成分

本品的主要成分为利奥西呱。

性状

利奥西呱片：（1）0.5mg为白色；（2）1mg为淡黄色；（3）1.5mg为橙黄色；（4）2mg为淡橙色；（5）2.5mg为橙红色，薄膜衣片，除去包衣后显白色。

适应症

1、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）：用于治疗术后持续性或复发性CTEPH、或不能手术的CTEPH，且世界卫生组织心功能分级（WHO－FC）为II－III级的成年患者，从而改善患者的运动能力。

2、动脉性肺动脉高压（PAH）：作为单药、或与内皮素受体拮抗剂或前列环素联合使用治疗患有动脉性肺动脉高压（PAH），且WHO－FC为II－III级的成年患者，从而改善患者的运动能力。

3、本品确证性试验主要纳入了WHO心功能分级II－III级，并存在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压或结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者。

规格

利奥西呱片：（1）0.5mg；（2）1mg；（3）1.5mg；（4）2mg；（5）2.5mg。

用法用量

利奥西呱片：

仅在有CTEPH或PAH治疗经验的医师处方及监督下开始使用本品。

1、剂量：

（1）剂量滴定：

推荐的起始剂量是每次1mg，每日3次，治疗2周。片剂应每隔6至8小时左右服用1次，每日3次（参见“药代动力学”）。如果收缩压≥95mmHg，并且患者无低血压的症状或体征，则可每隔2周增加一次剂量，每次增幅为0.5mg，每日3次，最大増至2.5mg，每日3次。如果收缩压＜95mmHg，且患者无低血压的症状或体征，则应维持剂量不变。如果剂量上调期内任何时间的收缩压下降到95mmHg以下，并且患者表现出低血压的症状或体征，那么当前剂量应减少0.5mg，每日3次。在某些PAH患者中，每次口服1.5mg，每日3次时，6分钟步行距离（6MWD）就可充分应答（参见“临床试验”）。

（2）维持剂量：应维持已确定的个体剂量，除非出现低血压症状和体征。最大每日总剂量为7.5mg，即每次2.5mg，每日3次。如果漏服一次药物，应按照计划继续治疗，进行下一次给药。如果治疗已经中断3日或更长时间（治疗停止），按每次1mg，每日3次，为期2周的剂量水平重新开始治疗，并按照上述剂量滴定方案继续进行治疗。如果无法耐受，可随时考虑减量。

2、食物：通常可随餐或空腹服用片剂。因为与餐时相比，空腹状态下利奥西呱的血浆峰浓度升高，所以对于易发生低血压的患者，不建议在餐时服药和空腹服药之间转换（参见“药代动力学”）。

3、特殊人群：在治疗开始时，进行个体化剂剂量滴定，使滴定后剂量满足患者需要。

（1）儿童人群：尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见“药理毒理”）。在意义明确之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱（参见“注意事项”）。

（2）老年人群：老年患者（≥65岁）的低血压风险增加，因此个体化剂量滴定过程中应非常谨慎（参见“药代动力学”）。

（3）肝功能损害：因尚未对重度肝功能损害患者（ChildPughC级）进行研究，所以禁止在这些患者中使用利奥西呱（参见“禁忌”）。本品在中度肝功能损害患者（ChildPughB级）中的暴露水平升高（参见“药代动力学”），因此在个体化化剂量滴定期间需非常谨慎。

（4）肾功能损害：重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30ml/min）的数据有限，并且未获得透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用利奥西呱（参见“注意事项”）。因为中度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30-50mL/min）的药物暴露水平升高（参见“药代动力力学”），所以肾功能损害患者的低血压风险升高，在个体化剂量滴定时应特别慎重。

（5）吸烟者：与非吸烟者相比，吸烟者体内利奥西呱的血浆浓度降低。由于存在疗效降低的风险，建议目前吸烟者停止吸烟。吸烟或治疗期间开始吸烟的患者剂量需要增至每次2.5mg，每日3次（参见“药物相互作用”和“药代动力学”）。停止吸烟的患者可能需要減量。

4、给药方法：口服。粉碎片剂，对于无法吞服整片药物的患者，可粉碎利奥西呱片剂，并与水或软性食物（例如如苹果酱）混合后立即口服（参见“药代动力学”）。

不良反应

在利奥西呱治疗期间，≥10％的患者发生的最常见不良反应（最大剂量2.5mg，每日3次）为头痛、头晕、消化不良、外周水肿、恶心、腹泻和呕吐。（详见说明书）

禁忌

联合使用特异性5型磷酸二酯酶（PDE－5）抑抑制剂（例如西地那非、他达拉非或伐地那非）或非特异性PDE抑制剂（例如双嘧达莫或茶碱）（参见“药物相互作用”）；重度肝功能损害（ChildPughC级）；对本品有效成分或者任何一种辅料过敏；妊娠（参见“注意事项”、“药物相互作用”和“孕妇及哺乳期妇女用药”）；与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物（例如亚硝酸戍酯）联合应用（参见“药物相互作用”）；开始治疗时收缩压＜95mmHg的患者；特发性肺间质纤维化（PH－IP）相关性肺动脉高压。

