成分

本品主要成分为来曲唑。

性状

来曲唑片：白色或类白色片。

适应症

1、对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性。

2、对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性。

3、治疗绝经后、雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。

规格

来曲唑片：2.5mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

来曲唑片：

1、本品的推荐剂量为2.5mg，每日一次。

2、以本品作为辅助治疗时，应服用5年或直到病情复发（以先发生为准）。在来曲唑对比他莫昔芬作为辅助治疗的大型关键研究中发现，这两种药物序贯给药与来曲唑持续用药5年相比，疗效或安全性方面并无优势。

3、对于已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的患者，应连续服用本品直到病情复发。对于转移性疾病患者，本品的治疗应持续到证实肿瘤出现进展时为止。

4、本品应口服，饭前饭后皆可，因为食物对其吸收程度没有影响。

5、如果漏服，患者记起时应立即补服。但是如果已经几乎到了下一次服药时间，则应跳过这次漏服的剂量，按规则的服药时间表服药。剂量不得加倍，因为在日剂量超过2.5mg推荐剂量时，观察到全身暴露超过剂量比例。

6、特殊人群：

（1）肝功能受损：对于轻到中度肝功能受损（Child-Pugh评分A或B）的患者，无需调整剂量。重度肝功能受损（Child-Pugh评分C）患者的数据不充分，但这些患者如需使用，应在密切监测下用药。

（2）肾功能受损：对于肾功能受损但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者，无需调整剂量。肾功能受损且CLcr<10ml/min的患者的数据不充分。

临床应用及指南

1、周红通过进行对比分析来曲唑片与枸橼酸氯米芬片用于多囊卵巢综合征促排卵的临床疗效研究，得出结论来曲唑片治疗多囊卵巢综合征效果更佳，能有效减少并发症发生，促进排卵正常。（中国社区医师，2018，34（22）：63-64.）

2、于艳、胡小燕、罗国芳通过进行坤泰胶囊联合来曲唑片对多囊卵巢综合征患者内分泌和排卵功能的影响分析研究，得出结论坤泰胶囊联合来曲唑片治疗多囊卵巢综合征患者可显著改善患者性激素水平，促进患者的排卵周期恢复，提高排卵率和妊娠率，改善患者的生活质量。（医学理论与实践，2018，31（01）：89-91.）

3、刘占伟、潘跃银通过进行脾多肽注射液联合来曲唑片治疗激素受体阳性老年晚期乳腺癌的临床研究，得出结论脾多肽注射液联合来曲唑治疗激素受体阳性老年晚期乳腺癌的临床疗效显著，能改善患者免疫功能，且不增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志，2016，32（23）：2135-2137+2151.）

不良反应

1、很常见不良反应：

（1）代谢和营养失调：高胆固醇血症。

（2）神经系统异常（在单药治疗临床试验中）：头痛。

（3）血管系统异常：潮热。

（4）皮肤及皮下组织异常：多汗。

（5）肌肉及结缔组织异常：关节痛。

（6）全身异常：疲劳（包括乏力、不适）。

2、常见不良反应：

（1）代谢和营养失调：食欲下降，食欲增加。

（2）神经系统异常：头痛、头晕、眩晕。

（3）心脏系统异常：心悸。

（4）血管系统异常：高血压。

（5）胃肠道异常：恶心，呕吐，消化不良，便秘，腹泻、腹痛。

（6）皮肤及皮下组织异常：脱发，皮肤干燥，皮疹（包括红斑、斑丘疹、银屑样皮疹和水泡疹）。

（7）肌肉及结缔组织异常：肌痛、骨痛、骨质疏松、骨折、关节炎、背痛。

（8）生殖系统和乳腺异常：阴道出血。

（9）全身异常：外周水肿、胸痛。

（10）查体：体重增加。

（11）损伤、中毒及手术并发症：跌倒。

禁忌

1、对活性药物和/或任意一种赋形剂过敏的患者。

2、绝经前、妊娠期、哺乳期妇女。

注意事项

1、运动员慎用。

2、月经状态：对于绝经状态不明确的患者，在本品治疗前应检测促黄体激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和/或雌激素水平。只有确认绝经后内分泌状态的女性才能接受本品治疗。

