成分

本品的主要成分为依那西普。

性状

本品为澄清、无色至黄色溶液。

适应症

本品用于：

1、类风湿关节炎(RA)：

（1）中度至重度活动类风湿关节炎的成年患者对包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在内的DMARD（改善病情的抗风湿药）无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。

（2）已证实依那西普单独使用或与甲氨蝶呤联用时,可降低x线检测相的关节损害进展率，并改善关节功能。

2、强直性脊柱炎(AS)：

重度活动性强直性脊柱炎的成年患者对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。

规格

（1）0.47ml：25mg；（2）0.94ml：50mg。

用法用量

1、本品需在有诊断和治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎经验的专科医生的指导下使用。

2、尚未进行药物相容性研究，禁止将依那西普与其他药物混合使用。

3、本品的制备和使用方法请参见说明书的“依那西普注射液的使用说明”部分。

4、成人（18-64岁）：

（1）类风湿关节炎：推荐剂量为25mg每周二次（间隔72-96小时）或50mg每周一次，已证实50mg每周一次的给药方案是安全有效的（参见[药理毒理]）。

（2）强直性脊柱炎：推荐剂量为25mg每周二次（间隔72-96小时）或50mg每周一次。

5、老年患者（≥65岁）：

无需进行剂量调整。用法用量与18-64岁的成人相同。

6、肝肾功能损害的患者：

无需进行剂量调整。

7、注射部位：

（1）本品的注射部位为大腿、腹部和上臂，注射方式为皮下注射。每次在不同部位注射，与前次注射部位至少相距3cm。禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。注射部位的选择和注射方法的详细信息请参见“依那西普注射液的使用说明”。

（2）注射前，一次性的预填充注射液需先达到室温（大约15-30分钟）。在达到室温的过程中针头的保护盖不应移除，溶液澄清、无色或淡黄色溶液，或包含小的透明或白色的蛋白粒。

临床应用及指南

付微平，刘国华通过对依那西普注射液配合补肾壮骨通络汤加减治疗活动期强直性脊柱炎疗效观察，得出结论补肾壮骨通络汤配合依那西普注射液治疗活动期强直性脊柱炎可有效控制疾病进展，改善肢体功能，减轻疼痛症状，调节ESR和CRP水平，且有助于降低不良反应发生风险。（现代中西医结合杂志,2017,26(22):2473-2475.）

不良反应

最常见的不良反应报告为注射部位反应（比如疼痛，肿胀，瘙痒，红斑和注射部位出血），感染（比如上呼吸道感染，支气管炎,膀胱感染和皮肤感染），变态反应。

禁忌

1、对本品中活性成份或其他任何成份过敏者。

2、脓毒血症患者或存在脓毒血症风险的患者。

3、对包括慢性或局部感染在内的严重活动性感染的患者不能使用本品治疗。

注意事项

1、感染：由于依那西普的平均消除半衰期约为70小时（范围：7-300小时），因此在使用依那西普治疗前、治疗中和治疗后，必须对患者的感染情况进行评价。

（1）曾有使用依那西普发生严重感染、脓毒血症、结核病和机会致病菌感染（包括侵袭性真菌感染）的报告（参见“不良反应”）。这些感染是由细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。在某些情况下，由于真菌和其他机会致病菌不能被识别导致治疗延误，有时导致死亡。在很多报告中，患者也同时使用包括免疫抑制剂在内的药物治疗。在评估患者感染情况时，相关机会致病菌对患者的风险也应考虑（如地方性真菌病）。

