成分

本品主要成分为巴瑞替尼。

性状

本品为浅/中粉色椭圆形薄膜包衣片。

适应症

本品适用于对一种或多种改善病情抗风湿药疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者。巴瑞替尼可以与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。

规格

（1）2mg；（2）4mg。

用法用量

1、应该由在类风湿关节炎的诊断和治疗方面有经验的医生进行治疗。

2、巴瑞替尼的推荐剂量为2mg每日一次。

3、对于下述人群，可考虑4mg每日一次给药：对于传统改善病情抗风湿药疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者推荐起始治疗2mg每日一次，经3个月治疗疗效仍不佳的患者或者肿瘤坏死因子抑制剂疗效不佳的患者。

4、口服给药，餐时或空腹时均可，可以在一日中的任何时候给药。

5、不应该在淋巴细胞绝对计数低于0.5×10⁹细胞/L、中性粒细胞绝对计数低于1×10⁹细胞/L或血红蛋白值低于8g/dL的患者中起始治疗。一旦数值改善至高于这些限值，则可以起始治疗。

不良反应

1、安全性特征汇总：在长达16周的安慰剂对照的类风湿关节炎临床试验中，接受巴瑞替尼单药治疗的研究（RA-BEGIN研究，未接受过DMARD治疗的患者）或巴瑞替尼与传统DMARDs联合给药治疗的研究中，最常报告的发生率≥ 2％的药物不良反应（ADRs）为低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高、上呼吸道感染以及头痛。巴瑞替尼治疗中报告的感染包括带状疱疹。

2、不良反应：

（1）感染和侵染类疾病：上呼吸道感染、带状疱疹、单纯疱疹、胃肠炎、尿路感染、感染性肺炎。

（2）血液和淋巴系统疾病：血小板增多、中性粒细胞减少。

（3）代谢和营养类疾病： 高胆固醇血症、高甘油三酯血症。

（4）各类神经系统疾病：头痛。

（5）胃肠系统疾病：恶心、腹痛、憩室炎。

（6）肝胆系统疾病：ALT水平升高≥3×ULN、AST水平升高≥3×ULN。

（7）皮肤和皮下组织类疾病：皮疹、痤疮。

（8）免疫系统疾病：面部肿胀、荨麻疹。

（9）呼吸系统、胸及纵隔疾病：肺栓塞。

（10）血管与淋巴管类疾病：深静脉血栓形成。

（11）各类检查：体重增加、磷酸肌酸激酶水平升高>5×ULN。

禁忌

对活性物质或任何辅料有过敏反应金用本品。妊娠期女性禁用本品。

注意事项

1、感染：

（1）相对于安慰剂，巴瑞替尼治疗与感染发生率升高相关，例如上呼吸道感染。RA-BEGIN研究中，相对于巴瑞替尼治疗，巴瑞替尼与甲氨蝶呤联合治疗会导致感染频率升高。在活动性、慢性或复发性感染的患者中，使用巴瑞替尼治疗前应该谨慎考虑风险和获益。如果出现感染，应该密切监测患者，而且如果患者对标准治疗无应答，则应该暂停巴瑞替尼治疗。在感染痊愈前不得重新开始巴瑞替尼治疗。

（2）开始巴瑞替尼治疗之前，患者应该接受结核（TB）筛查。巴瑞替尼不应该用于有活动性TB的患者。在之前未接受治疗的潜伏TB患者中，开始巴瑞替尼治疗之前应考虑进行抗-TB治疗。

2、血液学异常：

（1）临床试验中，在少于1％的受试者中报告中性粒细胞绝对计数（ANC）<1×109细胞/L、淋巴细胞绝对计数（ALC）<0.5×109细胞/L以及血红蛋白<8g/dL。在患者常规治疗期间观察到ANC<1×109细胞/L、ALC<0.5×109细胞/L或血红蛋白<8g/dL时，不应起始治疗，或应该暂停治疗。

（2）老年类风湿关节炎患者中，淋巴细胞增多的风险会升高。罕见报告患有淋巴增生性疾病的病例。

3、病毒再激活：

（1）临床研究中报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活（例如：带状疱疹，单纯疱疹）的发生。之前接受过生物和传统DMARDs治疗的年龄≥ 5岁的患者中更常报告带状疱疹的发生。如果患者发生了带状疱疹感染，则应该暂时停止巴瑞替尼治疗，直至症状痊愈。