3、生育力：来曲唑的药理学作用是通过抑制芳香酶来降低雌激素的产生。在绝经前的女性中，抑制雌激素合成会导致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH升高会刺激卵泡生长，从而导致排卵。

4、骨骼影响：使用本品时，有骨质疏松症和/或骨折的报告。因此，建议在治疗期间监测全身骨骼健康。

5、肾功能受损：没有在肌酐清除率<10ml/min的女性中使用过来曲唑，在这些患者中应谨慎权衡本品治疗可能的益处及潜在的危险性。

6、肝功能受损：重度肝功能受损（Child-Pugh评分C）的患者中，其全身药物浓度和药物的终末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此应对这些患者严密观察。

7、对驾驶和操作机器能力的影响：在应用本品过程中可观察到用药相关的疲乏和头晕，偶尔观察到嗜睡，因此应提醒患者当驾驶车辆或操作机器时应注意。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）本品禁用于妊娠期女性。妊娠期女性使用本品可能引起胎儿损害。如果妊娠期间使用本品或如果患者在使用本品时发生妊娠，则患者应获悉对胎儿的可能风险。

（2）本品禁用于哺乳期女性。来曲唑是否能够分泌入人乳汁中尚不清楚。目前没有本品对母乳喂养的婴儿或对泌乳影响的相关数据。由于许多药物能够分泌到人乳汁中，并且本品存在导致母乳喂养婴儿不良反应的可能性，因此应告知哺乳期女性在哺乳期服药对孩子的潜在风险。应将哺乳对发育和健康的益处与母亲对本品的临床需求以及本品或潜在母体环境对母乳喂养孩子产生的任何潜在不良作用一起综合考虑。

9、儿童用药：来曲唑不能应用于儿童或青少年。

10、老年用药：老年患者无须调整剂量。

11、药物过量：曾有来曲唑过量的个案报道。目前尚不知道有特殊治疗，治疗应为对症治疗和支持治疗。

药物相互作用

1、来曲唑是CYP3A4酶的底物。虽然来曲唑似乎不会对经CYP3A4酶代谢的药物产生影响，但这些药物可能会影响CYP3A4酶对来曲唑的生物转化。体外研究发现，来曲唑可抑制细胞色素P450同工酶2A6，并轻度抑制2C19。当应用治疗指数很窄并且主要依赖这些同工酶的药物时，应非常谨慎。CYP2A6酶在药物代谢中并不起主要作用。体外实验发现，当来曲唑的浓度接近血浆稳态浓度的100倍时，它并不对安定（CYP2C19的底物）的代谢产生明显影响。因此临床上不太可能产生与CYP2C19相关的相互作用。

2、与西咪替丁和华法令相互作用的临床研究表明，这些药物与来曲唑合用临床上不会产生显著的药物相互作用。

3、来曲唑和他莫昔芬（20mg/天）合用后，血浆来曲唑水平平均下降38%。来曲唑对他莫昔芬的血浆浓度没有影响。

4、目前还没有来曲唑与其它抗肿瘤药物合用的临床经验的资料。

药理作用

1、乳腺肿瘤组织的生长是通过雌激素刺激或维持。治疗乳腺癌被认为是激素应答（即对于雌激素和/或孕激素受体阳性或受体不明者），包括通过各种途径减少体内雌激素水平（卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术）或抑制雌激素作用（抗雌激素和孕激素制剂）的各种措施。这些干预措施使一些女性患者肿块减小或肿瘤生长进展延迟。在绝经后女性中，雌激素主要来自于芳香化酶的作用，它可将肾上腺产生的雄激素主要是雄烯二酮和睾酮）转换为雌酮和雌二醇。因此可以通过特异性地抑制芳香化酶从而抑制雌激素在周围组织和肿瘤组织本身中的生物合成

2、来曲唑是一种非甾体类的竞争性的芳香化酶系抑制剂，它抑制雄激素向雌激素的转化。在成年雌性动物，不管荷瘤与否，来曲唑均可以减轻子宫重量，并使血浆LH上升并致雌激素依糢性的肿瘤消退。与卵巢切除术不同的是，来曲唑治疗不会导致血浆FSH的增加。来曲唑选择性抑制性腺类固醇激素合成，但对肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素的合成没有明显抑制作用。