（2）需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。

2、结核病（TB）：已有报告使用TNF拮抗剂（包括依那西普）的患者出现结核病，包括弥散性结核和肺外表现。结核病的出现可能是由于潜伏性结核感染的再活化或新的感染。在开始使用依那西普治疗前，必须对结核病风险高的患者进行活动性或潜伏性结核感染的评估。该评估包括结核病患者的个人信息及详细医疗史、以往与结核病人的接触史和以往和/或目前的免疫抑制治疗法。所有患者需进行恰当的筛选试验，例如结合菌素皮肤试验及胸部X线检查（可以参考当地推荐的方法）。处方医生应注意结合菌素皮肤试验出现假阴性的结果，特别是那些患有严重疾病或免疫缺陷的患者。如果患者确诊为活动性结核感染，则禁止使用依那西普治疗。在依那西普开始治疗前，必须预防潜伏性结核感染。有些治疗前潜伏性结核感染检测为阴性的患者，使用依那西普后发展为活动性结核感染。使用依那西普过程中医生应监测患者有活动性结核感染的体征和症状，包括那些潜伏性感染检测阴性的患者。并应参考适用的当地治疗指南。如果患者确诊为潜伏性结核病，则在开始使用依那西普前必须按照当地推荐的方法进行抗结核治疗。在这种情况下，应慎重考虑使用依那西普治疗的受益/风险平衡。类风湿关节炎患者结核感染的几率会更高。应告知患者在使用依那西普治疗期间或治疗以后，患者若出现结核病（例如，持续性咳嗽、体重减轻和低热）的体征/症状均应寻求医学指导。

3、乙型肝炎复发：曾有慢性乙型肝炎病毒的携带者接受包括依那西普在内的TNF抑制剂治疗时出现乙肝病毒（HBV）激活的报告。有HBV感染风险的患者在开始抗-TNF治疗前，必须对先前HBV感染情况进行评价。尚不明确依那西普和HBV激活的因果关系，已确诊为HBV携带者的患者使用依那西普时，应谨慎使用。如果HBV携带者使用依那西普治疗，应监测HBV感染激活的体征和症状，必要时应采取恰当的治疗。

4、丙型肝炎恶化：曾有使用依那西普治疗的患者出现丙型肝炎恶化的报告，但是尚不明确依那西普和丙型肝炎恶化的因果关系。糖尿病患者的低血糖症：曾有患者使用糖尿病治疗药物后使用依那西普治疗出现低血糖症的报告，其中一些患者不得不减少使用抗糖尿病的药物。

5、依那西普和阿那白滞素联合治疗：与单独使用依那西普相比，依那西普和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少风险增高相关。并未证实这种联合疗法可以增加临床。因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用（参见“药物相互作用”和“不良反应”）。

6、依那西普和阿巴他塞联合治疗：在临床研究中，依那西普和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床，因此不推荐使用。

7、变态反应：常有报道与依那西普使用相关的变态反应。变态反应包括血管性水肿和荨麻疹，严重的此类反应曾有发生。如果出现任何重度的变态或过敏反应，必须立即停止使用依那西普并进行适当的治疗。

8、免疫抑制：由于肿瘤坏死因子（TNF）可以介导炎症反应并调节细胞免疫反应，所以TNF抑制剂（包括依那西普）会影响患者对感染和恶性肿瘤的抵抗力。在一项对49名接受依那西普治疗的类风湿关节炎患者的研究中，无证据显示其可能抑制迟发性超敏反应，免疫球蛋白水平降低或效应细胞群计数改变。当患者明显暴露于水痘-带状疱疹病毒时应暂停使用依那西普，并应考虑使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白预防治疗。在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的性和性尚不明确。

9、恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病：

（1）实体瘤和恶性血液病（不包括皮肤癌）：

上市后曾有侵犯不同部位的恶性肿瘤的报告（包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤；参见“不良反应”）。在TNF抑制剂的临床试验中，与对照组相比TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤的病例较多，但较为罕见，且安慰剂治疗患者的随访期比TNF抑制剂治疗患者的随访期短。

此外，长期处于高活性炎症疾病状态的类风湿关节炎患者的淋巴瘤风险增加，从而使风险评估更为复杂。就目前所知情况，不能排除TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险。

（2）皮肤癌：

曾报告采用TNF拮抗剂（包括依那西普）治疗的患者产生非恶性黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。在依那西普的临床试验中综合对照部分的结果发现，与对照组相比依那西普治疗组患者产生NMSC的病例较多，尤其在银屑病患者。推荐所有患NMSC风险增高的患者进行周期性的皮肤检查。在使用TNF-拮抗剂（包括依那西普）治疗的儿童和青少年患者中有致命恶性肿瘤（特别是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的报告。多数患者接受了免疫抑制剂的联合治疗。

