成分

本品主要成分为甲磺酸伏美替尼。

性状

本品为黄色片。

适应症

本品适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

规格

40mg（按C₂₈H₃₁F₃N₈O₂计）。

用法用量

本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。

在使用本品治疗前， 首先需要明确EGFR T790M突变状态。应采用经批准的检测方法确定存EGFR T790M突变。

1、剂量及给药方法:

本品推荐剂量为80mg，每天一次口服使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

本品应空腹服用。每天在大致相同的时间服用本品，整片和水吞服，不要压碎或咀嚼。如果患者漏服本品一次，且距离下次服药时间超过12小时，应补服本品。

2、剂量调整:

使用本品过程中如出现不良事件，可根据具体情况暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。如果需要减量，则剂量可减至40mg，每天一次。

3、特殊人群：

无需因为患者的年龄、体重、性别和吸烟状态对剂量进行调整。

不良反应

本品的重要不良反应包括：

1、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高：

在接受伏美替尼80mg剂量水平治疗的患者，有58例患者（21.6%）发生丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，其中1级47例（17.5%），2级6例（2.2%），3级5例（1.9%）。5例发生3级ALT/AST升高的患者暂停本品，接受对症治疗后均恢复正常并继续用药，其中4例（1.5%）减量用药，1例维持原剂量用药。

2、QT间期延长：

在接受伏美替尼80mg剂量水平治疗的患者中，35例（13.1%）患者发生心电图QT间期延长，均为1-2级，其中1级27例（10.1%），2级8例（3.0%）。 1例（0.4%）发生2级QT间期延长的患者帮停本品治疗，其余均未改变研究药物治疗。

3、心肌收缩力改变：

在接受伏美替尼80mg剂量水平治疗，且具有基线和至少1次LVEF心功能访视随访评估的患者中，1例（0.4%）患者发生左心室射血分数（LVEF）绝对值相对基线下降>10%且绝对值<50%，该患者维持原剂量继续用药，自行恢复至正常。80mg剂量水平1例患者发生CTCAE3级心力衰竭，在终止用药和对症治疗后恢复。

4、间质性肺病(LD)

在接受伏美替尼80mg剂量水平治疗的患者中，1例（0.4%）出现3级间质性肺病，并因呼吸衰竭死亡。

5、眼部疾病

在接受伏美替尼80mg剂量水平治疗的患者，6例（2.2%）发生眼器官疾病，表现为视力下降2例、流泪增加1例、视物模糊1例、眼睛瘙痒症1例和眼痛1例。其中1级有3例（1.1%），2级有3例（1.1%）。 1例患者因2级视力减退暂停本品治疗，其余均未改变研究药物治疗。

禁忌

本品禁用于对活性成份或任何一种辅料过敏者。

注意事项

1、EGFRT790M突变状态的评价

当考虑使用本品治疗时，首先需要明确EGFRT790M突变状态应采用经批准的检测方法，对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。通过肿瘤组织或血浆ctDNA检测后，如果EGFRT790M突变状态为阳性，提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆cDA检测，且结果为阴性，因为血浆检测结果可能会出现假阴性，建议在可能的情况下进行肿瘤组织检测。

2、氨酸氨基转移酶（ALT）升高和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高

使用本品时应注意肝功能检测。建议每月检测肝功能。如发现患者ALT和/或AST升高，需排除其它药物相关性肝损伤，1-2级肝酶升高可在监测肝功能情况下继续治疗，当存在≥3级ALT/AST升高时，均应暂停本品用药最多至3周，当ALT/AST升高改善至0-2级时，以80mg剂量恢复用药，如再次出现，则减量至40mg；治疗过程中出现任何级别的肝酶合并胆红素升高时，也应参照上述原则进行调整剂量。

3、QT间期延长

本品临床试验中，排除了QTc大于470ms和各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常的患者。如患者存在可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，应避免使用本品。至少两次独立心电图检测提示QTc>500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc<481ms或恢复至基线水平（如基线QTc>=481ms）QTc延长，且出现严重心律失常症状或体征的患者需永久停用本品。

4、心肌收缩力改变

本品临床试验中，排除了左心室射血分数（LVEF）<50%的患者。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，或本品治疗期间出现心脏相关症状和体征的患者，应考虑心脏功能监测如LVEF测定等）如出现症状性充血性心力衰竭，则永久停药。

