成分

本品的主要成分为伏立康唑。

性状

伏立康唑片：薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

伏立康唑胶囊：内容物为白色或类白色颗粒。

伏立康唑分散片：白色或类白色片。

注射用伏立康唑：白色或类白色粉末或白色固体。

适应症

1、本品为广谱的三唑类抗真菌药，适用于下列真菌感染：

（1）侵袭性曲霉病。

（2）非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。

（3）对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。

（4）由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

2、本品主要用于进展性、可能威胁生命的真菌感染患者的治疗。

规格

伏立康唑片：50mg。

伏立康唑胶囊：50mg。

伏立康唑分散片：200mg。

注射用伏立康唑：200mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

伏立康唑片：

1、成人用药：

（1）口服给药，首次给药时第一天均应给予负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。

详细剂量如下：

患者体重≥40kg：负荷剂量（第1个24小时）：每12小时给药1次，每次400mg；维持剂量（开始用药24小时后）：每日给药2次，每次200mg。

患者体重＜40kg：负荷剂量（第1个24小时）：每12小时给药1次，每次200mg；维持剂量（开始用药24小时后）：每日给药2次，每次100mg。

（2）序贯疗法：静脉滴注和口服给药上可以进行序惯疗法，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下：

负荷剂量：每12小时给药1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时）；维持剂量：静脉滴注：4mg/kg，每12小时给药一次；口服：200mg，每12小时给药一次。

注：口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次200mg；体重<40kg的成年患者，每12小时1次，每次100mg。

（3）疗程：疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。

（4）剂量调整：在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。

口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg；体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次，每次150mg。

如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg（体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg）。

2、老年人用药：老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。

3、肾功能损害者用药：

肾功能损害对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，轻度至重度肾功能损害的患者应用本品均无需调整剂量。参见【药代动力学】。

伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。

静脉制剂的赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠在血液透析中的清除率为55ml/min。

4、肝功能损害者用药：

急性肝损害者（谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高）无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。

建议轻度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。

目前尚无重度肝硬化者（Child-Pugh C）应用本品的研究。

有报道本品与肝功能试验异常增高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能减退的患者应用本品时必须权衡利弊。肝功能减退的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。

5、儿童用药：伏立康唑在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。

6、青少年（12-16岁）：在治疗研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究很少。

伏立康唑胶囊：

1、伏立康唑胶囊应至少在饭前1小时或者饭后1小时后服用。使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正（参见【注意事项】）。

2、成人用药：静脉滴注和口服的互换用法。无论是静脉滴注或是口服给药，首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药笫一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂和生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。详细剂量见下表：

静脉滴注，负荷剂量（适用于第1个24小时）每12小时给药1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时），维持剂量（开始用药24小时以后），每日给药2次，每次4mg/kg。

口服，患者体重≥40kg：负荷剂量（第1个24小时）：每12小时给药1次，每次400mg；维持剂量（开始用药24小时后）：每日给药2次，每次200mg。患者体重＜40kg：负荷剂量（第1个24小时）：每12小时给药1次，每次200mg；维持剂量（开始用药24小时后）：每日给药2次，每次100mg。（注：口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次200mg；体重＜40kg的成年患者，每12小时1次，每次100mg。）

序贯疗法：静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下：负荷剂量每12小时静脉滴注1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时），维持剂量静脉滴注4mg/kg每12小时给药1次，口服200mg每12小时给药1次。（注：口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次200mg；体重<40kg的成年患者，每12小时1次，每次100mg。）

3、疗程：疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。

4、剂量调整：在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。

5、口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg。体重小于40kg的患者口服剂量可增加至每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg（体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg）。与苯妥因合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到400mg每日两次（体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次）。参见【注意事项】和【药物相互作用】。与利福布汀合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到350mg每日两次（体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次）。参见【注意事项】和【药物相互作用】。

6、静脉给药：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg/kg。与苯妥英或利福布汀合用时，建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次，每次5mg/kg，参见【注意事项】和【药物相互作用】。

7、老年人用药：老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。

8、肾功能损害者用药：肾功能障碍对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。参见【药理毒理】。

中度到严重肾功能减退（肌酐清除率＜50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药。除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）在血液透析中的清除率为55ml/min。

9、肝功能损害者用药：急性肝功能损害者（谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高）无需调整剂量。但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化者（Child-PughC）应用本品的研究。有报道本品与肝功能化验异常增高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能损害的患者应用本品时必须权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功能损害的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。参见【不良反应】。

10、儿童用药：伏立康唑在2岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。因此不推荐2岁以下的儿童使用伏立康唑。2岁到＜12岁的儿童中推荐的维持用药方案如下：基于对82例到2岁到＜12岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。基于对47例2岁到＜12岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。尚未对肝功能或肾功能不全的2岁到＜12岁的儿童患者应用本品还没有进行研究。对于儿童的这些推荐剂量是基于伏立康唑干混悬剂的研究结果。尚未在儿童人群中研究伏立康唑干混悬剂和胶囊剂的生物等效性。通常认为儿童胃肠转移时间有限，故胶囊剂在儿童人群中的吸收可能与成人不同。因此推荐2-＜12岁的儿童使用伏立康唑干混悬剂。如果儿童患者不能耐受7mg/kg每日2次的静脉用药，根据群体药代动力学分析和以往的临床经验，可以考虑从7mg/kg减量到4mg/kg每日2次。这个剂量相当于成年人中3mg/kg每日2次的暴露量。在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例，给予伏立康唑的维持剂量，即每12小时1次，每次4mg/kg，12例（55%）患者治疗有效。青少年（12岁到16岁）本品在青少年中的用药剂量应同成人。在治疗研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究的很少。

伏立康唑分散片：

1、本品为伏立康唑分散片，应至少在饭前1小时或者饭后1小时后服用。

2、使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质。如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正（参见【注意事项】）。

3、本品另有规格为200mg注射用无菌粉末和40mg/ml干混悬剂。

4、成人用药：

无论是静脉滴注或是口服给药，首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药笫一天即接近于稳态浓度。由于口服剂型的生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。详细剂量如下：

（1）负荷剂量（适用于第1个24小时）：静脉滴注，每12小时给药1次，每次6mg/kg。口服，体重≥40kg，每12小时给药1次，每次400mg；体重＜40kg，每12小时给药1次，每次200mg。

（2）维持剂量（开始用药24小时以后）：静脉滴注，每日给药2次，每次4mg/kg。口服，体重≥40kg，每日给药2次，每次200mg；体重＜40kg，每日给药2次，每次100mg。