（2）巴瑞替尼开始治疗之前应该依据临床指南进行病毒性肝炎筛查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活动性感染证据的患者被排除在临床试验之外。丙型肝炎抗体阳性但是丙型肝炎病毒RNA阴性的患者允许参与研究。乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心抗体阳性，但是乙型肝炎表面抗原阴性的患者也允许参与研究；应该监测这些患者的乙型肝炎病毒（HBV）DNA的表达。如果检测出HBVDNA，则应该咨询肝病医生是否应该暂停治疗。

4、免疫接种：没有正在接受巴瑞替尼治疗的患者对活疫苗的应答数据。巴瑞替尼治疗期间或即将开始巴瑞替尼治疗之前，不推荐使用活疫苗或减毒疫苗。在开始巴瑞替尼治疗前，建议按照现行免疫接种指南为所有患者接种近期需要接种的所有疫苗。

5、血脂异常：相对于安慰剂，接受巴瑞替尼治疗的患者中血脂参数出现剂量依赖性升高。接受他汀类药物导致LDL胆固醇下降至治疗前水平。开始巴瑞替尼治疗之后大约12周应该评估血脂参数，而且随后应该依据高脂血症国际临床指南管理患者。这些血脂参数的升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。

6、肝转氨酶升高：相对于安慰剂，接受巴瑞替尼治疗的患者血液中的ALT和AST活性出现剂量依赖性升高。临床试验中，在少于1％的患者中报告ALT和AST升高至≥5和≥10×正常值上限（ULN）。在RA-BEGIN研究中，与甲氨蝶呤联合治疗，相对于巴瑞替尼治疗，使得肝转氨酶水平升高发生的频率增加。如果患者常规治疗期间观察到ALT或AST升高以及出现疑似药物导致的肝损伤，则应该暂停巴瑞替尼治疗，直至排除该诊断。

7、恶性肿瘤：

（1）类风湿关节炎患者中恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的风险升高。免疫调节药物可能会增加恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的风险。

（2）临床数据尚不足以评估暴露于巴瑞替尼之后的恶性肿瘤潜在发生率。正在进行长期安全性评估。

8、静脉血栓栓塞：受巴瑞替尼治疗的患者中已报告深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）事件。存在DVT/PE风险因素的患者，如高龄、肥胖、有DVT/PE病史，手术或卧床，应慎用巴瑞替尼。如果出现DVT/PE的临床特征，应停止巴瑞替尼治疗，立即对患者进行评估，并给予适当治疗。

9、免疫抑制药物：不推荐与生物DMARDs或其他Janus激酶（JAK）抑制剂联合用药，因为无法排除会增加免疫抑制风险。有关巴瑞替尼与强效免疫抑制药物联合使用的数据（例如，硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素）有限，当与这些药物联合使用时应该谨慎使用。

10、过敏反应：在上市后，有与巴瑞替尼给药相关的药物过敏反应病例报告。如果出现任何严重的过敏反应或速发过敏反应，应立即停用巴瑞替尼。

11、憩室炎：临床试验和上市后的来源报告了憩室炎和胃肠穿孔事件。对于憩室性疾病患者，尤其是长期服用与憩室炎风险增加相关的合并用药（非甾体抗炎药、皮质类固醇和阿片类药物）的患者，应谨慎使用巴瑞替尼。对出现新的腹部体征和症状的患者应及时评估，以便早期发现憩室炎或胃肠穿孔。

12、对驾驶和操作机器能力的影响：巴瑞替尼对驾驶和操作机械的能力未造成影响，或造成的影响可以忽略不计。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、妊娠期：

（1）研究已经证明JAK/STAT通路与细胞黏附和细胞极性相关，这可能影响早期胚胎发育。目前尚无充足的在妊娠期女性中使用巴瑞替尼的数据。动物研究显示具有生殖毒性。

（2）巴瑞替尼禁止在妊娠期间使用。育龄期女性在接受治疗期间以及治疗结束后至少1周必须使用有效的避孕手段。如果患者在服用巴瑞替尼期间怀孕，则应该告知患者可能对胎儿造成的风险。

2、哺乳期：

（1）目前未知巴瑞替尼/代谢产物是否会分泌至人乳汁中。动物实验中获得的药效学/毒理学数据已经表明巴瑞替尼会分泌至乳汁中。

（2）无法排除对新生儿/婴儿造成的风险，不应该在哺乳期使用巴瑞替尼。在决定是否停止哺乳或停止巴瑞替尼治疗时，应该考虑到母乳喂养能够给儿童带来的获益以及治疗可能给母亲带来的获益。