10、疫苗接种：依那西普治疗过程中严禁使用活疫苗。尚无接受依那西普治疗的患者由于接受活疫苗而发生二次传播感染的资料。一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，184例成年银屑病关节炎患者在第4周接受了多价肺炎球菌多糖疫苗，多数接受依那西普治疗的银屑病性关节炎患者能对肺炎球菌多糖疫苗产生的B细胞免疫应答，但是与未接受依那西普治疗的患者比较，总滴度略低，但少数患者滴度增加2倍，但其临床意义尚不明确。

11、自身抗体形成：依那西普治疗可能会产生自身抗体（参见“不良反应”）。

12、血液学反应：接受依那西普治疗的患者罕见报告出现全血细胞减少，非常罕见报告出现再生障碍性贫血，一些导致死亡。有血恶液质病史的患者使用依那西普治疗时，应谨慎使用。使用依那西普过程中，所有出现血恶液质或感染征兆（比如持续发热、咽喉痛、淤血、出血、苍白）的患者，应立即寻求医疗指导。以上患者应当立即进行包括全血细胞计数在内的检查；如果确诊血恶液质，必须停止使用依那西普。

13、中枢神经系统（CNS）疾病：罕见报告依那西普治疗的患者出现中枢神经系统脱髓鞘病变（参见“不良反应”）。虽然还没有依那西普用于多发性硬化症患者的临床试验，但其他TNF抑制剂对多发性硬化症患者的临床试验显示疾病活动性有所增加。当对曾经或正患有中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者或者被认为可能增加出现脱髓鞘疾病风险的患者开立处方时，应建议进行包括神经系统评估在内的详细风险/受益评估。

14、联合治疗：在类风湿关节炎患者中进行为期2年的对照临床试验表明，依那西普与甲氨蝶呤联合使用不会导致非预期的性事件，且依那西普与甲氨蝶呤联合使用的性特点与依那西普或甲氨蝶呤单独使用时报告的性特点相似。目前正在进行长期联合用药性特点的评估。依那西普与其他病情的抗风湿药物（DMARD）共同使用时，恩利的长期性还未确定。尚未进行依那西普与银屑病的其他系统疗法或光疗法共同使用的研究。

15、肾和肝功能不全：根据药代动力学资料（参见“药代动力学”)，肝或肾功能不全患者无需进行剂量调整；针对这些患者的临床经验有限。

16、充血性心力衰竭：心力衰竭（CHF）患者使用依那西普时，应特别谨慎。上市后曾有使用依那西普的患者在有或无明显促发因素的情况下出现充血性心力衰竭加重的报告。两项用于评价依那西普治疗心力衰竭患者的大规模临床试验因缺乏疗效而终止。尽管不是最终结论，但其中一项试验的资料显示使用依那西普治疗的患者可能存在加重充血性心力衰竭的倾向。

17、酒精性肝炎：在一项Ⅱ期随机安慰剂对照的研究中，对48例患有中度或重度酒精性肝炎[终末期肝病模型（MELD）的平均评分=25]的住院病人进行依那西普或安慰剂治疗。结果显示，依那西普治疗无效，并且治疗6个月后，依那西普用药组的死亡率明显较高。恩利治疗组的感染发生率也较高。所以，不推荐酒精性肝炎病人使用依那西普治疗。对于患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治疗时，医生应谨慎使用。

18、Wegener’s氏肉芽肿：在一项平均持续时间为25个月安慰剂对照试验中，89名成年患者接受依那西普和标准疗法（包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮质激素），结果并未显示依那西普对Wegener’s氏肉芽肿的治疗。依那西普治疗组出现各种类型非皮肤恶性肿瘤的发生率显著高于对照组。不推荐使用依那西普治疗Wegener’s氏肉芽肿。

19、治疗糖尿病患者的低血糖：有报告对于接受糖尿病治疗的患者，开始使用依那西普后会伴有低血糖，需要对一些患者减少治疗糖尿病药物的使用。

20、对驾驶和机械操作能力的影响：尚未进行针对驾驶和机械操作能力影响程度的研究。

21、孕妇及哺乳期妇女用药

（1）育龄妇女：需建议育龄妇女采用合适的避孕，避免在依那西普治疗期间或中止治疗后三周内怀孕。

（2）怀孕期：

①依那西普可通过胎盘屏障。并且怀孕期间接受依那西普治疗的女性患者，其所生的婴儿血清中已检测到依那西普。其临床影响尚不清楚，但是婴儿可能会有更高的感染风险。在母亲接受最后一剂依那西普后的16周内，一般不推荐对婴儿注射活疫苗。