5、序贯疗法：

静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下：

（1）负荷剂量：每12小时静脉滴注1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时）。

（2）维持剂量：静脉滴注，4mg/kg，每12小时给药1次。口服，200mg，每12小时给药1次。

口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次200mg；体重＜40kg的成年患者，每12小时1次，每次100mg。

6、疗程：疗程视患者用药后的临床和微生物学检测结果而定。谨慎选择合理治疗时间。对于6个月以上的长期治疗，应仔细权衡获益与风险。

7、剂量调整：在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。

8、口服给药：

（1）如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg；体重小于40kg的患者口服剂量可增加至每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg（体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg）。

（2）与苯妥英合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到400mg每日两次（体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次）。参见【注意事项】和【药物相互作用】。

（3）与依非韦伦合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到400mg每日两次（体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次）。参见【注意事项】和【药物相互作用】。

9、老年人用药：老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。

10、肾功能损害者用药：

（1）肾功能损害对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。参见【药代动力学】。

（2）伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。

11、肝功能损害者用药：

（1）急性肝功能损害者（谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高）无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。

（2）建议轻度到中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。

（3）目前尚无重度肝硬化者（Child-PughC）应用本品的研究。

（4）有报道本品与肝功能化验异常增高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能损害的患者应用本品时必须权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功能损害的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。参见【不良反应】。

12、儿童用药：

（1）因为安全性和有效性尚不充分。不推荐2岁以下的儿童使用本品。

（2）2岁到＜12岁的儿童中推荐的维持用药方案详见说明书。

（3）尚未对肝功能或肾功能不全的2岁到＜12岁的儿童患者应用本品还没有进行研究。

（4）对于儿童的这些推荐剂量是基于伏立康唑干混悬剂的研究结果。尚未在儿童中进行伏立康唑干混悬剂和片剂的生物等效性研究。考虑到儿童的胃肠通过时间较短，片剂在儿童中的吸收可能与成人不同。因此推荐2-＜12岁的儿童使用伏立康唑干混悬剂。

（5）青少年（12岁到16岁）：本品在青少年中的用药剂量应同成人。在治疗研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究：很少。

注射用伏立康唑：

本品在静脉滴注前先使用适量注射用水溶解，再稀释至2-5mg/ml。本品不宜用于静脉推注。建议本品的静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，稀释后每瓶滴注时间须1-2小时以上。

1、成人用药：

（1）静脉滴注：首次给药时第一天均应给予负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。详细剂量如下：

①负荷剂量（第1个24小时）：每12小时给药1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时）。

②维持剂量（开始用药24小时以后）：每日给药2次，每次4mg/kg。

③由于口服片剂的生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。

（2）疗程：疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。

（3）剂量调整：

①在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。

②静脉给药：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg/kg。

③与苯妥因或利福布丁合用时，建议伏立康唑的静脉维持量增加为每日静脉滴注2次，每次5mg/kg，参见【注意事项】和【药物相互作用】。

2、老年人用药：老年人应用本品时无需调整剂量。

3、肾功能损害者用药：

（1）中度到严重肾功能减退（肌酐消除率＜50ml/min）的患者应用本品时，此种患者宜选用口服制剂给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服制剂给药。

（2）伏立康唑可经血液透析消除，消除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少量药物，无需调整剂量。

4、肝功能损害者用药：

（1）急性肝损害者（谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高）无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。

（2）建议轻度到中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化者（Child-PughC）应用本品的研究。

（3）有报道本品与肝功能试验异常增高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能减退的患者应用本品时必须权衡利弊。肝功能减退的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。

5、儿童用药

（1）2岁以下：本品在2岁以下小儿中的有效性和安全性尚未建立，因此不推荐在2岁以下小儿中应用。

（2）2岁以上：目前尚未建立足够的临床安全有效性经验。曾在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例，分别给予伏立康唑的维持剂量，即每12小时1次，每次4mg/kg，12例（55%）患者治疗有效。鉴于目前对于伏立康唑对2岁以上儿童的安全性和有效性经验尚不丰富，临床应用应当在有经验的医生的指导下认真权衡利弊后谨慎使用。

6、静脉制剂配制方法

（1）溶解：使用注射用伏立康唑时，先用适量注射用水溶解，摇动药瓶直至药物粉末溶解。

（2）稀释：

①伏立康唑稀释后的终浓度应为2-5mg/ml，溶解后的溶液应进一步稀释。

②本品可以采用下列注射液稀释；5%葡萄糖和0.9%氯化钠注射液。

③本品与其他溶液的相容性尚不清楚。

④本品稀释后必须立即使用。本品仅供单次使用，未用完的溶液应当弃去。只有清澈的、无颗粒的溶液才能使用。

7、配伍禁忌

（1）伏立康唑禁止与其他药物，包括肠道外营养剂（如Aminofusin10%Plus）在同一静脉通路中滴注。伏立康唑与Aminofusin10%Plus物理不相容，二者在4℃储存24小时后可产生不溶性微粒。

（2）伏立康唑不宜与血制品或任何电解质补充剂同时滴注。

（3）伏立康唑注射剂可与全胃肠外营养液不在同一静脉通路中同时静脉滴注。4.2%的碳酸氢钠静脉注射液与伏立康唑存在配伍禁忌，该稀释剂的弱碱性可使伏立康唑在室温储存24小时后轻微降解。虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏，但仍不推荐使用4.2％的碳酸氢钠静脉注射液作为稀释剂。本品与其它浓度的碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。

临床应用及指南

1、叶晓艺、黄颂平通过进行卡泊芬净注射剂联合伏立康唑片治疗肾移植患者术后医院获得性肺炎的临床研究，得出结论卡泊芬净注射剂联合伏立康唑片治疗肾移植患者术后HAP的临床疗效确切，其能有效地稳定患者的血气指标，且不增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志，2018，34（19）：2256-2258.）

2、吴文娟、钦光跃、李志军、陆晓玲通过进行伏立康唑片联合卡泊芬净注射剂治疗血液病合并侵袭性肺部曲霉菌属感染的临床研究，得出结论伏立康唑片联合卡泊芬净注射剂治疗血液病合并侵袭性肺部曲霉菌属感染的临床疗效显著，且安全性较高。（中国临床药理学杂志，2017，33（19）：1855-1857+1861.）

3、许哲通过对注射用伏立康唑细菌内毒素检查方法探究，得出结论可将0.76EU/mg确定为注射用伏立康唑细菌内毒素检查的限值。（首都食品与医药，2019，26（15）：196.）

不良反应

伏立康唑片：

1、总体情况：

在治疗研究中最为常见的不良事件（所有原因）为视觉障碍（18.7%）、发热（5.7%）、恶心（5.4%）、皮疹（5.3%）、呕吐（4.4%）、寒战（3.7%）、头痛（3.0%）、肝功能检查值升高（2.7%）、心动过速（2.4%）、幻觉（2.4%）。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障碍。