5、间质性肺病（ILD）

在本品临床试验中，排除了ILD，药物性ILD，需要类固醇治疗的放射性肺炎的患者。在本品临床试验中观测到1例间质性肺炎的不良反应。如果用药过程中，患者出现急性发作和/或不明原因新的或加重的肺部症状（例如，呼吸困难、咳嗽、发热）或影像学异常（例如，磨玻璃样改变怀疑ILD，应暂停本品用药并明确是否为ILD。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

6、对驾驶和操作机器能力的影响

在本品临床试验中，未观测到对驾驶和操作机器能力相关的影响。观测到部分患者出现眼部不良反应（如视力下降视物模糊等），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、避孕：育龄期男/女性服用本品期间应避免生育。在完成本品治疗后至少6个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

2、妊娠：尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险未知动物研究提示本品具有生殖毒性。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害，不建议使用。

3、哺乳：尚未研究本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。动物研究显示，伏美替尼及其代谢产物在母鼠体内可以进入乳汁并通过乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

儿童用药

尚未确立本品在18周岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。

老人用药

本品临床试验中，80mg剂量水平的268例患者中，88例（32. 8%）≥65岁。没有观察到年龄相关的药效差异。以上患者的不良反应发生率为79.5% （所有年龄患者的发生率为76.9%），其中3级及以上不良反应的发生率为18.2% （所有年龄患者的发生率为11.6%）；导致暂停用药不良反应发生率为14.8% （所有年龄患者的发生率为9.7%），导致减量不良反应发生率为2.3%（所有年龄患者的发生率为2.2%）。目前的临床试验数据表明，老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异，在医生指导下使用时无需进行剂量调整。

药物相互作用

1、CYP3A强抑制剂：

与单独给药相比，本品与CYP3A强抑制剂合用，可导致伏美替尼暴露量升高，AST5902暴露量减少。本品应避免与CYP3A强抑制剂合用。

2、CYP3A强诱导剂：

（1）与单独给药相比，本品与CYP3A强诱导剂合用，可导致伏美替尼暴露量降低，AST5902的C_max增加。本品应避免与CYP3A强诱导剂合用。

（2）体外研究提示，伏美替尼主要通过CYP3A4酶代谢。本品联用其他CYP3A4抑制剂或诱导剂时应当谨慎。

（3）体外研究提示，伏美替尼是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。伏美替尼对P-糖蛋白（P-gp）和BCRP的活性具有一定抑制作用。合并服用本品可能会发生因为抑制肠道的P-gp和BCRP而导致P-gp和BCRP底物暴露量的增加。

（4）除CYP3A4外，未对受孕烷X受体（PXR）调控的其他酶的相互作用进行过研究，合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

药理作用

伏美替尼是表皮生/长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，对EGFR耐药或激活突变（T790M、L858R和Del19）具有不可逆抑制作用，IC50约为1nM左右。伏美替尼对上述突变EGFR抑制的IC50较野生型EGFR低，对于携带上述相关突变的肿瘤细胞抑制作用强于野生型肿瘤细胞伏美替尼在体内的主要活性代谢产物为AST5902，暴露量达原型药物暴露量的50%-100%，其活性和选择性与原型药物基本一致。

毒理作用

1、遗传毒性：伏美替尼/及其代谢产物AST5902的Ames试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。伏美替尼中国仓鼠肺成纤维（CHL）胞染色体畸变试验结果为可疑阳性，AST5902CHL细胞染色体畸变试验结果为阴性。

