成分

本品主要成份为拉米夫定。

性状

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症

本品用于伴有丙氨酸氨基转氨酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。

规格

（1）0.1g；（2）0.15g；（3）0.3g。

用法用量

1、本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次100mg，饭前或饭后服用均可。

2、疗程：

（1）对于HBeAg阳性的病人，根据已有的研究资料，建议应用本品治疗至少一年，且在治疗后发生HBeAg血清转换（即HBeAg转阴、HBeAb阳性），HBVDNA转阴，ALT正常，经过连续2次，至少间隔3个月检测确认疗效巩固，可以考虑终止治疗。

（2）对于HBeAg阴性的病人，尚未确定合适的疗程，在发生HBsAg血清转换或治疗无效（HBVDNA水平或ALT水平仍持续升高）者，可以考虑终止治疗。

（3）对于考虑出现YMDD变异的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药，必要时加强支持治疗。如果其HBVDNA和ALT持续在治疗前水平以上，应加强随访，在密切监察下由医师视具体情况采取适宜的疗法。如果经过2次，至少间隔3个月检测确认HBeAg血清转换，HBVDNA转阴，可考虑终止治疗。对于在本品治疗过程中合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。

（4）如果治疗期间HBVDNA和ALT仍持续在治疗前水平以上，治疗前HBeAg阳性的病人未出现HBeAg血清转换，提示治疗无效，可考虑终止治疗。对显示有肝脏组织学检查等其它临床指征的，在本品治疗过程中出现病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。

（5）如果终止拉米夫定治疗，在停药后至少4个月内，医生应对病人进行密切随访观察（随访频率根据病人情况而定），定期检测ALT和胆红素水平、HBVDNA和HBeAg情况，以防肝炎复发。4个月后，可根据临床需要继续随访病人。

3、肾功能损伤者：由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度（药时曲线下面积AUC）有所升高。考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定100mg片剂禁用于血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。

4、肝功能损伤者：对有严重肝功能损伤者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究数据表明，除非患者合并肾功能损害，否则单纯肝功能不全不会对拉米夫定的药代动力学有显著影响。药代动力学研究结果提示，对有中度或重度肝脏损害的患者不必调整用药剂量。

临床应用及指南

1、林永年、何秀华、高艺鹏、陈素梅、刘江福、林孟新、邱燕燕、郭如意通过进行替诺福韦片联合拉米夫定片和洛匹那韦利托那韦片治疗艾滋病的临床研究，得出结论替诺福韦片联合拉米夫定片和洛匹那韦利托那韦片治疗艾滋病的临床疗效确切，且不增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志，2018，34（15）：1822-1824.）

2、马万柱、沈阳阳通过进行比较阿德福韦酯片与拉米夫定片治疗老年慢性乙肝患者的远期疗效研究，得出结论阿德福韦酯片治疗老年慢性乙肝患者的远期疗效优于拉米夫定片。（中外女性健康研究，2017（03）：165+172.）

3、马红丽、李建维、刘安、叶江竹、邵英、孙丽君通过进行基于齐多夫定和拉米夫定片方案的艾滋病抗病毒治疗的临床观察研究，得出结论基于双夫定片的抗病毒治疗方案具有良好的病毒学和免疫学疗效，耐受性好。在发展中国家和资源有限地区的艾滋病抗病毒治疗中可能具有十分重要的作用。（中国艾滋病性病，2016，22（08）：605-607.）

不良反应

服用本品后会发生：

1、乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大。

2、停止治疗后乙型肝炎加重。

3、出现耐药性HIV-1感染的风险。

4、出现耐药性HBV感染的风险。

禁忌

对本品过敏者禁用。

注意事项

1、拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。病人必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药，并需在治疗中进行定期监测。至少应每3个月测一次ALT水平，每6个月测一次HBVDNA和HBeAg。

2、HBsAg阳性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBVDNA阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。

3、到目前为止，尚无拉米夫定治疗乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的长期疗效资料。拉米夫定治疗HBeAg阴性的病人，或同时接受免疫抑制剂治疗，包括肿瘤化疗的病人的资料有限。

4、如果HBeAg阳性的病人在血清转换前停用本品，或者因治疗效果不佳而停用药者，一些病人有可能出现肝炎加重，主要表现为HBVDNA重新出现及血清ALT升高。

5、如果停止拉米夫定治疗，应对病人的临床情况和血清肝功能指标（ALT和胆红素水平）进行定期监测至少4个月，之后根据临床需要进行随访。对于在停止治疗后出现肝炎复发的病人重新开始拉米夫定治疗的资料尚不充分。