2、关于不良反应的讨论：

以下数据来源于1493例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如血液系统恶性肿瘤患者，HIV患者，以及非中性粒细胞减少的患者。但不包括健康志原者、因同情而给予治疗者而不是参加治疗研究的患者。这些患者中男性占62%，平均年龄45.1岁（12-90岁，其中12-18岁的患者49例），白种人占81%，黑种人占9%。561例患者伏立康唑的疗程超过12周，136例疗程超过6个月。以下总结了所有治疗研究中发生率≥1%的不良事件，以及发生率＜1%的事件。

研究307/602中，381例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑（196例）和二性霉素B（185例）治疗，之后序贯以其他已许可的抗真菌药物治疗。研究305评价了伏立康唑口服（200例）和氟康唑（191例）口服治疗食道念珠菌病的疗效。这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床试验值中讨论。

治疗中发生的不良事件（包括所有治疗研究中发生率≥1%的不良事件，以及发生率＜1%的重要事件，这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明）（表见说明书）。

3、视觉障碍：

和伏立康唑有关的视觉障碍较为常见。临床试验中，大约30%的患者曾出现过视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/或畏光。视觉障碍通常为轻度，罕有导致停药者。视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。

虽然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。一项研究中，以健康志愿者为对象研究了伏立康唑治疗28天对视网膜功能的影响，发现本品可减小视网膜电波波形的振幅、缩小视野和改变色觉。视网膜电图通常用于检测视网膜中的电流情况。停药后14天视网膜电图、视野和色觉即恢复正常。伏立康唑对视觉的影响在用药早期即可发生，并持续存在整个用药期间，有证据表明视觉障碍与多次给药有关。

4、皮肤反应：

临床试验中，伏立康唑治疗组发生皮肤反应者较为常见。这些皮肤不良事件的发生机制仍不清楚。但通常这些患者同时还患有其在他严重的基础疾病，需要同时接受多种治疗。在临床试验中，与伏立康唑有关的皮疹发生率为6%（86/1493）。大多数的皮疹为轻到中度，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮融解坏死和多形红斑。一旦患者出现皮疹，必须进行严密观察，若皮损加重，则必须停药。亦有光敏的报道，光敏反应在长期治疗的患者中较为多见，严重皮肤反应极少见。建议伏立康唑治疗期间避免强烈的日光直射。

5、其他较为少见的不良事件：

以下所列出的不良事件在所有使用伏立康唑的患者（包括健康志原者等，N=2090）中的发生率＜1%。这些不良事件包括不能排除与伏立康唑相关者或有助于医生管理患者用药风险者，但不包括上表中已列出的不良事件，也未包括临床试验中报告的所有不良事件。

6、全身反应：

腹部膨大、过敏反应、类过敏反应、腹水、虚弱、背痛、蜂窝组织、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。

7、心血管系统：

房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联律、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速（包括尖端扭转型室速）。

8、消化系统：

厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、呕血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。

9、内分泌：

肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。

10、血液和淋巴：

粒细胞缺乏症、贫血（大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正细胞性贫血），再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、播散性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性粒细胞增多、血容量过多、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀点、紫癫、脾肿大、血栓性血小板减少性紫癜。

11、营养和代谢：

蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低钠血症、低磷血症、尿毒症。

12、肌肉骨骼：

关节痛、关节炎、骨坏疸、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。

13、神经系统：

异梦、急性脑综合征、激动、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、精神错乱、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林-巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。

14、呼吸系统：

咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸功能紊乱、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变。

15、皮肤和附属器：

脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、黑变病、光敏性皮肤反应、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson综合征、出汗、中毒性表皮溶解坏死、荨麻疹。

16、特殊感觉：

调节异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、耳鸣、葡萄膜炎、视野缺损。

17、泌尿生殖系统：

无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。

18、临床实验室检查值：

临床试验中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.4%（200/1493）。肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大部分的患者按照原给药方案继续用药，或者调整剂量继续用药（包括停药）后均可缓解。

在应用伏立康唑的患者中，黄疸等严重的肝毒性很少发生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。

在使用伏立康唑初及治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能异常，则需严密监测，以防发生更重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价（特别是肝功能试验和胆红素），如临床症状体征与肝病的发展相一致，且可归因于伏立康唑，则必须停药。

有报道重症患者应用本品时可发生急性肾功能衰竭。本品与具有肾毒性的药物合用以及当患者合并其他基础疾病时，可能会发生肾功能减退。因此应用本品时需要监测肾功能，包括实验室检查，特别是血肌酐值。

说明书的表格分别列出了研究305和307/602这两项随机、对照，多中心研究中，出现低钾血症的患者人数，以及肾功能和肝功能出现具有临床意义的患者人数。

伏立康唑胶囊：

在治疗实验中最为常见的不良事件（所有原因）为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障碍。（其余详见说明书）

伏立康唑分散片：

1、总体情况：

在治疗研究中最为常见的不良事件（所有原因）为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、皮疹、呕吐、寒战、头痛、肝功能检查值升高、心动过速、幻觉。与治疗有关的、导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。

2、上市后的经验：

（1）伏立康唑上市使用后出现如下不良反应，由于该不良反应是从样本量不确定人群的自发报告中得出的，因此不能可靠地估计它们出现的频率或建立与药物暴露的因果关系。

（2）骨骼不良反应：在长期接受伏立康唑治疗后，有出现氟中毒和骨膜炎的报道。

3、其他不良反应详见说明书。

注射用伏立康唑：

以下所列出的不良事件在所有使用伏立康唑的患者（包括健康志愿者等，N＝2090）中的发生率＜1%。这些不良事件包括不能排除与伏立康唑相关者或有助于医生管理患者用药风险者，但不包括上表中已列出的不良事件，也未包括临床试验中报告的所有不良事件。

1、全身反应：腹部膨大、过敏反应、类过敏反应、腹水、虚弱、背痛、蜂窝组织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。

2、心血管系统：房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长，室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速（包括尖端扭转型室速）。

3、消化系统：厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、呕血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。

4、内分泌：肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。

5、血液和淋巴：粒细胞缺乏症、贫血（大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正细胞性贫血），再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、播散性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性细胞增多、血容量过多、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀点、紫癜、脾肿大、血栓性血小板减少性紫癜。

6、营养和代谢：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低钠血症、低磷血症、尿毒症。

7、肌肉骨骼：关节痛、关节炎、骨坏疸、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。

8、神经系统：异梦、急性脑综合征、激动、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、精神错乱、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林-巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。

9、呼吸系统：咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸功能紊乱、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变。