2、生殖毒性：大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠经口给予甲磺酸伏美替尼5、15和30mg/kg。给药剂量为30mg/kg[以药物暴露量（AUC）计，约为人推荐剂量80mg/天的2.89倍；以体表面积计，约为人推荐剂量80mg/天的3.67倍）时，雌鼠可见平均妊娠黄体数减少，雄鼠生育力未见不良影响。给药剂量≥15mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量80mg/天的1.54倍；以体表面积计，约为人推荐剂量80mg/天的1.83倍）时，可见活胎减少。给药剂量为5mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量80mg/天的0.48倍；以体表面积计，约为人推荐剂量80mg/天的0.61倍），早期胚胎发育未见不良影响。大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予甲磺酸伏美替尼5、15、45mg/kg给药剂量为45mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量80mg/天的5.5倍）时，可见母体毒性，体重增长缓慢，耗食量下降，净体重下降；可见活胎数减少，早期吸收胎增加，着床后丢失增加，有吸收胎或全吸收的窝数增加；可见胎盘和胎仔重量减轻，胎仔顶臀长变短。给药剂量≤15mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量80mg/天的1.83倍）时，未见母体毒性，胚胎胎仔发育未见不良影响。围产期发育毒性试验中，大鼠在妊娠第6天至分娩第21天经口给予甲磺酸伏美替尼3、7.5和15mg/kg。给药剂量≥7.5mg/kg（按体表面积计，约为人推荐剂量80mg/天的0.9倍）时，F0代雌鼠可见死亡、分娩异常（难产、死产）、哺乳异常（不带仔）以及妊娠期和哺乳期体重增长和食量减少；F1代动物可见离乳前的体重、离乳后至交配前的体重增长和食量减少，完成性别分化当天的体重减少，F1代仔鼠的出生成活率降低，可见部分身体/反射发育指标的达标日龄轻微延长。给药剂量为3mg/kg（按体表面积计，约为人推荐剂量80mg/天的0.36倍）时，F0代雌鼠的分娩和哺乳，F1代的生长发育均未见不良影响。给药剂量为15mg/kg（按体表面积计，约为人推荐^剂量80mg/天的1.83倍）时，F1代的神经行为发育和生殖能力未见不良影响。给药剂量≥3mg/kg（按体表面积计，约为人推荐剂量80mg/天的0.36倍）时，F1代的外观畸形率、性别比均未见统计学意义改变；F2代出生存活率、出生当天体重、性别比均未见统计学意义改变，F2代出生当天均未见外观畸形。母鼠乳汁中可检到一定水平伏美替尼及其代谢产物AST5902。

3、致癌性：尚未进行伏美替尼的致癌性研究。

药代动力学

NSCLC患者单次口服给药，在20-240mg剂/量范围内，伏美替尼的Cmax 和AUC0-∞基本随给药剂量呈相应比例增加多次口服给药，每天1次，在20-80mg剂量范围内，伏美替尼的Cmax和AUCss基本随给药剂量呈相应比例增加，80-240mg剂量范围内，伏美替尼Cmax和AUCss的增加比例小于给药剂量的增加比例。80mg剂量每天给药1次，连续口服8天，伏美替尼的血药浓度基本达稳态，稳态时均值为1030h＊ng/ml，AUC的蓄积比为2.5倍。代谢产物AST5902的血药浓度在连续给药的第15天基本达稳态，稳态时AUCss均值为762h＊ng/ml。

1、吸收

健康受试者单次口服给药后，伏美替尼的中位达峰时间为3-6h，AST5902的中位达峰时间为8-10h。NSCLC患者单次口服给药后，伏美替尼的中位达峰时间为4h；AsT5902的中位达峰时间为7-10h。在健康受试者中以80mg剂量进行的食物效应研究显示，与空腹给药相比，高脂高热饮食（800-1000卡路里热量，脂肪提供500-600卡路里热量）后服药，伏美替尼的Cmax升高约53%，AUC增加约32%，达峰时间无明显改变。AST5902的Cmax降低约20%，AUC降低约8%，达峰时间提前约2小时。分布健康受试者单次口服给药后，伏美替尼的平均表观分布容积（Vz/F）为4960L。

2、消除

健康受试者单次口服给药后，伏美替尼的血浆消除半衰期约为35h，口服清除率（CL/F）约为100L/h，AST5902的血浆消除半衰期约为58h。NSCLC患者单次口服给药，伏美替尼的血浆消除半衰期约为56h，AST5902的血浆消除半衰期约为82h。

3、代谢

体外研究提示，伏美替尼主要通过CYP3A4酶代谢，N-去甲基代谢产物ST5902为活性代谢产物。健康受试者和NSCLC患者口服给药后，血浆中检测到AST5902。NSCLC患者口服给药80mg，每天1次，稳态时AST5902的AUCss为原形药物的78.9%。

4、排泄

伏美替尼主要经粪排泄。单次口服给药80mg后，35天内，从粪中收集的剂量占给药剂量的71.2%（1.38%为原形药物），从尿中收集的剂量占给药剂量的6.63%（1.99%为原形药物）。

贮藏方法

避光，密封，25℃以下保存。

有效期

18个月

执行标准

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH02052021。

批准文号

国药准字H20210008。