成分

本品主要成分为海曲泊帕乙醇胺。

性状

本品为薄膜衣片，除去包衣后显浅棕色至棕色。

适应症

1、本品适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的 ITP 患者。 

2、本品适用于对免疫抑制治疗（IST）疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者。基于一项Ⅱ期单臂临床试验的结果附条件批准本适应症。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性临床试验的结果。

规格

按C₂₅H₂₂N₄O₅计，（1）2.5 mg；（2）3.75 mg；（3）5 mg。

用法用量

本品空腹口服，口服2小时后方可进餐，避免与餐同服。以下产品应在服药后至少2小时使用，包括乳制品（例如牛奶、酸奶、乳酪和冰淇淋等）或者含多价阳离子（例如铝、钙、镁、铁、硒和锌）的矿物质补充剂。

（1）成人原发免疫性血小板减少症（ITP）患者：应采用能使血小板计数达到并维持≥50×10⁹/L的最低剂量。基于用药后血小板反应情况进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床试验中，血小板计数通常在本品治疗开始后1-2周内升高，在治疗终止后1-2周内下降。

初始剂量：本品在ITP患者中建议的初始剂量为2.5mg，每日一次。

监测和剂量调整：在治疗过程中，应监测血小板计数，根据血小板计数情况，采用能使血小板计数达到并维持≥50×10⁹/L的最低剂量，最高剂量不可超过每日7.5mg。

24小时内使用本品的次数不应超过1次。

若患者使用本品时合并其他ITP药物治疗，经医生判断后，可以调整所合并的药物剂量，以避免本品治疗期间血小板计数过高。 在本品的第一次给药以及任何剂量调整过后，应监测血小板计数，至少每周一次，监测2-3周，观察患者血小板计数的变化情况，考虑是否进一步调整剂量。若患者达到剂量稳定（剂量维持3周不变），可适当降低血小板监测频率（如2-4周一次）。

停药：对于ITP患者，本品以7.5mg每日一次剂量治疗4周后，如血小板计数仍未升高至足以避免临床严重出血的水平，应停止本品治疗。停药后应继续监测包括血小板计数在内的血常规，每周一次，至少4周。 如出现血小板过度升高或重要的肝功能检测异常，需停止本品治疗。

（2）重型再生障碍性贫血（SAA）患者：应采用能使血小板计数达到并维持应答的最低剂量，后续根据血小板计数调整剂量。开始治疗时需由低至高滴定治疗剂量。在临床试验中，通常需达到15mg/日剂量水平时可发生血液学应答。

初始剂量：本品在SAA患者中建议的初始剂量为7.5mg，每日一次。

监测和剂量调整：在治疗过程中，应定期监测血小板计数，根据血小板计数情况，每2周调整一次剂量，直至达到维持血小板应答的最低剂量。最高剂量不可超过每日15mg。

停药：对于IST疗效不佳的SAA患者，本品治疗24周后，如未发生血液学应答，建议停止本品治疗如果观察到新的细胞遗传学异常，请考虑停用本品。如出现血小板过度升高或重要的肝功能检测异常，则需停止本品治疗。

不良反应

1、免疫性血小板减少症。

2、再生性贫血。

3、血栓形成/血栓栓塞并发症。

4、肝毒性。

5、骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险。

6、停药后血小板下降。

禁忌

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

注意事项

1、血栓形成/血栓栓塞

当血小板计数高于正常范围时,理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症的风险。在ITP患者中开展的临床试验显示,在患者血小板计数正常或低于正常值范围时也有观察到血栓事件发生。在IST疗效不佳的SAA患者中开展的临床试验中未发现血栓形成/血栓栓塞事件的病例,但是因为暴露患者的数量有限，不能排除在该人群中发生这些事件的风险。由于SAA患者的给药剂量最高可达15mg/日，结合药物作用机制，在该患者人群中也可能会出现预期的血栓相关的并发症。 临床症状或病史提示有易栓症风险因素的患者应慎用本品，包括但不限于因子VLeiden突变、ATⅢ缺乏、抗磷脂综合征、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、长期制动、手术/外伤、高龄、肥胖及吸烟的患者。为了降低发生血栓/栓塞事件的风险，应严格遵守剂量调整方法，维持血小板计数在一定范围内，不应以达到正常血小板计数作为本品的治疗目标。应密切监测血小板计数，并在血小板计数超过一定水平时考虑减少剂量或暂停或终止本品治疗。