10、皮肤和附属器：脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、黑变病、光敏性皮肤反应、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson综合征、出汗、中毒性表皮融解坏死、荨麻疹。

11、特殊感觉：调节异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、耳鸣、葡萄膜炎、视野缺损。

12、泌尿生殖系统：无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。

禁忌

伏立康唑片：

1、本品禁用于已经对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。

2、本品禁止与CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶见尖端扭转型室性心动过速（参见【药物相互作用】）。

3、本品禁止与利福平，卡马西平和苯巴比妥合用，后者可以显著降低本品的血浓度。

4、本品不可与麦角生物碱类药物（麦角胺，二氢麦角胺）合用，麦角生物碱类与CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度增高可导致麦角中毒。西罗莫司与伏立康唑合用时，前者的血浓度可能显著增高，因此这两种药物不可同时应用。

5、本品禁止与利托那韦（每次400mg，每12小时一次）合用。健康受试者同时应用利托那韦（每次400mg，每12小时一次）与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。利托那韦每次100mg，每12小时一次用于抑制CYP3A，从而使其他抗通转录病毒药物浓度增高，但这种给药方案对伏立康唑浓度的影响尚无研究。本品禁止与依非韦伦同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，依非韦伦的血药浓度则显著增高。

6、本品禁止与利福布丁同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁的血药浓度则显著增高。

伏立康唑胶囊：

本品禁用与已知对伏立康唑或其辅料过敏者。伏立康唑与其他唑类抗真菌药间的交叉过敏情况目前尚无资料。对其他唑类药物过敏者，应慎用伏立康唑。本品禁止与CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶见尖端扭转型室性心动过速（参见【药物相互作用】）。因为在健康志愿者中，伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，故禁止合用这两种药物（参见【药物相互作用】）。因利福平，卡马西平和长效巴比妥可以显著降低本品的血药浓度，故本品禁止与这些药物合用（参见【药物相互作用】）。本品禁止与高剂量的利托那韦（每次400mg，每12小时1次）合用。健康受试者同时应用利托那韦（每次400mg，每12小时1次）与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。对于低剂量请参见【注意事项】。本品在标准剂量下禁止与依非韦伦同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，依非韦伦的血药浓度则显著增高（参见【药物相互作用】）。伏立康唑与依非韦伦调整剂量后的应用参见【注意事项】和参见【药物相互作用】。本品禁与麦角生物碱类药物（麦角胺，二氢麦角胺）合用。二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒（参见【药物相互作用】）。

伏立康唑分散片：

1、本品禁用于对其活性成分或对赋形剂过敏者。伏立康唑与其它唑类抗真菌药间的交叉过敏情况目前尚无资料。对其它唑类药物过敏者，应慎用伏立康唑。

2、本品禁止与CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高从而导致QTc间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速（参见【药物相互作用】）。

3、因为伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，故禁止合用这两种药物（参见【药物相互作用】）。

4、因利福平，卡马西平和长效巴比妥可能会显著降低本品的血浓度，故本品禁止与这些药物合用（参见【药物相互作用】）。

5、本品禁止与高剂量的利托那韦（每次400mg，每日两次以上）合用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低，除非临床必需且利大于弊，否则伏立康唑与低剂量利托那韦（每12小时给药1次，每次100mg）应避免合用。

6、本品禁止与利福布汀合用。二者同时应用时，本品血浓度显著降低，利福布汀的血浓度则显著增高（参见【药物相互作用】和【注意事项】）。

7、本品禁与麦角生物碱类药物（麦角胺、二氢麦角胺）合用，麦角生物碱类为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒（参见【约物相互作用】）。

8、伏立康唑禁止与圣约翰草合用（参见【约物相互作用】）。

注射用伏立康唑：

1、本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。

2、本品禁止与CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶见尖端扭转型室性心动过速（参见【药物相互作用】）。

3、本品禁止与利福平，卡马西平和苯巴比妥合用，后者可以显著降低本品的血浓度。

4、本品不可与麦角生物碱类药物（麦角胺，二氢麦角胺）合用。麦角生物碱类为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度增高可导致麦角中毒。

5、西罗莫司与伏立康唑合用时，前者的血浓度可能显著增高，因此这两种药物不可同时使用。

6、本品禁止与利托那韦（每次400mg，每12小时一次）合用。健康受试者同时应用利托那韦(每次400mg，每12小时一次)与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。利托那韦每次100mg，每12小时一次用于抑制CYP3A，从而使其他抗逆转录病毒药物浓度增高，但这种给药方案对伏立康唑浓度的影响尚无研究。

7、本品禁止与依非韦伦同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，依非韦伦的血药浓度则显著增高。

8、本品禁止与利福布丁同时应用。二者合用，伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁的血浓度则显著增高。

注意事项

药物相互作用

伏立康唑片：

除非特别注明，药物相互作用的研究系在健康男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法，每次口服200mg，每日二次，直至达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。

本节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响，伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列顺序阐述：禁止合用；合用时需要调整剂量并进行密切的临床和/或生物学监测；最后是无明显药代动力学相互作用，但可能对临床治疗有益。

其它药物对伏立康唑的影响：

1、伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。

2、利福平（CYP450诱导剂）：与利福平（每日一次，每次600mg）合用，伏立康唑的Cmax（血药浓度）和AUCτ（给药间期的药时曲线下面积）分别降低93%和96%。因此禁止本品与利福平合用。

3、卡马西平和苯巴比妥（潜在的CYP450强效诱导剂）：尽管未经研究，卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度，因此禁止本品与这两种药物合用。

4、西咪替丁（非特异性的CYP450抑制剂，并可增高胃酸的PH值）：与西咪替丁（每日2次，每次400mg）合用时，伏立康唑的C_max和AUCτ分别增高18%和23%。两者合用无需调整本品剂量。

5、雷尼替丁（增高胃酸PH值）：雷尼替丁（每日二次，每次150mg）对伏立康唑的C_max和AUCτ无显著影响。

6、大环内酯类抗生素：红霉素（CYP3A4抑制剂，每日二次，每次1g）和阿奇霉素（每日一次，每次500mg）对伏立康唑的C_max和AUCτ无显著影响。

伏立康唑对其他药物的影响：

1、伏立康唑抑制细胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能会使那些通过CYP45O同工酶代谢的药物血药浓度增高。

2、特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁（CYP3A4底物）：尽管未经研究，伏立康唑禁止与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶可发生尖端扭转性室性心动过速。