注意事项

1、在动脉性肺动脉高压中，利奥西呱研究主要在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压和结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者中进行。不建议利奥西呱用于尚未研究的其他类型的PAH（参见“临床试验”）。

（1）在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中，肺动脉内膜剥脱术是可能的根治性治疗。根据医疗实跋标准，在接受利奧西呱治疗前，必须由专家对手术指征进行评估。肺静脉闭塞性疾病肺血管扩张剂可显著恶化肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者的心血管状况。因此不建议此类患者服用利奥西呱。一旦患者出现肺水肿的体征，则应考虑可能发生相关肺静脉闭塞性疾病，并且应停止利奥西呱治疗。

（2）呼吸道出血在肺动脉高压的患者中，特别是在正在接受抗凝治疗的患者中，发生呼吸道出血的可能性升高。建议根据医疗常规，对服用抗凝剂的患者进行密切监测。在利奥西呱的治疗下，特别是存在多种危险因素的情况下，例如严重咯血近期发作（包括已经给予支气管动脉栓塞术处理者），发生严重和致死性呼吸道出血的风险可进一步升高。

（3）在有严重咯血病史或既往接受支气管动脉栓塞术的患者中，不得接受利奥西呱治疗。如果出现呼吸道出血，处方者应定期评价继续治疗的获益一风险状况。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压硏究（CHEST-1）和动脉性肺动脉高压研究（PATENT-1）人群中，使用利奥西呱490例，安慰剂214例。2．4％（12/490）服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重出血。1％（5/490）服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重咯血，包括1例死亡结局事件。

（4）严重出血事件还包括2名患者出现阴道出血，2名患者出现导管部位出血，各1名患者出现硬膜下血肿、呕血和腹腔内出血。低血压利奥西呱可导致血压降低。

2、在开具利奥西呱处方之前，医师应仔细考虑患者是否存在某些易感因素，例如患者正在接受降压治疗或患有静息期低血压、血容量不足、重度左心室流出道梗阻或自主神经功能障碍等。利奥西呱不得用于收缩压低于95mmHg的患者（参见“禁忌”）。

（1）肾功能损害重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30ml/min）的数据有限，并且未获得透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用利奥西呱。因为轻中度腎功能损害患者的药物暴露水平升高（参见“药代动力学”），所以肾功能损害患者的低血压风险升高，在个体化剂量滴定时应特别慎重。

（2）肝功能损害尚无重度肝功能损害患者（ChildPughCa级）中的经验，利奥西呱禁用于这些患者（参见“禁忌”）。药代动力学数据显示，在中度肝功能损害患者（ChildPughB级）中，利利奥西呱的暴露水平升高（参见“药代动力学”），因此，在个体化剂量滴定期间，必须特别谨慎。在治疗开始前肝转氨酶水平升高（＞3倍正常上限（ULN））或直接胆红素水平升高（＞2倍ULN）的患者尚无利奥西呱的临床经验，在这些患者中不建议使用利奥西呱。

（3）吸烟者与非吸烟者相比，吸烟者利奥西呱的血浆浓度降低。在利奥西呱治疗期间开始或停止吸烟的患者中，需要进行剂量调整（参见“用法用量”和“药代动力学”）。

3、和其他药品的合并用药因为导致利奥西呱暴露水平明显升高，不建议利奥西呱与强效多途径细胞色素P450（CYP）抑制剂和P－糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P－gp/BCRP）抑制剂联合使用，例如唑类抗真菌药（例如酮康唑、伊曲康唑）或HV蛋白酶抑制剂剂（例如利托那韦）（参见“药物相互作用”和“药代动力学”）。

4、利奥西呱与强效CYP1A1抑制剂（例如酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼），以及和强效P－糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P－gp/BCRP）抑制剂（例如免疫抑制剂环孢霉素A）的联合应用，可导致利奥西呱的暴露水平升高（参见“药物相互作用”和“药代动力学”）。因此，应谨慎使用这些药品，监测患者的血压水平，并考虑降低利奥西呱的剂量。

5、儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见“药理毒理”）。在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。

6、辅料存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖一半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的受试者不应使用本品。