2、肝毒性

在血小板生成素（TPO）受体激动剂的同类药中出现肝胆实验室检查异常。在接受海曲泊帕乙醇胺治疗的526例患者中有2例（0.4%）患者出现ALT>3倍正常值上限且胆红素>2倍正常值上限1例（0.2%）患者出现AST>8倍正常值上限。上述患者经停药治疗后，均可恢复正常或恢复至基线水平。 在开始本品治疗前，应测定血清ALT、AST和胆红素水平。治疗期间监测肝功能指标，建议剂量调整期间每2周测定一次，达到稳定剂量后，每月测定一次。如果患者肝功能指标符合以下任一项标准，则不建议使用本品或终止本品治疗：  -ALT或AST>8xULN； -ALT或AST>5xULN持续2周； -ALT或AST>3xULN（总胆红素>2xULN或INR>1.5）； -ALT或AST>3xULN并伴随逐渐加重的疲劳恶心呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）。

3、腹泻

在接受本品治疗的526例患者中，62例（11.8%）患者发生腹泻，其中1例（0.2%）因腹泻暂停试验药物。消化道不良反应在血小板较低的患者中可能增加消化道出血的风险。观察到1例ITP患者在治疗期间出现腹泻后，由于消化道出血导致死亡。 治疗期间，应关注患者消化道反应。发生腹泻时可首先给予对症治疗并密切监测便常规检查，警惕消化道出血。如患者出现持续腹泻伴并发症（如便血、粪隐血阳性），应马上就医，暂停给药，尽早开始对症止血治疗。 

4、骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险

有报道TPO受体激动剂可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险，但该风险与本类药物的相关性尚未被确定。 开始本品治疗前，应密切检查外周血涂片，明确细胞形态异常的基线水平。确定本品治疗的稳定剂量后，应每月一次复查全血细胞计数、白细胞计数和白细胞分类。如果发现不成熟的或发育不良的细胞，应随时复查外周血涂片，查看是否有新的形态异常（如泪滴状红细胞，有核红细胞和不成熟的白细胞）、原来的形态异常情况是否加重如果患者出现新的形态异常或者原来的形态异常情况加重，则应停止本品治疗，可考虑骨髓活检，包括染色检查纤维化情况。

5、克隆演变或进展风险

TPO受体激动剂能刺激干细胞，也可能刺激增生不良骨髓中的干细胞或白血病干细胞，从而导致或加速患者的克隆演变，并最终进展为骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞白血病（AML）。同类药在MDS患者中进行的临床试验中，观察到了原始细胞计数一过性增加的病例，并报道了MDS疾病进展为AML的病例。在接受本品治疗的526例患者中，有2例（0.4%）SAA患者观察到新发的染色体异常，1例患者在用药18周后，出现了-7染色体异常，最终被确诊转变为MDS。另1例患者在用药18周后，出现了+8染色体异常。由于SAA患者中本身有10%-15%的概率会出现克隆演变，故尚不能对本品是否导致克隆演变或加速其进展得出明确结论。 建议SAA患者，在使用本品前和用药过程中定期进行骨髓检查、骨髓染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）或基因检测，如果检测到新的细胞遗传学异常，则必须评估是否应继续使用本品如确定克隆演变进展为临床诊断的MDS或AML，则应停止本品治疗。

6、白内障 

同类药物在啮齿动物的毒理学研究和ITP患者的临床试验中观察到新发白内障或者白内障恶化。在接受本品治疗的526例患者中，共有3例（0.6%）患者出现晶体混浊，2例（0.4%）患者出现白内障，1例（0.2%）患者出现皮质性白内障。建议在使用本品前进行白内障检查并在用药过程中进行规律监测。

7、QT/QTC延长 

同类药物中有报道导致QT间期延长的情况。在啮齿类动物的一般药理作用的实验研究中，本品未见对心血管系统有任何影响。在接受本品治疗的526例患者中，共有4例（0.8%）患者出现QT间期延长。但基于目前结果，尚不能对海曲泊帕乙醇胺是否导致QT间期延长得出明确结论。