3、西罗莫司（CYP3A4底物）：与伏立康唑合用时西罗莫司（单剂2g）的C_max和AUCτ分别增高556%和1014%。因此禁止这两种药物合用。

4、麦角生物碱（CYP3A4底物）：虽然未经研究，麦角生物碱（麦角胺和二氢麦角胺）与伏立康唑合用时血药浓度可能增高，从而发生麦角中毒。因此禁止伏立康唑与麦角生物碱合用(参见)。

5、环孢素（CYP3A4底物）：在病情稳定的肾移植患者中，伏立康唑可使环孢素的C_max和AUCτ至少分别增高13%和70%。当已经接受环孢素治疗的患者开始应用本品时，建议其环孢素的剂量减半，并严密监测环孢素的血药浓度。环孢素浓度的增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测环孢素的浓度，如有需要可增大环孢素的剂量。

6、他克莫司（CYP3A4底物）：与伏立康唑合用时他克莫司（单剂0.1mg/kg）的C_max和AUCt分别增高117%和221%。当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用本品治疗时，建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3，并严密监测血浓度。他克莫司浓度增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测他克莫司的浓度，如有需要可增大他克莫司剂量。

7、口服抗凝剂：

（1）华法林（CYP2C9底物）：伏立康唑（每日2次，每次300mg）与华法林（单剂30mg）合用，凝血酶原时间最多可延长93%。因此当二者合用时，建议严密监测凝血酶原时间。

（2）其他口服抗凝剂：如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素（CYP2C9和CYP3A4底物）：虽然未经研究，香豆素类与伏立康唑合用时香豆素血药浓度可能增高，从而延长凝血酶原时间。如果患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂，需要密切监测凝血酶原时间，并据此调整抗凝剂的剂量。

8、磺脲类（CYP2C9底物）：虽然未进行研究，同时应用时伏立康唑仍可能增高磺脲类药物的血药浓度（如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，从而引起低血糖症。因此两者合用时建议密切监测血糖。

9、他汀类（CYP3A4底物）：虽然未经临床研究，体外试验（人肝微粒体）已证明伏立康唑对洛伐他汀的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑与他汀类合用可能会使通过CYP3A4代谢的他汀类药物血药浓度增高。他汀类药物的血药浓度增高可能引起横纹肌溶解，建议两者合用时他汀类的剂量应予调整。

10、苯二氮卓类（CYP3A4底物）：尽管未经临床研究，伏立康唑在体外（肝微粒体）已显示对咪达唑仑的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑可能使经CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物（如咪哒唑仑和三唑仑）血药浓度增高，镇静作用时间延长。建议两药合用时调整苯二氮卓类药物的剂量。

11、长春花生物碱（CYP3A4底物）：虽然未经研究，与伏立康唑合用，长春花生物碱（长春新碱和长春花碱）的血药浓度仍有增高可能，从而产生神经毒性。

12、强的松（CYP3A4底物）：与伏立康唑合用时强的松（单剂60mg）的C_max和AUCτ分别增高11%和34%。两者合用时均无需调整剂量。

13、地高辛（P-糖蛋白介导转运）：伏立康唑对地高辛（每日1次，每次0.25mg）的C_max和AUCτ无显著影响。

14、麦考酚酸（UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物）：伏立康唑对麦考酚酸（1g单剂）的C_max和AUCτ无显著影响。

两药相互作用：

1、苯妥英（CYP2C9底物和CYP450的强诱导剂）：应尽量避免同时应用苯妥英和伏立康唑，除非经权衡后利大于弊。苯妥英每日1次，每次300mg，可使伏立康唑的C_max和AUCτ分别降低49%和69%；伏立康唑每日2次，每次400mg，可使苯妥英（每日1次，每次300mg）的C_max和AUCτ分别增高67%和81%。因此两者合用时，建议密切监测苯妥英的血药浓度。与苯妥英合用时，需要适当调整伏立康唑的维持剂量。如为口服给药，伏立康唑的剂量从每日2次，每次200mg，调整为每日2次，每次400mg；如患者体重小于40kg，则剂量从每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量增加为每日2次，每次5mg/kg。

2、利福布丁（CYP450诱导剂）：应尽量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非经权衡后利大于弊。同时应用利福布丁（每日1次，每次300mg）和伏立康唑（每日2次，每次200mg），伏立康唑的C_max和AUCτ分别降低69%和78%。伏立康唑每日给药2次，每次350mg，与利福布丁合用，其C_max和AUCτ分别为单独用药（每日2次，每次200mg）时的96%和68%。伏立康唑每日给药2次，每次400mg，与利福布丁合用，其C_max和AUCτ分别较单独用药（每日2次，每次200mg）时高104%和87%；同时利福布丁的C_max和AUCτ分别增高了195%和331%。利福布丁与伏立康唑同时应用时，建议增加伏立康唑的维持剂量。如为口服给药，剂量从每日2次，每次200mg，调整为每日2次，每次350mg；如患者体重小于40kg，则剂量从每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量调整为每日2次，每次5mg/kg。并建议严密监测全血细胞计数和利福布丁的不良事件（如葡萄膜炎）。

3、奥美拉唑（CYP2C19抑制剂，CYP2C19和CYP3A4底物）：与奥美拉唑（每日单剂40mg）同时应用时，伏立康唑的C_max和AUCτ分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑的剂量。与伏立康唑合用时奥美拉唑的C_max和AUCτ分别增高116%和280%。因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时，建议将奥美拉唑的剂量减半。伏立康唑对于其他作为CYP2C19底物的质子泵抑制剂类药物的代谢也有抑制作用。

4、茚地那韦：（CYP3A4底物和抑制剂）：同时应用茚地那韦（每日3次，每次800mg）和伏立康唑，伏立康唑的C_max、C_min（血药谷浓度）和AUCτ以及茚地那韦的C_max和AUCτ均未受到显著影响，。

5、其他HIV蛋白酶抑制剂（CYP3A4抑制剂）：体外研究提示伏立康唑对HIV蛋白酶抑制剂（如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦）的代谢有抑制作用，同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢。但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况。因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和/或毒性。

6、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）（CYP3A4底物，CYP3A4抑制剂或CYP450诱导剂）：体外研究显示地拉韦啶（delavird）和依非韦伦可抑制伏立康唑代谢。虽然未经研究，依非韦伦和奈韦拉平可能诱导伏立康唑代谢，同时伏立康唑也可能抑制NNRTI的代谢。由于缺乏体内研究，两者合用时应严密监测药物的疗效和/或毒性。

伏立康唑分散片：

除非特别注明，药物相互作用的研究系在健康男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法，每次口服200mg，每日二次，直至达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。

本节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响，伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列顺序阐述：禁止合用；合用时需要调整剂量并进行密切的临床和/或生物学监测；最后是无明显药代动力学相互作用，但可能在临床治疗中受到关注。