3、来曲唑通过竟争性地与细胞色素P450酶亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的生物合成减少。用来曲唑治疗的女性会引起血清雌酮、雌二醇和硫酸雌酮显著降低，但不会明显影响肾上腺皮质激素、醛固酮或甲状腺激素的合成在绝经后晚期乳腺癌患者中，接受来曲唑每日剂量0.1mg-5mg的患者，其血浆雌二醇、雎酮和硫酸雌酮浓度可从基线水平下降75%-95%，在两至三天内达到最大抑制作用。该抑制作用呈剂量相关性。当剂量达到0.5mg或更高时，雌酮和硫酸雌酮的值低于检测限。在所有接受0.5mg或更高剂量治疗的患者中，在治疗过程中药物可以维持对雌激素的抑制作用。

4、来曲唑对抑制芳香化酶的活性具有高度特异性，对肾上腺皮质类固醇激素合成无影响。绝经后患者每日接受0.1mg-5mg来曲唑治疗后，无论是可的松、醛固酮、11-脱氧可的松、17-羟孕酮和ACTH的血浆浓度，还是血浆肾素活性均未观察到临床上的相关改变。健康绝经后女性接受每日0.1、0.25、0.5、1、2.5和5mg来曲唑治疗6周和12周后，ACTH刺激试验显示醛固酮或可的松的合成没有减少。因此，不必补充糖皮质激素和盐皮质激素健康绝经后女性接受单次0.1，0.5和2.5ng来曲唑后，血浆中雄激素浓度（雄烯二酮和睾酮）未发现变化；绝经后患者接受每日剂量0.1-5mg来曲唑治疗后，血浆中雄烯二酮的浓度也未发现变化。这表明，抑制雌激素的生物合成并不会导致雄激素前休的聚集。患者接受来曲唑治疗对血浆LH和FSH的水平并无影响；通过TSH、T4和T3的摄取试验证实，它同样不会对甲状腺功能产生影响。

毒理作用

1、遗传毒性：来曲唑在体外试验（Ames试验和大肠杆菌试验）中未见致突变性，但在体外试验（CHOK1和CCL61中国仓鼠卵巢细胞）中被观察到有潜在的致染色体断裂作用。大鼠体内微核试验结果阴性。

2、生殖毒性：

（1）来曲唑尚未进行对生育力影响的研究。但是，两种性别的小鼠、大鼠、犬分别接受0.6、0.1及0.03mg/kg剂量（以mg/m²计，分别约为人每日最高推荐剂量的1、0.4及0.4倍），结果显示重复给药会引起雌性动物性不活跃，以及雌性、雄性的生殖道萎缩。大鼠生殖研究中，在器官形成期给予来曲唑剂量≥0.003mg/kg（以mg/m2计，约为人每日最高推荐剂量的1/100），结果显示来曲唑存在胚胎毒性和胎仔毒性，如胎仔宫内死亡，骨吸收增加，着床后流产增加，活胎数量下降，以及包括肾乳头缺失和短缩、输尿管扩张、水肿和前额头骨、跖骨骨化不全在内的胎仔畸形。对于大鼠，来曲唑具有致畸性，0.03mg/kg的剂量（以mg/m²计，约为人每日最高推荐剂量的1/10）会引起大鼠胎仔球形头部和颈椎/椎体椎融合。

（2）来曲唑在家兔的生殖毒性试验中，剂量≥0.002mg/kg时存在胚胎毒性，在剂量≥0.02mg/kg时存在胎仔毒性（以mg/m²计，分别约为人每日最高推荐剂量的1/100000和1/10000），胎仔畸形包括颅骨、胸骨、前后腿骨的骨化不全。来曲唑持续12周经口强饲法给予大鼠幼崽（出生后第7天）0.003、0.03、0.3mg/kg/d暴露量少于临床预期暴露量2.5mg/d时，就会出现不利骨骼/生长的影响（骨成熟、骨矿密度），并干扰下丘脑-垂体轴的神经内分泌和生殖发育。生育力下降均伴有脑垂体肥大和睾丸改变，包括输精管上皮细胞退变和雌性大鼠生殖道萎缩。在这项研究中，幼鼠用来观察来曲唑给药42天后的恢复情况，临床相关的病理组织学改变是不可逆的。

