成分

本品主要成分为克唑替尼。

性状

克唑替尼胶囊：胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

适应症

本品适用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晩期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

规格

克唑替尼胶囊：250mg；200mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

克唑替尼胶囊：

1、患者选择：本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果。

2、推荐剂量：克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害（肌酐清除率[CLcr]<30ml/分钟）患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日一次。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

3、剂量调整：如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE，第4.0版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量：

（1）第一次减少剂量：口服，200mg，每日两次。

（2）第二次减少剂量：口服，250mg，每日一次。

（3）如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

不良反应

1、胃肠道异常：呕吐、恶心、腹泻、便秘、消化不良。

2、感染和侵染：上呼吸道感染。

3、呼吸道、胸部和纵隔异常：肺栓塞。

4、全身性疾病及给药部位各种反应：水肿。

禁忌

1、禁用于对克唑替尼或本品中任一成分过敏的患者。

2、禁用于严重肝损害患者。

注意事项

1、肝毒性：在三项主要临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的1225例患者中有2例（0.2%）发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7例患者（0.6%）出现了ALT升高大于正常值上限3倍同时总胆红素升高大于正常值上限2倍而碱性磷酸酶正常。此外，109例患者（9.2%）的ALT升高大于正常值上限五倍。8例患者（0.7%）因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状，且一般在中断给药后可以恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2个月内。

2、间质性肺病（非感染性肺炎）：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病（LLD）/非感染性肺炎。在临床试验中（n=1225），31例（2.5%）接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD,11例（0.9%）患者出现了3级或4级ILD、6例（0.5%）患者出现了致命事件。这些事件通常发生在开始治疗后的最初2个月内。

3、QT间期延长：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc间期延长。在临床试验中（n=1225），34例（2.7%）患者现QTc间期延长（所有级别），17例（1.4%）患者在至少2个单独的ECG出现QTc大于500ms先天性长QTc综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用已知可致QTc间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图与电解质。

4、心动过级：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能会出现有症状的心动过缓。在不同的临床试验里接受克唑替尼治疗的1174例患者中，出现心动过缓且心率＜50次/分的比例为11%。在研究A8081007中，2.9%接受XALKOR胶囊治疗的患者出现了3级晕厥，接受化疗的患者未出现此类事件。尽可能避免克唑替尼与其他已知可引起心动过缓的药物（如β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）同时使用。应定期监测心率和血压。

5、胚胎毒性：在三项主要临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的1225例患者中有2例（0.2%）发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7例患者（0.6%）出现了ALT升高大于正常值上限3倍同时总胆红素升高大于正常值上限2倍而碱性磷酸酶正常。此外，109例患者（9.2%）的ALT升高大于正常值上限五倍。8例患者（0.7%）因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状，且一般在中断给药后可以恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2个月内。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、孕妇：

（1）基于克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中，在暴露于近似于人体临床推荐剂量（250mg，每日两次）的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼，以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为≥50mg/kg/天时（根据曲线下面积,大约为推荐人体临床用药剂量的0.6倍），出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达200mg/kg/天（根据曲线下

儿童用药

目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现，给予幼鼠克唑替尼150mg/kg/天，每日一次，连续28天后（根据曲线下面积，大约为5.4倍的推荐人体临床剂量），其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。

老人用药

研究A8081007中有27例（16%）接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65岁或65岁以上；研究A8081005中有152例（16%）为65岁或65岁以上；研究A8081001中有16例（16%）为65岁或65岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。

药物相互作用

1、可能会增加克唑替尼血药浓度的药物克唑替尼与CYP3A强抑制剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度升高（参见【药代动力学】），应避免合并使用下列CYP3A强抑制剂（包括但不仅限于）：阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能会增加克唑替尼的血药浓度，应避免同时食用。与中度CYP3A抑制剂合井用药时应谨慎。

2、可能会降低克唑替尼血药浓度的药物克唑替尼与CYP3A强诱导剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度降低（参见【药代动力学】），应避免合并使用下列CYP3A强诱导剂（包括但不仅限于）：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平利福布丁和圣约翰草。

3、克唑替尼可能改变其血药浓度的药物克唑替尼在体内或体外均可抑制CYP3A（参见【药代动力学】）。服用克唑替尼的患者应避免与治疗指数较窄的CYPA底物（包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺,麦角、芬太足、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）合并使用。如果服用克唑替尼胶囊的患者需要合并使这些治疗指数较窄的CYP3A底物，可能需要减少CYP3A底物的剂量，因为药物合用可产生不良反应。

药物过量

1、目前尚无已知的克唑替尼胶囊药物过量的病例。

2、目前尚无克唑替尼胶囊解毒剂。

药理作用

1、克唑替尼是一种骼氨酸澈酶受体抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met），ROS1（c-cos）和RON。

2、易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。

3、克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

毒理作用

1、遗传毒性：克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体睛变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames试验结果阴性。

2、生殖毒性：克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复绐药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药28天，给药剂量为≥50mg/kg/天时（AUC约为推荐人临床用药剂量的1.7倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药3天，500mg/kg/天时（AUC约为推荐人临床用药剂量10倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。

3、克唑替尼未进行致癌性试验研究。

药代动力学

1、吸收：

（1）口服单剂量克唑替尼，平均4-6小时克唑替尼的吸收达到峰值。每日服用250mg克唑替尼两次，15天内可达到井保持稳态血药浓度，平均累积率为4.8。当剂量超出每日两次、每次200-300mg的剂量范围，稳态系统药物暴露(C_min和AUC)的增加略高于剂量的增加比例。

（2）单剂量口服给药250mg后，克唑替尼的平均绝对生物利用度为43%（范围：32%-66%）。高脂膳食可使克唑替尼的AUC_inf和C_max降低约14%。克唑替尼与食物同服或不同服均可。（参见【用法用量】）。

2、分布：静脉注射50mg克唑替尼，药物几何平均分布容积（Vss）为1772L，说明药物自血浆广泛分布至组织内。在体外克克唑替尼与人体血浆蛋白结合率为91%，与药物浓度无关。体外研究表明克唑替尼为P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血浆浓度比率约为1。

3、代谢：参与克唑替尼代谢消除的主要酶是CYP3A4/5。克唑替尼在人体的主要代谢途径是哌啶环氧化得到克唑替尼酰胺和O-脱羟产物，并在随后的第二步中O-脱羟产物形成共轭。

4、清除：克唑替尼单剂量给药后，表观终末半衰期为42小时。

贮藏方法

30℃以下保存。

有效期

36个月

执行标准

克唑替尼胶囊：进口药品注册标准JX20120233。