1、其它药物对伏立康唑的影响：

伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。

（1）利福平（CYP450诱导剂）：与利福平（每日一次，每次600mg）合用，伏立康唑的C_max（血药峰浓度）和AUC_τ（给药期间的药时曲线下面积）分别降低93%和96%，因此禁止本品与利福平合用（参见【禁忌】）。

（2）卡马西平和苯巴比妥（强效CYP450诱导剂）：尽管未经研究，卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度，因此禁止本品与这两种药物合用（参见【禁忌】）。

（3）西咪替丁（非特异性的CYP450抑制剂，并可增高胃酸的pH值）：与西咪替丁（每日2次，每次400mg）合用时，伏立康唑的C_max和AUC_τ分别增高18%和23%。两者合用无需调整本品剂量。

（4）雷尼替丁（增高胃酸PH值）：雷尼替丁（每日二次，每次150mg）对伏立康唑的C_max和AUC_τ无显著影响。

（5）大环内酯类抗生素：红霉素（CYP3A4抑制剂，每日二次，每次1g）和阿奇霉素（每日一次，每次500mg）对伏立康唑的C_max和AUC_τ无显著影响。

2、伏立康唑对其他药物的影响：

伏立康唑抑制细胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能会使那些通过CYP450同工酶代谢的药物血药浓度增高。

（1）特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁（CYP3A4底物）：尽管未经研究，伏立康唑禁止与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶可发生尖端扭转性室性心动过速（参见【禁忌】）。

（2）西罗莫司（CYP3A4底物）：与伏立康唑合用时西罗莫司（单剂2g）的C_max和AUC_τ分别增高556%和1014%。因此禁止这两种药物合用（参见【禁忌】）。

（3）麦角生物碱（CYP3A4底物）：虽然未经研究，麦角生物碱（麦角胺和二氢麦角胺）与伏立康唑合用时血药浓度可能增高，从而发生麦角中毒。因此禁止伏立康唑与麦角生物碱合用（参见【禁忌】）。

（4）环孢素（CYP3A4底物）：在病情稳定的肾移植患者中，伏立康唑可使环孢素的C_max和AUC_τ至少分别增高13%和70%。当已经接受环孢素治疗的患者开始应用本品时，建议其环孢素的剂量减半，并严密监测环孢素的血药浓度。环孢素浓度的增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测环孢素的浓度，如有需要可增大环孢素的剂量。

（5）他克莫司（CYP3A4底物）：与伏立康唑合用时他克莫司（单剂0.1mg/kg）的C_max和AUCτ分别增高117%和221%。当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用本品治疗时，建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3，并严密监测血浓度。他克莫司浓度增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测他克莫司的浓度，如有需要可增大他克莫司剂量。

（6）口服抗凝剂：华法林（CYP2C9底物）：伏立康唑（每日2次，每次300mg）与华法林（单剂30mg）合用，凝血酶原时间最多可延长93%。因此当二者合用时，建议严密监测凝血酶原时间。

其他口服抗凝剂，如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素（CYP2C9和CYP3A4底物）：虽然未经研究，香豆素类与伏立康唑合用时香豆素血药浓度可能增高，从而延长凝血酶原时间。如果患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂，需要密切监测凝血酶原时间，并据此调整抗凝剂的剂量。

（7）磺脲类（CYP2C9的底物）：虽然未经研究，同时应用时伏立康唑仍可能增高磺脲类药物的血药浓度（如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲），从而引起低血糖症。因此两者合用时建议密切监测血糖。

（8）他汀类（CYP3A4的底物）：虽然未经研究，体外试验（人肝微粒体）已证明伏立康唑对洛伐他汀的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑与他汀类合用可能会使通过CYP3A4代谢的他汀类药物血药浓度增高。他汀类药物的血药浓度增高可能引起横纹肌溶解，建议两者合用时他汀类的剂量应予调整。

（9）苯二氮卓类（CYP3A4的底物）：尽管未经临床研究，伏立康唑在体外（肝微粒体）已显示对咪达唑仑的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑可能使经CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物（如咪哒唑仑和三唑仑）血药浓度增高，镇静作用时间延长。建议两药合用时调整苯二氮卓类药物的剂量。

（10）长春花生物碱（CYP3A4的底物）：虽然未经研究，与伏立康唑合用，长春花生物碱（长春新碱和长春花碱）的血药浓度仍有增高可能，从而产生神经毒性。

（11）强的松（CYP3A4底物）：与伏立康唑合用时强的松（单剂60mg）的C_max和AUC_τ分别增高11%和34%。两者合用时均无需调整剂量。

（12）地高辛（P-糖蛋白介导转运）：伏立康唑对地高辛（每日1次，每次0.26mg）的C_max和AUC_τ无显著影响。

（13）麦考酚酸（UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物）：伏立康唑对麦考酚酸（1g单剂）的C_max和AUC_τ无显著影响。

3、两药相互作用：

（1）苯妥英（CYP2C9底物和CYP450的强诱导剂）：应尽量避免同时采用苯妥英和伏立康唑，除非经权衡后利大于弊。

苯妥英每日1次，每次300mg，可使伏立康唑的C_max和AUC_τ分别降低49%和69%。伏立康唑每日2次，每次400mg（参见【用法用量】），可使苯妥英（每日1次，每次300mg）的C_max和AUC_τ分别增高67%和81%。因此两者使用时，建议密切监测苯妥英的血药浓度。

与苯妥英合用时，需要适当调整伏立康唑的维持剂量。如为口服给药，伏立康唑的剂量从每日2次，每次200mg，调整为每日2次，每次400mg；如患者体重小于40kg，则剂量从每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量增加为每日2次，每次5mg/kg。参见【用法用量】。

（2）利福布汀（CYP450诱导剂）：禁止同时应用利福布汀和伏立康唑。

（3）奥美拉唑（CYP2C19抑制剂，CYP2C19和CYP3A4底物）：与奥美拉唑（每日单剂40mg）同时应用时，伏立康唑的C_max和AUC_τ分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑的剂量。

与伏立康唑合用时奥美拉唑的C_max和AUC_τ分别增高116%和280%。因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时，建议将奥美拉唑的剂量减半。

（4）伏立康唑对于其他作为CYP2C19底物的质子泵抑制剂类药物的代谢也有抑制作用。

（5）茚地那韦：（CYP3A4底物和抑制剂）：同时应用茚地那韦（每日3次，每次800mg）和伏立康唑，伏立康唑的C_max、C_min（血药谷浓度）和AUC_τ以及茚地那韦的C_max和AUC均未受到显著影响。

