成分

本品的主要成分为甲磺酸奥西替尼。

性状

甲磺酸奥希替尼片：本品为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。

40mg：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。；

80mg：一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。

适应症

本品适用于：

（1）用于ⅠB-ⅢA期存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。

（2）具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

（3）既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

规格

甲磺酸奥希替尼片：40mg；80mg（按C28H33N7O2计）。

用法用量

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。

使用本品治疗前，应使用国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测，确认存在EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变，或存在EGFR-T790M突变。

1、剂量：

本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。

2、治疗时间：

肺癌术后患者应持续接受治疗，直至疾病复发或出现不能耐受的毒性或治疗达3年。

局部晚期或转移性肺癌患者应持续接受治疗，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。

3、药物漏服：

如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。

本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。

4、剂量调整：

根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。

5、特殊人群：

无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整。

6、给药方法：

本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。

如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。

需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。

不良反应

常见不良反应如下（详见说明书）：

1、胃肠道疾病：腹泻、恶心、纳差、便秘、口腔炎。

2、皮肤病：皮疹、皮肤干燥、指（趾）甲毒性、瘙痒。

3、眼病：干眼、视力模糊、角膜炎、白内障、眼刺激、眼睑炎、眼痛、流泪增加、飞蚊症。

4、呼吸系统疾病：咳嗽。

5、全身性疾病：疲劳。

6、肌肉骨骼系统疾病：背痛。

7、中枢神经系统疾病：头痛。

8、感染：感染性肺炎。

9、血管事件：静脉血栓栓塞。

禁忌

1、对活性成分或任何辅料过敏。

2、本品不得与圣约翰草一起服用。

注意事项

1、EGFRT790M突变状态的评价：

当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。

通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。

（1）间质性肺病（ILD）：

①在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病（ILD）或ILD样的不良反应（如非感染性肺炎）。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者。

②在AURA系列研究中接受本品治疗的833名患者中，有3.5％的患者出现了间质性肺病（LD）或ILD样的不良反应（如非感染性肺炎），其中有0.6％的受试者死亡。研究期间,有8.2％的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.9％和2.9％。

③仔细检查出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发热）急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停本品的用药。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

（2）QTc间期延长：

①在服用本品的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告。通过静息心电图（ECG）检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者（如QTc间期＞470ms）。

②如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图（ECG）和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期＞500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期＜481ms或恢复至基线水平（如基线QTc间期＞=481ms），此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。

（3）心肌收缩力改变：

AURA临床试验期间，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中4.0％（26/655）发生左心室射血分数（LVEF）下降＞10％，且下降至＜50％。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。

（4）角膜炎：

在所有AURA研究中，接受本品治疗的833例患者中，有0.7％（6例）报告角膜炎。若患者出现角膜炎急性发作或恶化体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视力模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处。

2、对驾驶及操纵机器能力的影响：本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、男女性避孕：

育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

2、妊娠：

目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性（致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡）。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。

3、哺乳：

目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。

4、生育能力：

目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力。

儿童用药

年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。

药物相互作用

1、强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP和P-糖蛋白（P-gp）底物的暴露量。

（1）可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质：

体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响（曲线下面积（AUC）增加24％，Cmax下降了20％）。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。

（2）可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质：

在临床药代动力学研究中，合并服用利福平（600mg每日1次，共21天）会使本品的稳态AUC下降78％。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82％和78％。建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。CYP3A4的中度诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用。

（3）抑酸药物对奥希替尼的影响：

在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。

（4）服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质：

根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀（一种敏感的BCRP底物）合并使用后，后者的AUC和C_max分别增加了35％和72％。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。（见[药代动力学]）。

2、在临床PK研究中，本品与辛伐他汀（一种敏感的CYP3A4底物）合并使用后，后者的AUC和C_max分别增加了9％和23％。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体（PXR）调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

药物过量

1、在本品临床研究期间，有少部分患者每日服用剂量曾达到240mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日160mg和240mg的剂量本品的患者其典型的EGFRTKI导致的AE（主要为腹泻和皮疹）的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。

2、本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。

药理作用

1、奥希替尼是表皮生长因子受体（EGFR）的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体（T790M、L858R和外显子19缺失）不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变（T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失）的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物（AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10％），其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550的效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变（约8倍）及野生型（约15倍）的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。