6、对于有接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化的病人，病毒复制的风险更大，预后较差。该组病人中的安全性和疗效尚未得到确立。目前尚无足够的临床研究资料用以批准拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化病人的治疗。据国外有关临床研究资料，合理应用拉米夫定可提高肝功能失代偿患者的近期生存率，在这些病人中，不宜停用拉米夫定。但作为抗病毒药物，拉米夫定不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，因此对这些病人还应考虑其它（包括肝移植的）更有效的治疗。对于有人类免疫缺陷病毒（HIV）并发感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齐多夫定合并治疗，应维持拉米夫定用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的推荐剂量（通常每次150mg，每日2次给药，同时与其它抗逆转录病毒类药物合用）。对于并发人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，但不需要抗逆转录病毒治疗的患者，如单用拉米夫定治疗慢性乙肝，有出现人类免疫缺陷病毒（HIV）突变的可能。

7、目前尚无贺普丁用于孕妇的资料，故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎疫苗免疫接种。

8、对驾驶和机械操作能力的影响：目前还没有关于拉米夫定对驾驶或操作机械能力影响的研究。另外，对药物的药理学研究结果也不能准确预测拉米夫定对这些活动有不良影响。

9、孕妇和哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：妊娠3个月内的患者不宜使用本品。妊娠3个月以上的患者使用本品需权衡利弊。

（2）哺乳期妇女：哺乳妇女服用本品时暂停哺乳。

10、儿童用药：在中国尚无儿童使用拉米夫定的数据。

11、老年用药：参见成人用法用量。

12、药物过量：在有限的关于人类急性服用过量药物的资料中，没有死亡发生，且患者均已康复。过量服用后未见特殊的体征和症状。虽然对此尚无相关的研究，如果发生了药物过量，要对患者进行监护，并按要求给予常规的支持性治疗。因为拉米夫定可透析清除，所以当用药过量且出现临床症状或体征时，可采取连续的血液透析进行治疗。

药物相互作用

1、由于本品的药物代谢和血浆蛋白结合率低，并主要以药物原型经肾脏清除，故与其它药物代谢物之间的潜在相互作用的发生率很低。

2、同时使用拉米夫定和扎西他滨时，拉米夫定可能抑制后者在细胞内的磷酸化。因此建议，不要同时使用这两种药物。

3、主要以活性有机阴离子形式或经肾小球滤过排出的药物与拉米夫定不会发生具有显著临床意义的相互作用。

4、拉米夫定与三甲氧苄氨嘧啶（160mg）/磺胺甲恶唑（800mg）同时服用后，可使拉米夫定的暴露量增加40%。但拉米夫定并不影响三甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑的药代动力学特性。所以除非患者有肾功能损伤，否则无须调整拉米夫定的用药剂量。

5、拉米夫定主要是以活性有机阳离子的形式清除。在与具有相同排泄机制的药物同时使用时，特别是当该药物的主要清除途径是通过有机阳离子转运系统的主动肾脏分泌时（如三甲氧苄氨嘧啶），应考虑其相互作用。其他以这种机制清除的部分药物（如雷尼替丁，西咪替丁），经研究表明与拉米夫定无相互作用。

6、当拉米夫定与齐多夫定同时服用时，可观察到齐多夫定的Cmax有适度的增加，约28%，但系统生物利用度（药时曲线下面积AUC）无显著变化。齐多夫定不影响拉米夫定的药代动力学特性。7、恩曲他滨：两种药物联合使用时，拉米夫定可抑制恩曲他滨的细胞内磷酸化作用。因此，不建议联合使用拉米夫定与恩曲他滨。

药理作用

拉米夫定是一种人工合成的核苷类似物。它可在细胞内磷酸化而产生具有活性的5′-三磷酸盐代谢物一拉米夫定三磷酸盐(3TCTP)。三磷酸盐通过HBV逆转录掺入到病毒DNA链中，从而阻断病毒DNA的合成。3TC-TP还可抑制人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)逆转录酶（RT）的RNA和DNA依赖型DNA聚合酶的活性。3TC-TP对哺乳动物a、β&γ-DNA聚合酶的抑制作用微弱。

毒理作用

1、遗传毒性：拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验中未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量下的60-70倍)，未见明显的遗传毒性。

2、生殖毒性：大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定4000和1000mg/kg/天(血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)，均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。