7、妊娠期/避孕利奥西呱禁用于妊娠期。因此，有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。同时，建议开始治疗前、治疗期间每月以及治疗结束后1个月进行妊娠测试。生育力尚未在人类中开展利奥西呱对生育力的影响研究。在大鼠生殖毒性研究中，可观察到睾丸重量下降，但对生育力无任何影响（参见“药理毒理”）。该结果与人类的相关性未知。

8、对驾驶和操作机械能力的影响利奥西呱对驾驶或使用机械能力产生中度影响。头晕可能影响驾驶和使用机器的能力（参见“不良反应”）。驾驶或操作机器前，患者必须了解对本品的反应。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期：尚未获得孕妇中使用利奥西呱的数据。动物研究显示本品存在生殖毒性，并可通过胎盘转运（参见“药理毒理”）。因此，利奥西呱禁用于妊娠期（参见“禁忌”）。在开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月，应排除妊娠。同时，有生育能力的女性建议开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月进行妊娠测试。

（2）哺乳期：尚未获得哺乳期妇女使用利奥西呱的数据。动物研究表明，利奥西呱可被分泌至乳汁中。由于在哺乳婴儿时可能导致严重的不良反应，哺乳期不得使用利奥西呱。同时，不能排除本品对哺乳儿童的风险。因此，在本品治疗期间，必须停止哺乳。

10、儿童用药：

尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见“药理毒理”）。在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。

11、老年用药：

（1）老年患者（≥65岁）的低血压风险增加，因此进行个体化剂量滴定时应非常谨慎（参见“药代动力学”）。

（2）老年患者（≥65岁）的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据在老年人中，平均AUC数值约高出40％，这主要是由老年人群中总（表观）清除率和肾清除率下降所造成。

12、药物过量：

试验报告的利奥西呱药物过量每日总剂量为9-25mg为期2-32天。药物过量出现的不良反应与服用较低剂量药物而观察到的不良反应相似（参见“不良反应”）。如果发生药物过量，必须按要求采取标准支持措施。如如果出现显著低血压，必须给予积极极的心血管支持治疗。鉴于血浆蛋白结合率较高，预计利奥西呱不可透析。

药物相互作用

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

药理作用

1、利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，SGC是心肺循环系统中的酶，为一氧化氮（NO）受体。当NO与sGC结合时，该酶催化信号分子环磷酸鸟苷（cGMP）的合成反应。

2、细胞内cGMP在调节过程中起到重要的作用，它影响血管张力、增殖、纤维化和炎症反应。肺动脉高高压与内皮功能障碍、NO合成受损以及NO-SGC-cGMP途径不充分刺激有关。利利奥西呱具有双重作用模式，一方面通过稳定NO-sGC，提高sGC对内源性NO的敏感性；另一方面通过不同结合位点直接刺激sGC，而不依赖于NO。

3、利奥西呱刺激NO-SGC-cGMP途径，增加cGMP生成，从而扩张血管。活性代谢产物（M1）活性约为利奥西呱的1/10-1/3。

毒理作用

1、一般毒理：在生长期、幼年和青年大鼠中，可见药物对骨骨形成的影响。在幼年大鼠中，观察到的变化包括骨小梁增厚和骨质增生以及干骺端和骨干重塑，而在青年大鼠中，总体骨量增加。成年大鼠中未见以上影响。

2、遗传毒性：利奥西呱及其活性代谢产物M1Ames试验、中国仓鼠V79细胞体外染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

3、生殖毒性：

（1）在大鼠生育力试验中，经经口给予利奥西呱，当全身暴露量（AUC）约为人类暴露水平的7倍时，可见睾丸重量下降，未见对雄性和雌性生育力的影响。

（2）雄性大鼠由交配前到交配期经口给予利奥西呱剂量高达30mgkg/天，未见对生育力的影响；雌性大鼠由交配前到交配期间直至妊娠第7天经口给予利奥西呱剂量高达30mgkg/天，未见对生育力的影响，根据体表面积计算，雌雄动物给药的无不良反应剂量为人类暴露水平的37倍。

（3）大鼠器官形成期经口给予利奥西呱1、5和25mgkg/天，高剂量下可见胎仔心脏畸形（室间隔缺损）发生率增加，母体体重臧轻。中高剂量下着床后丢失显著增加。根据大鼠和人体游离药物AUC计算，低剂量为未观察到不良反应剂量，血浆AUC约为人最大推荐剂量（MRHD，2.5mg，每日三次）下AUC的0.4倍，中剂量5mg/kg/天约为2倍，高剂剂量25mg/kg/天约为8倍。

（4）兔经口给予利奥西呱0.5、1.5和5mg/Kg/天，中高剂量可见自发性流产发生率增加，高剂量下可见吸收胎增加。中高剂量下的血浆AUC约为MRHD时的4倍和13倍。利奥西呱及其代谢产物在大鼠乳汁有分布。