（6）其他HIV蛋白酶抑制剂（CYP3A4抑制剂）：体外研究提示伏立康唑对HIV蛋白酶抑制剂（如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦）的代谢有抑制作用，同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢。但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况。因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和/或毒性。

注射用伏立康唑：

以下为伏立康唑与其他药物的相互作用和其他类型的相互作用：

1、伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，并抑制细胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能分别增高或降低伏立康唑的血药浓度，因此，本品可能会增高通过CYP450同工酶代谢的物质的血浓度。

2、除非特别注明，药物相互作用的研究在健康成年男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法，每次口服200mg，每日2次，直到达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。

3、正在使用能使QT间期延长的其他药物者需慎用伏立康唑。与伏立康唑合用时，通过CYP3A4同功酶代谢的药物（如部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、哌迷清）血药浓度可能会增高，因此，禁止这两种药物合用。

药理作用

伏立康唑片：

1、作用机制：伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲霉属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌亦有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血药浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。

2、微生物学：临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophoraspp。荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他吡咯类药物耐药菌株所致的感染中，亦有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚未确立。

3、耐药性：关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌属和镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。

4、临床前安全性资料：重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其它对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，分娩时间延长，引起难产导致母鼠死亡，围产期幼鼠存活率降低。与其他吡咯类抗真菌药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种特异性，其中包括降低雌二醇的水平。在赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠（SBECD）的临床前资料中，重复给药的毒性研究表明，SBECD主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。既然在豚鼠最大化实验（GMPT）中得到阳性结果，处方者应当了解静脉制剂有引起过敏的可能性。基因毒性和生殖毒性研究表明赋形剂SBECD对人类无特殊的危害。尚未进行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一种杂质为烷基化诱变剂，有证据表明其对啮齿类动物有致癌性，所以应当认为这种杂质对人体也有致癌的可能性。根据上述研究结果，静脉制剂的疗程不应超过6个月。

5、临床经验：在本节中，临床疗效评定为治愈和好转者均统计为有效。

（1）曲霉菌感染-伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效：体外伏立康唑对曲霉菌属具有杀菌作用。一项开放、随机、多中心的研究中，比较了伏立康唑和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益，疗程为12周。治疗组和对照组的全球总有效率分别为53%和31%（基线时异常的症状体征以及影像学/支气管镜检查完全或部分恢复正常）。治疗组较对照组84日生存率显著为高。此外，伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势，这种优势具有显著的临床意义和统计学意义。这项研究证实了早些时候的一项前瞻性研究结果。后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者，包括移植物抗宿主病，特别是颅内感染（通常死亡率为100%）患者，经本品治疗后获得了良好效果。本项研究包括伴有骨髓移植、实体器官移植、血液系统恶性肿瘤、癌症或者艾滋病等基础疾病患者的脑部、窦、肺部曲霉病和播散性曲霉病。

（2）严重的难治性念珠菌感染：本项研究包括有55例严重的难治性念珠菌感染患者（包括念珠菌血症、播散性和其它侵袭性念珠菌病），这些患者以前已经过抗真菌治疗，特别是氟康唑，但均无效。经伏立康唑治疗后有效者24例（15例治愈，9例好转）。对氟康唑耐药的非白色念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌（治愈）和6/8的光滑念珠菌（5例治愈和1例好转）感染治疗有效。有限的药敏资料也支持了临床疗效。

（3）足放线病菌属和镰刀菌属感染：伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效：足放线病菌属：伏立康唑治疗组中，28例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者为16例（6例治愈，10例好转）；7例多育足分支霉感染患者中2例治疗有效（均为好转）。此外，3例混合（1种以上病原菌，其中包括足放线病菌属）感染者中1例治疗有效。镰刀菌属：伏立康唑治疗组17例患者，7例有效（3例治愈，4例好转）。这7例患者中，3例为眼感染，1例为窦感染，3例为播散性感染。另有4例患者为包括珠镰孢菌属在内的混合感染，其中2例治疗有效。上述罕见病原菌感染中，大多数患者对原有的抗真菌治疗无效或不能耐受。

（4）疗程：临床试验中，561例患者伏立康唑的疗程超过12周，136例超过6个月。

（5）儿科用药经验：用伏立康唑治疗61例确诊或高度怀疑为侵袭性真菌感染的儿科患者，年龄为9个月到15岁，其中2-12岁者34例，12-15岁者20例。大多数（57/61）患者曾应用过其他抗真菌药物，但均失败。在治疗性研究中包括了5例12-15岁的患儿，其余患儿则在安慰性用药中接受了伏立康唑治疗。这些患儿的基础疾病包括血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血（27例）和慢性肉芽肿病（14例）。真菌感染中以曲霉病最为常见（43/61；70%）。

伏立康唑胶囊：

1、伏立康唑的作用机制是抑制真菌中白细胞色素P450介导的140-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用，本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线疗的菌和镰刀菌属。

2、动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关，但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性并且药物的血药浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是唑类抗真菌药的特点。

3、微生物学临床试验表明伏立康唑除对曲霉菌，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、构果曲霉，念珠菌属，包括白色含念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分柏林念珠菌、平常含珠菌和古利蒙念味菌，足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。

4、其他伏立康唑治疗有效（通常为好转或治愈）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球刊子菌、冠状耳药、新型隐球菌、嚎状明疥菌、棘状外瓶得、装医行色布，足菌肿马杜技菌、青霉回属。拓马尼书氏肖车菌、烂木瓶霉、短骨霉和毛孢子有属，包括白色毛孢子菌感。

5、体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属，链格抱属、双极霉属、支孢瓶霉属、夹膜组织围浆菌，伏立康唑在0.05-2μg/ml的浓度范围可以抑制大多数的菌株。

6、体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。

治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他唑类药物耐药菌株所致的感染中，也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系，药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚待确立。耐药性关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌和镶刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌普中的各类真菌耐药性发展的情况。

7、对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌现交叉耐药。则可能需要更换其他抗真菌药物。

8、临床前安全性资料：重复给药的毒性研究提示优立康唑的靶器官为肝脏，与其也抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其它对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。

9、生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，分娩时间延长，引起难产导致母鼠死亡，围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真的药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性，其中包括降低雌二醇的水平。

9、在赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的临床资料中，重复给药的毒性研究表明，SBECD主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。因为在豚鼠最大化试验（GMPT）中得到阳性结果，处方者应当了解静脉制剂有引起过敏的可能性，基因毒性和生殖毒性表明赋形剂SBECD对人类没有特殊的危害，尚未进行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一种杂质为烷基化诱变剂，有证据表明其对啮齿类动物有致癌性，所以应当认为这种杂质对人体也有效癌的可能性。根据上述研究结果，静脉制剂的疗程不应超过6个月。

