成分

本品主要成份为达格列净。

性状

达格列净片：薄膜衣片。

适应症

1、在饮食和运动基础上，本品可作为单药治疗用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。

2、重要的使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

规格

达格列净片：（1）5mg；（2）10mg（以C₁₂H₂₅C₁₀₆计）。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

达格列净片：

1、推荐起始剂量为5mg，每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日一次。

2、血容量不足的患者：建议在开始本品治疗之前纠正这种情况。

3、肾功能不全患者：建议在开始本品治疗之前评估肾功能情况，并在此后定期评估。eGFR低于60mL/min/1.73m²的患者不推荐使用本品治疗。轻度肾功能不全患者（eGFR≥60mL/min/1.73m2)无需调整剂量。

4、如果出现eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73m²，不推荐使用本品治疗。如果出现eGFR低于30mL/min/1.73m²，禁忌使用本品。

5、肝功能受损患者：对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用本品的获益风险。

不良反应

重要不良反应描述见如下及说明书相应部分：低血压、酮症酸中毒、急性肾损伤和肾功能损害、尿脓毒症和肾盂肾炎、与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖、生殖器真菌感染、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、膀胱癌。

禁忌

1、对本品有严重超敏反应史者禁用。

2、重度肾损害、终末期肾病或需要透析的患者禁用。

注意事项

1、低血压：达格列净可导致血管内体积收缩。采用本品开始治疗后会发生症状性低血压，尤其是肾功能不全患者（eGFR低于60mL/min/1.73m²）、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者。具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压体征和症状。

2、酮症酸中毒：

（1）已在上市后监测中识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（包括达格列净）的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告,酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者。

（2）对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。

（3）在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平（通常低于250mg/dL），因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史）以及酗酒等酮症酸中毒诱因。

（4）在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。在已接受达格列净治疗的患者中，已知可能导致酮症酸中毒的临床状况（例如因急症或手术延长禁食）下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。

3、急性肾损伤和肾功能损害：

（1）达格列净可导致血容量下降，并导致肾损害。已有在接受达格列净治疗的患者中发生急性肾损伤的上市后报告，其中部分病例需要住院和透析治疗，一些报告所涉及的患者年龄小于65岁。

（2）开始达格列净治疗前，需考虑是否存在可能导致患者急性肾损害的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭和合并用药（利尿药、ACE抑制剂、ARB、NSAID类药物）。发生任何进食量下降（如急性病或禁食）或体液丧失（胃肠道疾病或暴露在高温处）的情况时，应考虑暂停达格列净治疗；监测患者是否出现急性肾损害的体征和症状。如发生急性肾损害，立即中止达格列净治疗并给予治疗。

（3）达格列净可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和肾功能不全患者更易发生上述变化。本品治疗后会发生与肾功能相关的不良反应。在本品治疗开始前应评估肾功能，并在之后定期监测。eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73m²的患者不推荐使用达格列净，eGFR低于30mL/min/1.73m²的患者禁忌使用。

（4）在一项纳入中度肾功能不全患者（eGFR范围为30至低于60mL/min/1.73m²）研究中评价本品的安全性和疗效。与安慰剂治疗患者相比，中度肾功能不全患者在本品治疗后血糖控制未得到改善，肾脏相关不良反应和骨折更常见；因此，该人群不推荐使用本品治疗。

(5)基于本品的作用机制，预期在重度肾功能不全（eGFR低于30mL/min/1.73m²）或ESRD患者中无效。

4、尿脓毒症和肾盂肾炎：已有在接受SGLT2抑制剂（包括达格列净）治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理。

5、与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖：已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用会增加低血糖的风险。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。

6、生殖器真菌感染：达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染（参见不良反应），所以应监测并给予相应治疗。

7、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高：达格列净会导致LDL-C升高（参见不良反应）。本品开始治疗后，监测LDL-C并按照标准疗法治疗。

8、膀胱癌：无充分数据确定达格列净对已有的膀胱癌是否有影响。因此，活动性膀胱癌患者禁用本品。对于既往有膀胱癌病史的患者，应权衡血糖控制获益和达格列净导致癌症复发的未知风险。