4、致癌性：小鼠经口给予利奥西呱（雄性动物给药剂量高达25mgkg/天，雌性动物高达32mgkg/天）长达2年，未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱AUC约为人类暴露水平的6倍。大鼠经口给予利奥西呱（给药剂量高达20mg/kg/天）长达2年未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱的AUC为人类暴露水平的7倍。

贮藏方法

30℃以下保存。

有效期

36个月

执行标准

利奥西呱片：进口药品注册标准JX20160419。

附注

药代动力学：

1、吸收：利奥西呱的绝对生物利用度较高（94％）。服用利奥西呱片剂后，利利奥西呱被快速吸收，并于给药后1-1.5小时达到峰浓度C_max）。与食物同服会轻微降低利奥西呱的药时曲线下面积（AUC），而峰浓度（C_max）下降35％。口服混悬于苹果酱或水中的粉碎片剂与服用整片片剂相比，利奥西呱的生物利用度（AUC和C_max）相似（参见“用法用量”）。

2、分布：人类血浆中的血浆蛋白结合率较高，达到95％左右，其中血清白蛋白和1ー酸性糖蛋白是主要的结合成分。利奥西呱的分布容积中等，其在稳态下分布容积约为30L。

3、代谢：利奥西呱的主要生物转化途径是N一脱甲基反应，由CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5和CYP2J2催化，形成其主要要循环活性代谢产物M-1（药理学活性：利利奥西呱的1／10至1／3），它进一步代谢形成无药理学活性的N-葡糖苷酸。利奥西呱在肝脏和肺中被CYP1A1催化形成其主要代谢产物，CYP1A1可由多环芳香烃类化合物诱导，例如如存在于烟草中的此类化合物。

4、消除：总利奥西呱（母体化合物及其代谢产物）通过肾脏（33-45％）和胆汁／粪便途径（48-59％）排排泄。约4-19％的给药剂量以利奥西呱原型的形式通过肾脏途径排泄。约9-44％的给药剂量在粪便中以利奥西呱的原型形式出现。

5、基于体外研究数据，利奥西呱及其主要代谢产物均为转运蛋白P-gp（P-糖蛋白）和BCRP（乳腺癌耐药蛋白）的底物。利利奥西呱的总清除率约为3-6L/h，因此利奥西呱可被归类为一种低清除率药物。在健康受试者中，利奥西呱的消除半衰期约为7小时，在患者中，其消除半衰期约为12小时。

6、线性：在0.5至2.5mg剂量范围内，利奥西呱的药代动力学呈线性。在所有剂量水平，利利奧西呱暴露量（AUC）的个体间变异（CV）约为60％。

7、特殊人群：

（1）性别：药代动力学数据显示，利奥西呱暴露量无性别相关的差异。

（2）儿童人群：目前尚未在儿科患者中进行利奥西呱的药代动力学研究。

（3）老年人群：老年患者（≥65岁）的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据，在老年人中，平均AUC数值约高出40％，这主要是由老年人群中总（表观）清除率和腎清除率下降造成。

（4）种族间差异：药代动力学数据显示，无相相关的种族间差异。

（5）不同体重类别：药代动力学数据显示，利奥西呱暴露量无体重相关的差异。

（6）肝功能损害：在出现轻度肝功能损害（分类为ChildPughA级）的肝硬化患者（非吸烟者）中，与健康对照相比，利奥西呱的平均AUC增加35％，这处于正常的个体内变异范围内。在出现中度肝功能损害（分类为ChildPughB级）的肝硬化患者（非吸烟者）中，与健康对照相比，利奥西呱的平均AUC增加51％。在重度肝功能损害（分类为ChildPughC级）患者中，尚未获得数据。尚未对丙氨酸转氨酶（ALT）＞3倍正常上限（ULN）和胆红素＞2倍ULN的患者进行研究（参见“注意事项”）。

（7）肾功能损害：

①总体而言，与肾功能正常的受试者相比，在肾功能损害受试者中利奥西呱的平均经剂量和体重校正的暴露量较高。肾功能损害的受试者中，主要代谢产物的相应数值也高于健康受试者的相应数据。

②在肾功能轻度（肌酐清除率：80-50mL／min）、中度（肌酐清除率：＜50-30mL／min）或重度（肌酐清除率：＜30ml／min）损害的非吸烟个体中，利奥西呱的血浆浓度（AUC）分别增大53％、139％或54％。肌酐清除率＜30mL／min的患者中数据有限，尚未获得透析患者的数据。由于血浆蛋白结合率较高，预期利奥西呱不可透析。