伏立康唑分散片：

1、作用机制：

伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲霉属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌亦有杀菌作用，包括对现在抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。

2、微生物学：

（1）临床研究表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈）。

（2）其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。

（3）体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。

（4）治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。

3、耐药性：

（1）关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌属和镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。

（2）对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间有关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。

4、其他详见说明书。

注射用伏立康唑：

1、作用机制：

伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。

2、微生物学：

（1）临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（定义为好转或治愈）。

（2）其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。

（3）体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、荚膜组织胞浆菌。伏立康唑在0.05-2μg/ml的浓度范围，可以抑制大多数的菌株。

（4）体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。

治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。

3、药敏试验方法：

（1）曲霉菌属和其他丝状真菌。

（2）曲霉菌属和其他丝状真菌的折点标准尚未建立。

4、念珠菌属：

（1）伏立康唑对念珠菌属的折点标准仅适用于美国临床和实验室标准化协会（CLSI）M27微量肉汤稀释法的48小时MIC读数结果或M44纸片扩散法24小时抑菌圈直径读数结果。

微量肉汤稀释法技术：该法用于定量测定抗真菌药物的最低抑菌浓度（MIC），通过MIC可估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。MIC应采用标准化方法在第48小时测定，该方法需要用微量稀释法（肉汤）标准接种物浓度和标准伏立康唑粉末浓度的方法。MIC值应按照下表中的折点标准进行解读。

（2）扩散法技术：该定性方法需测量抑菌圈直径，能够可重复地评估念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。该标准化方法需要使用标准化接种物浓度，使用经1μg伏立康唑浸透的纸片在第24小时来检测酵母菌对伏立康唑的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。

5、伏立康唑敏感性标准：

注：上表为伏立康唑对念珠菌属的折点（μg/ml）。

敏感指当应用推荐剂量的抗真菌药物时，通常达到的药物浓度可抑制感染部位的菌株。中介指当药物在局部生理浓度或使用高剂量药物时可有效治疗致病菌株引起的感染。耐药指当使用正常剂量方案时通常可达到的药物浓度不能抑制致病菌株，并且在治疗研究中尚未可靠地证明药物对该菌株感染的临床有效性。

6、质量控制：

标准化药敏试验方法需要使用质控微生物来确保试验操作技术方法的准确性。下表中注明的范围数值是用标准的伏立康唑粉末和1μg纸片来测定的。

注：质控微生物是具有与耐药机制相关的生物学特性及真菌遗传学表达特性的特定微生物菌株，无临床意义。

7、伏立康唑经药敏试验结果验证可接受的质控范围：

*由于在最初的质控研究中存在广泛的实验室间变异，尚未确定该菌株/抗真菌药组合的质控范围。

ATCC是美国标准生物品收藏中心的注册商标。

8、在动物模型中活性：

伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中，对烟曲霉（包括一株对伊曲康唑敏感性降低的菌株）或念珠菌属[白色念珠菌（包括一株对氟康唑敏感性降低的菌株）、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效，该研究的终点是：感染动物的生存期延长和/或靶器官的真菌负荷减轻。在一项实验中，伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中对尖端赛多孢子菌感染有效。

9、耐药性：

（1）关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。

（2）对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。

药代动力学

伏立康唑片、伏立康唑胶囊、注射用伏立康唑：

1、一般药代动力学特点：

分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素（主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤）的患者研究发现，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其药代动力学特点（包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学）与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量（静脉滴注或口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，仅为每日2次，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。

2、吸收：口服本品吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。

3、分布：稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中，对8名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。

4、代谢：体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量（AUCT）平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物，在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。

5、排泄：伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性（94%）在给药（静脉滴注或口服）后96小时内经尿排出。伏立康唑的终末半减期与剂量有关。口服200mg后终末半减期约为6小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。

6、特殊人群中的药代动力学：

（1）性别：在一项多剂量口服给药的试验中，健康年轻女性的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45岁）分别高83%和113%。在同一项试验中，健康老年女性的C_max和AUCτ与健康老年男性（≥65岁）无显著差异。

在临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。

（2）老年人：在一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性（≥65岁）的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45岁）分别高61%和85%。但健康老年女性（≥65岁）的C_max和AUCτ与健康年轻女性（18-45岁）无显著差异。

治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。

（3）儿童：儿童患者的推荐口服用药剂量是根据47例2岁到＜12岁的免疫抑制儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的，在4和6mg/kg每日2次多剂口服混悬剂的药代动力学试验中对这些儿童进行了评价。

儿童和成年人的群体药代动力学数据比较显示，为使暴露量与成年人200mg每日2次维持剂量的暴露量相当，无论体重如何，儿童患者的口服混悬剂维持剂量应当为200mg每日2次。儿童患者的总体倾向是，体重较低的患儿生物利用度低，体重较高的患儿生物利用度高（与成年人的程度相近）。

基于群体药代动力学分析的结果，2岁到<12岁的儿童患者使用口服混悬剂200mg每日2次，不需要根据年龄或者体重进行剂量调整。儿童患者不需要使用负荷剂量。吸收不良和极低体重儿童患者口服生物利用度有限，建议应用伏立康唑静脉剂型。

（4）肾功能损害者：肾功能正常、以及轻度（肌酐清除率为41-60ml/min）至重度（肌酐清除率为[20ml/min）肾功能损害患者分别口服本品单剂200mg，伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能损害者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。

中度到重度肾功能损害者（血肌酐值]2.5mg/dl）应用本品静脉剂型时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。

（5）肝功能损害者：单剂口服伏立康唑200mg后，轻度到中度肝硬化患者（Child-pughA和B）的AUCτ较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。

一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者（Child-pughB）的维持剂量为每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg，结果两者AUCτ相仿。尚无严重肝硬化患者（Child-pughC）的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测参见【用法用量】和【注意事项】。

伏立康唑分散片：

一般药代动力学特点：

1、分别在健康受试者，特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究，对伴有曲霉病危险因素（主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤）的患者研究发现，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其药代动力学特点（包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学）与健康受试者一致。

2、由于伏立康唑的代谢具有饱和性，所以其药代动力学呈非线性，药量暴露增加的比例远大于剂量增加的比例，因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量平均增加2.5倍，当给予受试者推荐的负荷剂量（静脉滴注或口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度，如不给予负荷剂量，每日2次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约4第6天时达到稳态。

贮藏方法

遮光，密闭，在阴凉（不超过20℃）处保存。

有效期

24个月

执行标准

伏立康唑片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH14542005。

伏立康唑胶囊：中国药典2015年版二部。

伏立康唑分散片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH04692014。

注射用伏立康唑：进口药品注册标准JX20130119。