9、大血管病变结果：尚无临床研究有结论性证据表明本品或任何其他降糖药可减少大血管风险。

10、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：

①尚未在孕妇中对达格列净进行充分严格的对照研究。基于动物生殖发育毒理研究结果，达格列净可能影响肾脏的发育和成熟。一项幼年大鼠研究显示，在最低试验剂量下（大约是临床暴露量10mg的15倍），肾盂和肾小管扩张发生率和/或严重度明显增加。动物发育期间（相当于人类妊娠中期和晚期）给予药物后可见上述不良结果。妊娠期间，尤其在妊娠中期和晚期，应采用适当的替代疗法。只有潜在获益大于对胎儿的潜在危害时，才可以在妊娠期间使用本品。在幼年大鼠毒性研究中，幼年大鼠自出生后（PND）第21天至PND第90天直接给予达格列净1、15或75mg/kg/天，各给药组均显示肾重量增加、肾盂和肾小管扩张。按AUC计算，最低试验剂量下的暴露量约为最大临床剂量的15倍。上述肾盂及肾小管扩张停药后1个月未能完全恢复。

②在大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下（母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的1415和137倍），成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在≥1mg/kg/天（约为人临床剂量的19倍）剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在1mg/kg/天（约为人临床剂量的19倍）剂量下，未见对发育终点的不良反应。大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净给药时间与妊娠早期人体器官发育的时间相重合。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在高达75mg/kg/天剂量下（临床最大剂量10mg的1441倍），未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下（临床最大剂量10mg的2344倍），胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发育毒性。

（2）哺乳：尚不清楚达格列净是否会排泄至人乳汁中。达格列净可通过大鼠乳汁分泌，浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。幼年大鼠直接暴露达格列净的数据显示，在成熟期间有发生肾脏不良结果（肾盂和肾小管扩张）的风险。人肾成熟发生在子宫内和出生后前2年，所以有发生肾脏不良结果的风险。由于许多药物可分泌至人乳中，并且达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应，因此应权衡达格列净治疗对母亲的重要性，再决定是否终止哺乳或停用本品。

11、儿童用药：尚未确定达格列净在18岁以下儿童患者中的安全性与疗效。

12、老年用药：不建议按年龄调整本品给药剂量。达格列净的21项双盲、对照、临床安全性和有效性研究汇总显示，5936例达格列净治疗患者中共1424例（24%）为65岁及65岁以上，其中207例（3.5%）患者为75岁及75岁以上。在对照肾功能（eGFR）水平后，发现65岁以下患者和这些65岁及65岁以上患者的疗效相似。对于≥65岁患者，达格列净治疗后患者发生与血容量不足、肾损害或肾衰相关不良反应的发生率高于安慰剂治疗患者。

13、药物过量：临床试验期间无达格列净过量给药的报告。过量给药时，应根据患者临床状况，采取适当的支持疗法。尚未研究通过血液透析清除达格列净。健康志愿者单次口服高达500mg达格列净（50倍最大推荐人用剂量），在剂量相关时间（500mg剂量至少服用5天）内，可在这些受试者尿液中检出葡萄糖，未报告脱水、低血压或电解质失衡，对QTc间期没有临床意义影响。低血糖发生率与安慰剂相似。临床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受试者连续2周服用每日一次高达100mg（10倍最大推荐人用剂量）达格列净，其低血糖发生率略高于安慰剂组，与剂量无相关性。治疗组中不良事件（包括脱水或低血压）发生率与安慰剂组相似，实验室参数包括血清电解质和肾功能指标，无具有临床意义的剂量相关变化。

药物相互作用

1、阳性尿糖试验：对于正服用SGLT2抑制剂的患者，不建议采用尿糖试验监测血糖控制，因SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄，将会导致尿糖试验结果呈阳性。建议采用其他方法监测血糖控制。

2、与1,5脱水葡萄糖醇(1,5-AG）的相互作用试验：不建议用1,5-AG来监测血糖，因为对使用SGLT2抑制剂治疗的患者来说使1,5-AG测量值不太可靠。建议采用其他方法监测血糖。

药理作用

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种SGLT2抑制剂，通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。

毒理作用

1、遗传毒性：达格列净Ames试验结果为阴性；达格列净在有S9活化且浓度≥100μg/mL的体外染色体畸变试验中结果为阳性；在大鼠体内微核或DNA修复的试验中，达格列净在高于临床剂量2100倍的暴露量下，结果为阴性。