3、致癌性：

（1）常规致癌性研究中，持续2年对小鼠经口灌胃给药0.6-60mg/kg/d（以mg/m²计，约为人每日最高推荐剂量的1-100倍），结果显示良性卵巢间质肿瘤发病率的增加呈剂量依赖性。排除降低存活率的高剂量组后，雌性小鼠中明显有肝细胞腺瘤和癌合并发病趋势。

（2）在另一项研究中，小鼠接受60mg/kg/d剂量后，血浆AUC_0-24hr水平比乳腺癌患者接受推荐剂量后AO水平高5倍。大鼠致癌性研究中，持续2年经口给药0.1-10mg/kg/d（以mg/m²计，约为人每日最高推荐剂量的0.4-40倍），也观察到当剂量≥10mg/kg/d，雌性大鼠良性卵巢肿瘤发生率增加。当剂量≥0.1mg/kg/d，观察到雌性大鼠发生卵巢增生；大鼠接受10mg/kg/d剂量后，血浆AUC_0-24hr水平比乳腺癌患者接受推荐剂量后AUC_0-24hr水平高80倍。

药代动力学

1、吸收：来曲唑在胃肠道吸收迅速、完全。平均绝对生物利用度为99.9%，同时进食可轻度降低来曲唑的吸收率，但对其吸收程度（AUC）无影响。因此，来曲唑可在进食前、后或同时服用。

2、分布：60%的来曲唑与血浆蛋白结合，主要是白蛋白（55%），来曲唑在红细胞中的浓度是其血浆浓度的80%，应用C标记的来曲唑2.5mg后，血浆中82的放射活性物质为原形药物，因此全身的代谢产物很少。来曲唑在组织中分布迅速、广泛，稳态时的表观分布容积为1.87±0.47L/kg。

3、代谢：来曲唑主要的消除途径是转变为无药理活性的甲醇代谢物（清除率=2.1L/h），接近95%的总血浆清除率，但与肝脏血流（约为90L/h）相比这个速度相对较慢。细胞色素P450同工酶3A4和2A6可将来曲唑转化为这种代谢产物。少量未检测出的代谢物的生成以及直接经肾脏和粪便排出的药物在来曲唑的总清除中只占很小的一部分。健康绝经后志愿者接受2周C标记的来曲唑2.5mg后，从尿液中回收的放射活性物质为应用剂量的88.2±7.6%，而粪便中的为3.8±0.9%。直到用药后216小时从尿液中收集到的放射活性物质至少有75%（剂量的84.7±7.8%）为葡萄糖醛酸化的甲醇代谢物，约9%为两种未鉴定的代谢物，6%为原形的来曲唑。

4、消除：血浆的终末半衰期为75-110小时。每日应用来曲唑2.5mg，在2-6周内可达到稳态水平。稳态水平的血浆浓度比单次应用来曲唑的血浆浓度高近7倍，比根据单次用药推算出的稳态浓度高1.5-2倍，表明每日应用来曲唑2.5mg的药代动力学存在轻度的非线性关系。因为治疗中能长期保持稳态水平，因此推断没有来曲唑的持续蓄积作用。

5、特殊临床情况的药代动力学：

（1）老年患者：年龄对来曲唑的约代动力学无影响。

（2）肾功能不全：项涉及不同肾功能水平（24小时肌酐清除率9-116ml/min）的志愿者的研究表明，单次应用来曲唑2.5ng后，肾功能对其药代动力学没有影响。另外，在晚期癌症患者中，肾功能不良（计算的肌酐清除率为20-50ml/min）对来曲唑的浓度无影响。

（3）肝功能不全：项涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能损害的志愿者的平均AUC比肝功能正常者高出37%，但仍在肝功能正常志愿者的范围值之内。一项对比8例肝硬化、严重肝功能不全的患者和8例健康志愿者单次应用来曲唑后的药代动力学的研究表明，前一组患者的AUC和Ta：分别升高95%和187%。因此，可以预期在有严重肝功能损害的乳腺癌患者中与没有肝损害的患者相比，来曲唑的浓度将会升高。由于在每日接受5-10mg来曲唑的患者中没有发现毒性增加，因此在有严重肝功能不良的患者中无须调整剂量。但是，应对这些患者密切观察。

贮藏方法

30℃以下贮藏。避免儿童误取。

有效期

60个月

执行标准

来曲唑片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH01212013。