3、致癌性：大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)时，未表现出明显的致癌性。

药代动力学

1、吸收：拉米夫定可被胃肠道良好吸收，正常情况下成人口服拉米夫定后生物利用度为80-85%。口服给药后，最大血药浓度（Cmax）的平均达峰时间（Tmax）约为1小时。以每日1次，每次100mg的治疗剂量给予拉米夫定，其最大血药浓度Cmax为1.1-1.5mg/mL（4.8-6.5mmol/L）左右，谷值血药浓度为0.015-0.020mg/mL（0.065-0.087mmol/L）。拉米夫定与食物同时服用可延迟Tmax并降低Cmax（最大至47%），但不会改变其生物利用度(按药时曲线下面积计算)，因此，饭前和饭后服用本品均可。

2、分布：静脉给药研究结果表明，拉米夫定平均分布容积为1.3L/kg，在治疗剂量范围内药代动力学呈线性，并且与白蛋白的血浆蛋白结合率较低（<36%）。有限的资料表明拉米夫定可通过中枢神经系统，进入脑脊液(CSF)中，口服拉米夫定2-4小时后，脑脊液/血清中药物浓度的比值平均约为0.12。

3、代谢：代谢是拉米夫定清除的一个次要途径，唯一已知的拉米夫定在人体中的代谢物是转硫代谢物。由于拉米夫定的肝脏代谢程度低（5-10%），且血浆蛋白结合率低，所以拉米夫定与其代谢物之间发生相互作用的可能性很小。

4、排泄：拉米夫定主要以原形经肾小球过滤和分泌(有机阳离子转运系统)，自尿中排泄，肾清除约占其总清除的70%，平均系统清除率为0.3L/h/kg，清除半衰期为5-7小时。

5、特殊人群：

（1）对肾功能损伤者的研究显示肾功能不全影响拉米夫定的清除。对肌酐清除率<50mL/分的患者应降低用药剂量。

（2）肝功能损伤对拉米夫定的药代动力学特性无影响。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有肾功能损害，否则单纯肝功能损害对拉米夫定的药代动力学特性无影响。

（3）老年人机体正常老化伴有肾脏功能减退者在临床上对拉米夫定的药代动力学特性无显著影响，只有在肌酐清除率<50mL/min时才会有所影响。

贮藏方法

遮光，密封，在阴凉干燥处保存。

有效期

36个月

执行标准

中国药典2015年版。

鉴别

1、取本品的细粉适量（约相当于拉米夫定0.3g），加甲醇5ml，振摇15分钟使拉米夫定溶解，滤过，滤液在缓缓通入氮气的条件下蒸干，残渣的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集975图）一致。如不一致，取拉米夫定对照品同法处理后测定，本品的红外光吸收图谱应与拉米夫定对照品的图谱一致（通则0402）。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

检查

1、有关物质：取含量测定项下的供试品溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置500ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；精密称取水杨酸对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2μg的溶液（0.1g规格）或0.18μg的溶液（0.15g和0.3g规格），作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至拉米夫定峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，水杨酸按外标法以峰面积计算不得过拉米夫定标示量的0.1%，其他各已知杂质峰面积乘以各自的校正因子后与对照溶液主峰面积进行比较，杂质I的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3%）；杂质Ⅱ的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），其他单个杂质校正峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.1%），杂质总量不得过0.6%（胞嘧啶，相对保留时间0.28，校正因子0.6。尿嘧啶，相对保留时间0.32，校正因子2.2。杂质I，相对保留时间0.36，校正因子1.0。杂质Ⅱ，相对保留时间0.91，校正因子1.0。拉米夫定，相对保留时间1.00，校正因子1.0。杂志Ⅲ，相对保留时间1.45，校正因子2.2。其他未知杂质，校正因子1.0。其他未知杂质，校正因子1.0。）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含拉米夫定6μg的溶液，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法（通则0401），在280nm的波长处测定吸光度；另取拉米夫定对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的85%，应符合规定。

3、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

含量测定

照髙效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（ZorbaxXDB-C18，46mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以0.025mol/L醋酸铵溶液（取醋酸铵1.9g，加水900ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至3.8，用水稀释至1000ml）-甲醇（95:5）为流动相；柱温35℃；检测波长为277nm。取胞嘧啶对照品与尿嘧啶对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别含10μg的溶液，作为溶液（1）。另取拉米夫定分离度混合物B对照品（含拉米夫定与杂质Ⅱ）5mg，置10ml量瓶中，加流动相2ml，振摇使溶解，再精密加入溶液（1）1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。胞嘧啶、尿嘧啶、杂质Ⅱ与拉米夫定各峰之间的分离度均应符合要求。

2、测定法：取本品5片，置500ml量瓶中，加水适量，振摇约15分钟，使拉米夫定溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含拉米夫定0.2mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取拉米夫定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含拉米夫定（CH1N3O3S）应为标示量的90.0%-110.0%。