2、生殖毒性：达格列净分别在雄性和雌性≤1708倍和998倍人体最大推荐剂量的暴露量下，对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在高达75mg/kg/天剂量下（临床最大剂量10mg的1441倍），未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下（临床最大剂量10mg的2344倍），胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发育毒性。在大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下（母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的1415和137倍），成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在≥1mg/kg/天（约为人临床剂量的19倍）剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在1mg/kg/天（约为人临床剂量的19倍）剂量下，未见对发育终点的不良反应。达格列净可通过大鼠乳汁分泌，浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。

3、致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠经口给药剂量为0.5、2和10mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按AUC计算，小鼠最高给药剂量约为人临床剂量10mg/天的72倍（雄性）和105倍（雌性），大鼠约为131倍（雄性）和186倍（雌性）。

药代动力学

1、吸收：空腹状态下，血浆达峰浓度（C_max）通常在口服达格列净后2小时内达到。在治疗剂量范围内，C_max和AUC值随着达格列净剂量增加成正比增加。给予10mg达格列净后，其绝对口服生物利用度是78%。服药时同时食用高脂膳食，与空腹状态相比，达格列净C_max降低高达50%，T_max延长约1小时，但AUC不变。上述变化不被认为具有临床意义。达格列净可与或不与食物同服。

2、分布：达格列净蛋白结合率约为91%，肾功能不全或肝功能受损不会改变蛋白结合。

3、代谢：达格列净在人体主要经UGT1A9介导代谢；CYP介导的代谢是作用较弱的清除路径。达格列净广泛代谢，主要形成达格列净3-O-葡糖苷酸（非活性代谢产物）。50mg[14C]-达格列净剂量中达格列净3-O-葡糖苷酸占61%，是人血浆中的主要药物有关物质。

4、消除：达格列净及相关代谢产物主要经肾消除途径清除。50mg[14C]-达格列净单剂量给药后，总放射性的75%和21%分别经尿液和粪便排出。不到2%剂量以原型药物经尿液排出，约15%剂量以原型药物经粪便排出。单剂量口服达格列净10mg后，达格列净的平均血浆终末半衰期（t_1/2）大约是12.9小时。

5、特殊人群：

（1）肾功能不全患者：与肾功能正常的2型糖尿病患者相比，轻度、中度或重度肾功能不全（由eGFR确定）的2型糖尿病患者在稳态时（20mg，每日一次，连服7天）达格列净全身暴露量几何平均值分别高出45%、2.04倍和3.03倍。在伴有肾功能不全的2型糖尿病患者中，达格列净高暴露量未导致24小时尿糖排泄量相应地升高。与肾功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有轻度、中度和重度肾功能不全患者的2型糖尿病患者的稳态24小时尿糖排泄分别低42%、80%和90%。尚不清楚血液透析对达格列净暴露量是否存在影响。

（2）肝功能受损患者：单剂量口服达格列净10mg后，轻度和中度肝功能受损受试者（Child-Pugh（A和B类）的达格列净平均C_max和AUC相对匹配的对照组健康受试者分别高出达12%和36%。认为这些差异不具有临床意义。对于重度肝功能受损患者（Child-Pugh（C类），达格列净的平均C_max和AUC值分别高出匹配的健康对照组患者40%和67%。

（3）年龄、性别、种族和体重对药代动力学的作用：基于一项群体药代动力学分析，年龄、性别、种族和体重对达格列净药代动力学未产生有临床意义的作用，因此，不建议调整剂量。

（4）儿童用药：尚未研究儿童人群的药代动力学。

（5）体外药物相互测定：体外研究显示，达格列净和达格列净3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYPIA2、2C9、2C19、2D6或3A4，对CYP1A2、2B6或3A4也无诱导作用。达格列净是P糖蛋白（P-gp）主动转运蛋白的弱底物，达格列净3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主动转运蛋白的底物。达格列净或达格列净3-O-葡萄糖醛酸对P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主动转运蛋白无具有意义的抑制作用。总之，达格列净不太可能影响合用药物（P-gpOCT2、OAT或OAT3底物）的药代动力学。

贮藏方法

密闭，不超过30℃保存。

有效期

24个月

执行标准

达格列净片：进口药品注册标准JX20140204。