8、停药后出血 

在ITP患者临床试验中，患者撒药研究阶段未出现3-4级出血。大多数ITP患者在停止使用海曲泊帕乙醇胺治疗后2周左右血小板下降至基线水平，血小板下降过程中，患者可能会发生出血。在合并使用抗血小板或抗凝治疗时，出血风险会增加。所以，对于停止本品治疗的患者，建议医生根据临床诊疗常规重新开始ITP治疗。除此之外，其他医学措施包括停止使用抗血小板和抗凝治疗，拮抗抗凝治疗或输注血小板支持。在停止使用海曲泊帕乙醇胺治疗后，需每周一次监测血小板计数，持续监测4周。 

9、海曲泊帕乙醇胺疗效丧失

在海曲泊帕乙醇胺治疗过程中，如有患者在推荐剂量范围内，出现疗效丧失或不能维持血小板反应，应及时查找可能的原因，包括骨髓网硬蛋白增加。

10、对驾驶和机械操作能力的影响 

本品对驾驶和机械操作能力几乎没有影响。在临床试验中有观察到部分患者出现头晕、眩晕、嗜睡、困倦、乏力、疲乏等不良反应。评价本品对判断力、驾驶或认知能力的影响时，应考虑到患者临床状态和本品不良反应特征，避免在眩晕和缺乏警觉性的状态下驾驶或进行机械操作。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、避孕：有生育能力的女性在使用本品治疗期间和停用本品治疗至少 7 天内应使用有效的避孕方法。

2、孕妇：目前尚无本品用于妊娠期女性的相关资料，尚不确定本品对人体妊娠的影响。妊娠期间不应使用本品，除非预期获益超过其对胎儿的潜在风险。如孕妇或有生育能力的妇女接受本品治疗，应充分告知患者本品对胎儿的潜在风险。

3、哺乳期妇女：尚不清楚本品是否分泌到人乳汁中。因为许多药物都经人乳汁排泄，因此必须考虑母乳喂养对婴儿的获益以及本品治疗对母亲的获益，再决定是否停止母乳喂养或继续/停止使用本品治疗。

4、生育力：尚未进行海曲泊帕乙醇胶对两性生育力的研究。本品对两性生育力的影响尚不清楚。

儿童用药

尚无本品用于18岁以下患者的临床试验数据。

老人用药

本品用于65岁及以上患者的经验有限。在本品的临床试验中，年龄65岁及以上的患者共19例（3.1%），和较年轻的患者相比，本品的安全性和有效性总体上未观察到临床显著差异。尚无在85岁以上老年患者中的用药经验。

药物相互作用

目前尚未进行体内药物相互作用研究。

药理作用

海曲泊帕乙醇胺为/口服可吸收的、小分子人血小板生成素（TPO）受体激动剂。在体外试验中，海曲泊帕乙醇胺可促进TPO受体依赖性的32D-MPL细胞株的增殖，促进人脐带血 CD34⁺细胞的增殖和分化。

毒理作用

因TPO受体独特的特/性，海曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、犬的血小板生成，因此，动物数据无法完全模拟海曲泊帕乙醇胺在人体中的作用。

1、遗传毒性

海曲泊帕乙醇胺Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。

2、生殖毒性

生育力和早期胚胎发有毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周至交配期结束、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天经口给予海曲泊帕乙醇胺10、50、200mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于SAA患者15mg/天剂量的6.5、32、129倍，相当于ITP患者75mg/天剂量的13、64、258倍），200mg/kg/天剂量下精子活动度降低，雌鼠黄体数、着床数降低，活胎数降低，着床后丢失率增加，未见毒性反应剂量（NOAEL）为50mg/kg/天。 胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第6-15天经口给予海曲泊帕乙醇胺10、50、200mg/kg/天（以AUC计，分别相当于SAA患者在15mg/天剂量时稳态暴落量的1.5、38.2、128.6倍，相当于ITP患者在7.5mg/天剂量时暴露量的11.0、281.6、947.9倍），200mg/kg/天剂量下胎仔体重降低，未见致畸性。兔于妊娠第6-19天皮下注射给予海曲泊帕乙醇胺0.5、2.5、7.5mg/kg/天（以AUC计，相当于SAA患者在15mg/天剂量时稳态暴露量的0.2、3和11倍，相当于ITP患者在7.5mg/天剂量时暴露量的1.8、19.7和81.2倍）可见母体毒性，胎仔动脉分支异常发生率呈剂量相关性升高；兔活胎仔中可检测到药物，说明可通过胎盘屏障。 围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期结束（哺乳第21天）经口给予海曲泊帕乙醇胺剂量达50mg/kg/天（以AUC计，相当于SAA患者在15mg/天剂量时稳态暴露量的26倍，相当于ITP患者在7.5mg/天剂量时暴露量的189.6倍）时，对母体和子代发育未见不良影响；母体乳汁和子代（F1代）血浆中可检测到药物，母体给药后子代的血药浓度随剂量而升高，说明可通过血乳屏障。