2、在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变（T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失）的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服给药后，奥希替尼分布于多个动物种属（猴、大鼠和小鼠）的脑组织中，脑与血浆药物浓度AUC比约为2。这些数据与在EGFR突变小鼠颅内转移异种移植模型（PC9;外显子19缺失）临床前研究中观察到奥希替尼治疗组动物与对照药物治疗组相比肿瘤消退和生存期延长的结果一致。

毒理作用

1、遗传毒性：奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

（1）动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼40mg/kg剂量约10周后，暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。

（2）根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.3倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天（约为人推荐剂量80mg/天下C_max的1.5倍），奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。

（3）大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后（妊娠第2-20天）给予奥希替尼20mg/kg/天（血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍），可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间（妊娠第6-16天）给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时（AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍），与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。

（4）围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第4-6天开始增加。

3、致癌性：目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。

药代动力学

1、本品的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，本品的血浆表观清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。在20至240mg的剂量范围内，本品的AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。稳态时，循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。

（1）吸收：

口服奥希替尼后，奥希替尼的血浆峰浓度在中位tmax（最小值-最大值）6（3-24）小时达到，部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值。未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以80mg剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对本品的生物利用度产生临床显著性影响。（AUC增加了6％（90％CI-5，19），而Cmax下降了7％（90％CI-19，6））。健康志愿者服用奥美拉唑5天，胃内pH值升高后给予本品80mg片剂，本品暴露量并未受到明显影响（AUC和Cmax分别增加了7％和2％），且暴露量比值的90％CI也在80-125％的限值之内。

（2）分布：

经群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积（Vss/F）为986L，提示药物在组织内有广泛分布。由于不稳定性，无法对血浆蛋白结合进行检测，但是根据本品的理化性质，血浆蛋白的结合率可能会较高。研究证实，本品还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。

（3）生物转化：

①体外研究提示，奥希替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢。其中CYP3A4介导的代谢可能为次要途径。此外，还可能存在体外研究并未完全明确的其它代谢途径，随后，在临床前样本以及口服奥希替尼的人血浆中检出了两种具有药理学活性的代谢产物（AZ7550和AZ5104）；AZ7550和奥希替尼具有相似的药理学性质，而AZ5104对突变型和野生型EGFR均有更强的效力。服用本品后，上述两种代谢产物在血浆中缓慢出现，其中位tmax（最小值-最大值）分别为24（4-72）和24（6-72）小时。在人血浆中，奥希替尼原型药物占总放射性活度的0.8％，上述两种代谢产物分占0.08％和0.07％，而大多数放射性活度均与血浆蛋白呈共价结合。根据AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的几何均值分别约为稳态条件下奥希替尼的暴露量的10％。

②奥希替尼的主要代谢通路为氧化和脱烷基化。在人体的尿液和粪便的汇总样品中共检出了至少12种成分，其中有5种成分所占总剂量的比例超过1％，在这些成分中，本品原型、AZ5104和AZ7550分别约占给药剂量的1.9％、6.6％和2.7％，而一种半胱氨酸加合物（M21）和一种未知代谢产物（M25）则分别约占1.5％和1.9％。

③体外研究显示，奥希替尼是一种CYP3A4/5的竞争性抑制剂，但在具有临床意义的浓度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的竞争性抑制剂。根据体外研究，在具有临床意义的浓度下，在肝脏本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制剂。本品还可能对肠道内的UGT1A1产生抑制作用，但是否具有临床相关性影响尚属未知。

（4）消除：

本品以20mg的剂量单次口服给药后，截止第84天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的67.8％（1.2％为原型药物），从尿液中收集的剂量占总剂量的14.2％（0.8％为原型药物）。奥希替尼原型约占消除总量的2％，其中经尿液和粪便消除的分别占0.8％和1.2％。

2、与转运蛋白的相互作用：

体外研究显示，奥希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同时体外研究也显示，在有临床意义的浓度条件下，本品不会对OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K产生抑制作用。然而，不能排除本品会与MATE1和OCT2底物产生相互作用。

3、奥希替尼对P-gp和BCRP的影响：

体外研究显示，奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但是在临床剂量下，奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用。根据体外研究的数据，奥希替尼是一种BCRP和Pgp的抑制剂。但是，尚未对除CYP3A4之外的PXR调控的酶相互作用进行过研究。

贮藏方法

30℃以下保存。

有效期

36个月

执行标准

进口药品注册标准JX20210034。

批准文号

进口药品注册证号40mg：H20170166；

进口药品注册证号80mg：H20170167。