②在大鼠和家兔中进行的发育毒性研究中未发现依那西普对胎崽的损害。在一项观察性研究中，相对于没有使用过TNF抑制剂（包括依那西普和其他TNF抑制剂）的妊娠，在妊娠最初三个月使用过依那西普的患者观察到了更高的重大出生缺陷发生率（调整优势比2.4，95%CI:1.0-5.5）。重大出生缺陷的类型与那些在一般人群中最常报告的类型

致，且没有发现特定的畸变规律。自然流产、死产或微小畸形的发生率未见有变化。

③因此，不推荐妊娠妇女使用依那西普，建议育龄妇女在依那西普治疗期间不要怀孕。

（3）哺乳期的使用：

有报道依那西普皮下注射后可从人的乳汁中分泌。皮下注射给予哺乳期大鼠后，依那西普可以通过乳汁排泄，且可以在胎仔血清中检测到依那西普。由于许多药物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期妇女需考虑是否停止哺乳或停用依那西普。必需充分考虑哺乳对婴幼儿的益处和治疗对患者的益处。

（4）生殖能力：

还没有关于依那西普的围产期和产后毒性以及依那西普对生育力和生殖能力的影响的临床前数据。

22、儿童用药：不适用。

23、老年用药：

（1）无需根据患者年龄进行剂量调整。

（2）由于老年人群中感染的发生率总体偏高，因此在治疗老年患者时应谨慎。

24、药物过量：

在类风湿关节炎患者中进行的临床试验未观察到依那西普的剂量限制性毒性。尚未建立依那西普的最大耐受剂量。以16mg/m²（-25mg）每周两次皮下注射给药后观测到类风湿关节炎患者的最大静脉负荷剂量为32mg/m²。一位类风湿关节炎患者错误的连3周每周2次自行皮下注射62mg依那西普后未出现不良反应。目前尚未发现依那西普的解毒剂。

药物相互作用

1、依那西普和阿那白滞素联合治疗：

（1）与单独使用依那西普或者阿那白滞素治疗的患者相比，两种药物同时治疗时患者严重感染的发生率更高（历史数据）。

（2）另外，在一项双盲安慰剂对照的试验中，与单独使用依那西普的患者相比，接受基础甲氨蝶呤治疗的患者同时使用依那西普和阿那白滞素后，严重感染（7%）和中性粒细胞减少的发病率增高(参见【注意事项】和【不良反应】)。尚未证实依那西普和阿那白滞素联合用药可以增加临床效果，因此不推荐使用。

2、依那西普和阿巴西普（abatacept）联合治疗：

在临床研究中，依那西普和阿巴西普（abatacept）联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用（参见【注意事项】）。

3、依那西普和柳氮磺胺吡啶联合治疗：

在临床试验中，接受确定剂量柳氮磺胺吡啶治疗的成年患者合并使用依那西普后，与单用依那西普和单用磺胺类药物相比，合并用药患者的平均白细胞计数显著下降。尚未明确这一发现的临床意义。当考虑和柳氮磺胺吡啶联合治疗时医生应小心使用。

4、无药物相互作用：

（1）临床试验发现，依那西普与糖皮质激素、水杨酸盐类药物（除柳氮磺胺吡啶外）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、镇痛药或甲氨蝶呤合并使用时未见药物相互作用。（疫苗使用参见【注意事项】）

（2）未发现与甲氨蝶呤，地高辛或华法林合并用药时出现有临床意义的药代动力学药物-药物相互作用。

药理作用

1、类风湿关节炎和强直性脊柱炎的关节病理多数是由前炎性分子介导的，这些分子与一个由肿瘤坏死因子（TNF）控制的网络相联系。TNF是类风湿关节炎炎性反应中一个主导作用的细胞因子。在强直性脊柱炎患者的血清和滑膜组织也可以发现TNF水平升高。依那西普是细胞表面TNF受体的竞争性抑制剂，可以抑制TNF的生物活性，从而阻断了TNF介导的细胞反应。依那西普可能还参与调节由TNF诱导或调节的其它下游分子（如:细胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反应。

