖毒性研究中，给予替比夫定2000mg/kg/天（全身暴露水平达到人治疗剂量的暴露水平14倍）的雄性或雌性大鼠与未给药大鼠交配时，未观察到生育力受损的证据。

（2）另一项研究显示当雄性和雌性大鼠给予替比夫定500或1000mg/kg/天时，生育力减低。与对照组（92%）相比，在500（76%）或1000（72%）mg/kg/天给药组大鼠的生育力指数下降。但没有发现精子形态学和功能的异常，亦没有发现睾丸和卵巢出现组织学异常。

（3）一项幼年大鼠毒性试验也对生育力进行了评估，大鼠在第14天到第70天给予替比夫定，并与同样给药的其他窝仔交配。1000和2000mg/kg/天剂量组大鼠从给药到交配的平均天数轻微增加。与对照组（80%）相比，1000（40%）和2000（50%）mg/kg/天组的生育力指数降低。在该研究中给药动物的交配指数和受孕率轻微降低，然而那些交配成功大鼠的卵巢和子宫的参数并没有受到替比夫定的影响。大鼠给予替比夫定259mg/kg/天，暴露量为人体治疗剂量下暴露量的2.5到2.8倍时。生殖力和交配参数没有受到影响。

（4）在临床前研究中，替比夫定没有致畸性，对胚胎和胎仔的发育也没有不良影响。对妊娠大鼠和家兔进行的研究显示替比夫定能通过胎盘。发育毒性研究显示，替比夫定在剂量达1000mg/kg/天时没有对大鼠和家兔的胎仔产生不良作用，该剂量下大鼠和家兔的暴露水平分别相当于人体治疗剂量（600mg/天）的6和37倍。

3、致癌性：动物实验提示，替比夫定没有潜在的致癌性。在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中，暴露剂量最高达到人体治疗剂量（每天600mg）的14倍时，没有发现致癌性。

药代动力学

1、成人药代动力学：

（1）在健康受试者和慢性乙型肝炎患者中评价了替比夫定单剂量和多剂量的药代动力学（包括中国在内）。在两组人群中，替比夫定的药代动力学相似。

（2）吸收和生物利用度：健康受试者（n=12）每日口服一次替比夫定600mg，稳态血浆浓度在给药后1-4小时（中位数2小时）达到峰值（C_max的均数±标准差为3.69±1.25μg/mL）。药时曲线下面积（AUC）是26.1±7.2μg﹒h/mL（均数±标准差），血浆谷浓度（Ctrough）大约是0.2-0.3μg/mL。每日给药一次，大约5至7天后达到稳态，蓄积量约为1.5倍，这说明其有效蓄积半衰期大约为15小时。

（3）食物对口服吸收的影响：当替比夫定600mg单一剂量与高脂（约55g）、高热量（约950千卡）饮食同时给予患者服用时，替比夫定的吸收和暴露均不受影响。替比夫定在进食或空腹的条件下均可服用。

（4）分布：替比夫定在体外与人血浆蛋白的结合率较低（3.3%）。口服后，估算的表观分布容积超出全身体液量，提示替比夫定广泛分布于全身各组织内。替比夫定在血浆和血细胞间分布均匀。

（5）代谢：健康受试者服用[sup]14[/sup]C标记的替比夫定后，检测不出代谢产物。替比夫定不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物或抑制剂（参见药物相互作用）。

（6）消除：达到峰值后，替比夫定血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期（T_1/2）为40-49小时。替比夫定主要以原形通过尿液排泄。其肾清除率接近正常肾小球滤过率，提示主要排泄机制为被动扩散。单剂量口服600mg后，约42%剂量在给药后的7天中通过尿排泄。由于肾排泄是替比夫定的主要消除途径，对于中到重度肾功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要进行给药间隔调整（参见用法用量）。

2、特殊人群：

（1）性别：替比夫定药代动力学无显著性别差异。

（2）种族：替比夫定药代动力学无显著种族差异。从中国健康受试者的研究016获得的药代动力学参数与其他人群所获得的结果相似。

（3）儿童与老年患者：未在儿童或老年患者中进行替比夫定药代动力学研究。

（4）肾功能受损患者：在有不同程度的肾功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单剂量药代动力学（以肌酐清除率作为评估标准）。根据表7的数据，推荐在肌酐清除率小于50mL/min的患者中，需调整替比夫定的给药间隔（参见用法用量）。

（5）接受血透治疗的肾功能不全患者：血透（达4小时）可降低替比夫定的全身暴露约23%。按照肌酐清除率进行给药间隔调整，在常规血透期间无需额外调整剂量（参见用法用量）。应在血透后服用替比夫定。

（6）肝功能受损患者：在有不同程度的肝功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单次给药剂量600mg药代动力学。肝功能受损者与无肝功能受损者比较，替比夫定的药代动力学未发生改变。这些研究的结果提示，对于肝功能受损的患者无需调整剂量（参见用法用量）。

贮藏方法

30℃以下贮藏。保存在原包装盒内。本品必须存放在儿童不可触及的地方。

有效期

24个月

执行标准

替比夫定片：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-077）-2010Z。