3、致癌性

在Tg.rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验和大鼠2年致癌性试验中，小鼠经口给予海曲泊帕乙醇胺达300mg/kg/天（以AUC计，相当于SAA患者在15mg/天剂量时稳态暴露量的9.6倍，相当于ITP患者在7.5mg/天剂量时暴露量的70.7倍），大鼠剂量达15mg/kg/天（以AUC计，相当于SAA患者在15mg/天剂量时稳态暴露量的8.5倍，相当于TP患者在7.5mg/天剂量时暴露量的62.7倍），未见致癌性。

4、幼龄动物毒性

大鼠于7-9日龄开始每天一次连续8周灌胃给予海曲泊帕乙醇胺3、15和45mg/kg（以AUC计，分别相当于SAA患者在15mg/天剂量时稳态暴露量的0.3、7、33倍），15、45mg/kg剂量下眼科检查异常发生率略高（玻璃体或晶状体异常），雌性动物自主活动略有减少，未见明显的全身毒性反应和发育毒性。

药代动力学

1、吸收

海曲泊帕口服/给药后7-8小时达到峰浓度。健康人单次给药和多次给药后血药浓度-时间曲线均呈现双峰现象，即给药后1-2小时血药浓度首次达峰，在给药后7-8小时血药浓度第二次达峰。口服吸收受食物影响十分显著，给药与进食间隔时间越短，暴露量降低的程度越明显。

2、 分布

本品与人血浆蛋白结合率较高（>99%），与血细胞无显著结合。体外现有结果显示，本品是BCRP的底物，但不是P-gp、OATP1B1或OATP1B3的底物。

3、代谢

本品的代谢主要通过肼键裂解、葡萄糖醛酸结合、乙酰化和丙酰化。在人体内的放射标记药物研究中，海曲泊帕乙醇胺约占血浆中总放射性碳AUC_0-t的24%，血浆中检测到的主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物M5。肼键裂解产物以及裂解产物的次级代谢产物在粪和尿中被检测到体外研究提示多种亚型的二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转^移酶（UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9、2B7、2B15）参与了葡萄糖醛酸结合反应，胃肠道中的细菌可能参与了药物的肼键断裂反应。

4、消除

本品吸收后被广泛代谢。其排泄的主要途径是通过类便排出（89.05%），其中原形药物海曲泊帕乙醇胺约占给药剂量的49.20%；其次是从尿中排出（8.62%），检测到的原形药物海曲泊帕乙醇胺占给药剂量1.07%。血浆中海曲泊帕的消除半衰期约为11.9-40.1小时。

5、特殊患者人群

（1）肝功能不全患者：目前尚未针对肝功能不全患者进行单独的药代动力学研究。

（2）肾功能不全患者：目前尚未针对肾功能不全患者进行单独的药代动力学研究。健康受试者口服[¹⁴C]标记海曲泊帕乙醇胺后，不足10%的放射性物质经尿排泄，提示肾脏排泄不是海曲泊帕乙醇胺的主要消除途径，推测肾功能损害对药物的暴露量影响有限。

贮藏方法

遮光，密封，25℃以下保存。

有效期

12个月

执行标准

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH07722021。

批准文号

1、2.5mg（按C₂₅H₂₂N₄O₅计）：国药准字H20210021。

2、3.75mg（按C₂₅H₂₂N₄O₅计）：国药准字H20210023。

3、5mg（按C₂₅H₂₂N₄O₅计）：国药准字H20210022。