2、TNF是前炎性细胞因子，结合于两个不同的细胞表面受体：55千道尔顿（p55）和75千道尔顿（p75）的肿瘤坏死因子受体（TNFR）。两种TNFR自然状态下都以膜结合的和可溶的形式存在。可溶性TNFR被认为可以调节TNF的生物活性

3、TNF主要以同型三聚体的形式存在，它们的生物活性依赖于与细胞表面TNFR的交联。与受体单体相比，可溶性受体二聚体（如：依那西普）对TNF具有更高的亲和力，被认为是对TNF结合于其细胞受体的更有效的竞争性抑制剂。除此之外，利用一个免疫球蛋白的Fc区域作为融合元件以使构建的二聚体受体得到更长的血清半衰期。

毒理作用

1、在依那西普的毒理学研究中没有明显的剂量限制性毒性或靶器官毒性。系列离体和在体研究认为依那西普没有遗传毒性。由于在啮齿类动物出现了中和抗体,所以未进行依那西普的致癌性研究和对生育力及围产期毒性的标准评估。

2、小鼠和大鼠单次皮下注射2000mg/kg或单次静脉注射剂量1000mg/kg后，依那西普未产生致死性或显著的毒性体征。猕猴持续4周或者26周每周两次，每次15mg/kg（该剂量下AUC比人体推荐剂量25mg时测得的AUC高27倍以上）后，未发现剂量限制性毒性或靶器官毒性。

药代动力学

依那西普的血清浓度以ELISA方法测定，该方法可以检测出与ELISA反应的降解产物及其原型成分。

1、吸收：依那西普从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约48小时达峰值浓度。绝对生物利用度为76%。在每周两次剂量情况下，预期稳态浓度约为单次剂量后观察值的两倍。单次皮下注射25mg依那西普后，健康志愿者中测得的平均血清峰值浓度为1.65±0.66μg/ml，曲线下面积为235±96.6μg.hr/ml。50mg依那西普每周一次（n=21）和25mg依那西普每周二次（n=16）治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为:Cmax分别为2.4mg1和2.6mg/l；Cmin分别为1.2mg和14mgl；部分AUC分别为297mgh/l和316mgh/l。在健康志愿者的开放、单剂、2种治疗、交叉试验中，依那西普单剂50mg/ml注射与二支25mg/ml同时注射是生物等效的。

在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50mg依那西普每周一次（N=154）和25mg每周二（N=148），依那西普稳态AUC分别为466μg.hr/ml和474μg.hr/ml。

2、分布：

依那西普的浓度时间曲线为双指数曲线。依那西普的分布体积中间值为76L，而稳分布体积为10.4L。

3、清除：

依那西普从体内清除缓慢。半衰期长，约70小时。类风湿关节炎患者的清除率约为0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值0.11L/hr略低。此外，依那西普的药代动力学在类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者中类似

男性和女性之间无明显药代动力学差异。

4、线性：

未正式对剂量反应比例进行测定，但在观察的剂量范围内，未发现明显的清除率饱和现象。

5、特殊人群：

虽然在给予患者与志愿者注射放射标记的依那西普后，可以在尿液中测得放射性的排出，但是未观察到急性肾脏功能衰竭的患者出现血清依那西普浓度升高。肾脏损害无需进行剂量调整。

（1）肝损伤：

未观察到急性肝脏功能衰竭的患者出现血清依那西普浓度升高。肝损伤无需进行剂量调整。

（2）老年患者：

群体依那西普血清浓度的药代动力学分析对高龄的影响作了研究。65-87岁的患者清除率和分布体积估计值与65岁以下的患者相同。

贮藏方法

1、本品使用前于2-8℃冰箱内贮存。不得冷冻。

2、将依那西普注射液在包装盒保存以便避光。

有效期

36个月

执行标准

进口药品注册标准JS20170011且符合中国药典2015年版要求。