3、生育力：在动物中进行的研究表明接受治疗期间，巴瑞替尼治疗可能会降低雌性动物的生育力，但是未影响雄性动物的精子形成。

儿童用药

尚未确定巴瑞替尼在小于18岁的儿童和青少年中的安全性和疗效。

老人用药

在年龄≥75岁的患者中的临床经验非常有限，年龄为≥65岁或≥75岁未对巴瑞替尼暴露量造成影响（Cmax和AUC）。

药物相互作用

1、药效学相互作用：未研究巴瑞替尼与生物DMARDs或其他JAK抑制剂联合使用。巴瑞替尼临床研究中，巴瑞替尼与强效免疫抑制药物，如硫唑嘌呤、他克莫司或环孢素的联合使用有限，无法排除会增加免疫抑制的风险。

2、其他药物影响巴瑞替尼的药代动力学的可能性：

（1）转运蛋白：体外条件下，巴瑞替尼是有机阴离子转运蛋白（OAT）3、P-糖蛋白（Pgp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）以及多药和毒性外排蛋白（MATE）2-K的底物。临床药理学研究中，丙磺舒给药（一种具有强效OAT3抑制剂）使得巴瑞替尼的AUC（0-∞）升高了大约2倍，而tmax或Cmax未发生变化。未进行与较弱的OAT3抑制剂联合给药的临床药理学研究。前体药来氟米特能够迅速转化为特立氟胺，特立氟胺是一种较弱的OAT3抑制剂，因此可能会导致巴瑞替尼暴露量升高。由于未进行专门的相互作用研究，所以，当来氟米特或特立氟胺与巴瑞替尼联合使用时应慎用。虽然与OAT3抑制剂布洛芬和双氯芬酸的联合使用可能会导致巴瑞替尼的暴露量升高，但是，相对于丙磺舒，其OAT3的抑制能力较弱，因此预期无临床相关相互作用。巴瑞替尼与环孢素（Pgp/BCRP抑制剂）或甲氨蝶呤（多种转运蛋白的底物，包括OATP1B1、OAT1、OAT3、BCRP、MRP2、MRP3以及MRP4）联合使用未对巴瑞替尼暴露量造成具有临床意义的影响。

（2）细胞色素P450酶：体外条件下，尽管少于10％的给药剂量通过氧化代谢，但是巴瑞替尼仍然是细胞色素P450酶（CYP）3A4的底物。临床药理学研究中，巴瑞替尼与酮康唑（强效CYP3A抑制剂）联合使用对巴瑞替尼的PK未造成具有临床意义的影响。巴瑞替尼与氟康唑（中效CYP3A/CYP2C19/CYP2C9抑制剂）或利福平（强效CYP3A诱导剂）联合使用未导致巴瑞替尼暴露量发生具有临床意义的变化。

（3）胃pH调节剂：使用奥美拉唑之后出现的胃pH升高未对巴瑞替尼暴露量造成具有临床意义的影响。

3、巴瑞替尼影响其他药物的药代动力学的可能性：

（1）转运蛋白：体外条件下，巴瑞替尼在临床相关浓度下不是OAT1、OAT2、OAT3、有机阳离子转运蛋白（OCT）2、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、MATE1和MATE2-K的抑制剂。巴瑞替尼可能是一种临床相关的OCT1抑制剂，然而，目前还没有已知的选择性OCT1底物可以预测临床意义上的相互作用。临床药理学研究中，当巴瑞替尼与地高辛（Pgp底物）或甲氨蝶呤（多种转运蛋白的底物）联合使用时，未对暴露量造成具有临床意义的影响。

（2）细胞色素P450酶：临床药理学研究中，巴瑞替尼与CYP3A的底物辛伐他汀、炔雌醇或左炔诺孕酮联合使用时并未导致这些药物的PK出现有临床意义的变化。

药物过量

临床试验中，单剂量40mg给药和多剂量每日20mg持续10天给药均未出现剂量限制性毒性。不良事件与在较低剂量水平时观察到的不良事件相当，未识别出特殊的毒性。40mg单剂在健康志愿者中的药代动力学数据表明，超过90％给予的剂量预期在24小时内清除。如果出现药物过量，推荐监测患者不良反应的体征和症状。发生不良反应的患者应该接受适当的治疗。

药理作用

巴瑞替尼是一种可逆的选择性酪氨酸蛋白激酶（JAK）1和JAK2抑制剂。JAK是涉及造血作用、炎症和免疫功能相关的细胞因子和生长因子细胞表面受体转导细胞内信号的酶。细胞内信号转导途径中，JAK使信号转导因子和转录活化因子（STATs）磷酸化和活化，激活细胞内的基因表达。巴瑞替尼能够通过抑制JAK1和JAK2酶活性调节这些信号转导途径，进而降低STATs的磷酸化和活化。

毒理作用

1、遗传毒性：巴瑞替尼Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果阴性。

2、生殖毒性：

（1）大鼠生育力试验中，巴瑞替尼使总体交配能力下降（生育力和受孕指数下降）。雌雄大鼠经口给予巴瑞替尼，≥25mg/kg/天剂量下雌鼠可见生育力和交配指数下降、黄体和着床数下降、着床前丢失率增加和/或宫内胚胎存活率降低。50mg/kg/天剂量下雄鼠可见生育能力和交配指数下降，病理学检查未见对精子发生或精液/精子指标明显影响，雄鼠总体交配表现下降可能是由对雌性动物的影响所致。

（2）胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠、兔给予巴瑞替尼，暴露量分别约相当于人体暴露量的10倍和39倍时，可见胎仔发育减缓、体重降低，骨骼畸形。按AUC计，暴露量约为人体暴露量的2倍时，未见明显胚胎-胎仔发育毒性。

（3）大鼠围产期发育毒性试验中，巴瑞替尼暴露量分别约相当于人体暴露量的4倍和21倍时，可见幼仔体重下降和出生后存活率下降。

（4）哺乳期大鼠乳汁中可检测到巴瑞替尼。

3、致癌性：Tg.rasH2小鼠6个月、大鼠2年致癌性试验中，均未见巴瑞替尼相关的肿瘤发生率增加，未见作用剂量（NOEL）为：雌雄小鼠分别为150、300mg/kg/天，雌雄大鼠分别为25、8mg/kg/天。

药代动力学

口服给予巴瑞替尼之后，在治疗剂量范围内观察到全身性暴露量按照剂量比例升高。巴瑞替尼的PK和时间呈线性关联。

1、吸收：口服给药之后，巴瑞替尼被迅速吸收，中位tmax大约为1小时（范围0.5-3.0h），绝对生物利用度大约为79％（CV=3.94％）。进食使得暴露量下降达14%，Cmax下降达18%，延后tmax达0.5小时。用餐时给药与暴露量的临床相关效果无关。

2、分布：静脉输注给药之后的平均分布容积为76L，表明巴瑞替尼分布于组织中。大约50％的巴瑞替尼会与血浆蛋白结合。

3、生物转化：巴瑞替尼代谢主要由CYP3A4介导，少于10％的剂量鉴定为发生了生物转化。无法定量分析血浆中的代谢产物。临床药理学研究中，巴瑞替尼主要通过尿液（69％）和粪便（15％）以原形药物形式排泄，仅鉴定出4种次要氧化代谢产物（3种存在于尿液中，1种存在于粪便中），大约分别占给予剂量的5％和1％。体外条件下，巴瑞替尼是CYP3A4、OAT3、Pgp、BCRP和MATE2-K的底物，并且可能是转运蛋白OCT1的临床相关抑制剂。巴瑞替尼在临床相关浓度下不是转运蛋白OAT1、OAT2、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、MATE1和MATE2-K的抑制剂。

4、清除：肾脏清除是巴瑞替尼的主要清除机制，其通过肾小球滤过以及通过OAT3、Pgp、BCRP以及MATE2-K的主动分泌清除。临床药理学研究中，大约75％的给予剂量在尿液中清除，大约20％的剂量通过粪便清除。类风湿关节炎患者中，平均表观清除速率（CL/F）和半衰期分别为9.42L/hr（CV=34.3％）和12.5hrs（CV=27.4％）。类风湿关节炎受试者相对于健康受试者，稳态时的Cmax和AUC分别高出1.4倍和2.0倍。

5、肾功能损伤：研究发现肾功能能够显著影响巴瑞替尼暴露。轻度和中度肾损伤患者与肾功能正常患者的AUC平均比率为1.41（90％CI：1.15-1.74）和2.22（90％CI：1.81-2.73）。轻度至中度肾损伤患者的Cmax比肾功能正常患者的Cmax的平均比率为1.16（90％CI：0.92-1.45）和1.46（90％CI：1.17-1.83）。

6、肝功能损伤：轻度或中度肝功能损伤的患者中，未观察到对巴瑞替尼的PK有临床相关影响。未在重度肝功能损伤的患者中研究巴瑞替尼的使用。

7、其他内在因素：体重、性别、人种以及种族对巴瑞替尼的PK未造成临床相关影响。内在因素对PK参数的平均效应（AUC和Cmax）一般介于巴瑞替尼的个体内PK变异范围内。因此，基于这些患者因素，无须进行剂量调整。

贮藏方法

不超过30℃保存。

有效期

36个月

执行标准

进口药品注册标准JX20190056。