成分

本品主要活性成分为重组利妥昔单抗。

性状

利妥昔单抗注射液：澄清至乳光，无色至淡黄色液体。

适应症

1、复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。

2、先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用。

3、CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。

规格

利妥昔单抗注射液：100mg/10ml；500mg/50ml。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

利妥昔单抗注射液：

1、用法和使用说明：

（1）在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。

（2）利妥昔单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。

（3）利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。

（4）利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。

2、滤泡性非霍奇金淋巴瘤：每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。

（1）初始治疗：作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为375mg/m²BSA（体表面积），静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。结合CVP方案化疗时，利妥昔单抗的推荐剂量是375mg/m²BSA，连续8个周期（21天/周期）。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1天给药。

（2）复发后的再治疗：首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375mg/m²BSA，静脉滴注4周，每周一次。

3、弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤：每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m²BSA，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。

（1）初次滴注：推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。

（2）以后的滴注：利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。

（3）治疗期间的剂量调整：不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。

临床应用及指南

1、李荣、刘海燕、李鑫、徐秀月通过进行利妥昔单抗注射液联合CHOP化疗方案治疗恶性淋巴瘤的疗效及对TNF-α、PDGF-BB的影响研究，得出结论利妥昔单抗注射液联合CHOP化疗方案治疗恶性淋巴瘤，临床治疗效果显著且安全性高，能够降低血清TNF-α与PDGF-BB水平，继而发挥作用，具有临床应用价值。（临床和实验医学杂志，2018，17（24）：2620-2623.）

2、盛薇薇、邵钰通过进行利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案对非霍奇金淋巴瘤患者疗效及免疫功能的影响研究，得出结论利妥昔单抗注射液联合GDP化疗方案治疗NHL，效果确切，可有效保护患者免疫功能，显著下调血清TK-1、VEGF水平，且不增加不良反应发生率，具有一定的临床应用价值。（中国医药导报，2018，15（35）：98-101.）

3、王晓健、刘小丹、邱晓晖通过进行利妥昔单抗注射液联合化疗治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的临床效果研究，得出结论利妥昔单抗注射液联合化疗治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤患者效果明显，优于常规化疗，不良反应无明显加重，安全有效。（医疗装备，2018，31（17）：111-112.）

不良反应

1、感染：利妥昔单抗注射液常引起细菌和病毒感染，如败血症、肺炎、呼吸道感染、发热性感染等。

2、血液和淋巴系统异常：部分患者出现贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症等，可在血液检查中发现。

3、代谢紊乱和营养不良：包括高血糖、体重减轻、面部水肿、低钙血症等。

4、神经系统异常：表现为感觉异常、感觉迟钝、精神激动、失眠、头晕、焦虑等。

5、眼、耳异常：部分患者出现耳鸣、耳痛、异常流泪、结膜炎等。

6、心脏疾病：利妥昔单抗注射液可能导致心肌梗死、心律失常、房颤、心动过速等。

7、胃肠道异常：部分患者出现呕吐、腹泻、腹痛、便秘、消化不良、食欲不振等，甚至出现吞咽困难、咽喉刺激、腹部膨胀等。

8、皮肤反应：表现为瘙痒、皮疹、荨麻疹、多汗等。

9、全身性反应：表现为发热、寒战、虚弱、头痛、面部潮红、不适感等。

10、其他不良反应：还可能引起血管性水肿、抑郁、给药部位疼痛、肌肉痛等。

禁忌

1、非霍奇金淋巴瘤患者：已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。

2、类风湿性关节炎患者：

（1）对处方中活性成分或任何辅料过敏者禁用。

（2）严重活动性感染或免疫应答严重损害（如低γ球蛋白血症，CD4或CD8细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗治疗。

（3）同样，严重心衰（NYHA分类IV）患者不应使用利妥昔单抗治疗。

（4）妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。

注意事项

1、非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者：

（1）输注相关反应：

①利妥昔单抗可以引起输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关。在临床上，可能无法区别严重的输注反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。

②在上市后的使用中，曾有报道致命的严重输注反应。严重输注反应通常出现在利妥昔单抗输注开始后的30分钟-2个小时之内，其特征为肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管精经性水肿以及其它症状以外，还可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状。具有高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高的患者，例如CLL和套细胞淋巴瘤患者，发生严重的输注反应的风险可能更大。在中止输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗（例如从100mg/h降低到50mg/h）。大部分发生非致命性输注反应的患者都能完成整个疗程的利妥昔单抗治疗。症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗很少再次出现严重输注相关反应。已有报道静脉给予患者蛋白质后发生过敏反应和其他超敏反应。发生利妥昔单抗相关的超敏反应时，应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。外周血恶性肿瘤细胞数目高（>25x10⁹/L）或肿瘤负荷较高的患者，如CLL和套细胞淋巴瘤患者，发生严重输注相关反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25x10⁹/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。

③超敏反应/速发过敏性反应：已有报道静脉给予患者蛋白质后发生速发过敏反应和其他超敏反应。发生利妥昔单抗相关的超敏反应时，应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。

（2）肺部事件：肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可能随着时间的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其它严重输注症状的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者愈后不良的风险较大，医生在治疗中应该倍加小心。在胸部X-光片上可以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可能伴发肺间质浸润性病变或者水肿。此症状一般出现在第一次输注开始后的1或2个小时之内。对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注，并且对其进行积极的对症治疗。

（3）快速的肿瘤溶解：利妥昔单抗可以介导良性和恶性CD20阳性细胞发生快速溶解。有报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征（TLS）相一致的体征和症状（例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH水平升高）。对于高危患者（例如：高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目高（＞25x10⁹/L）的患者，例如CLL和套细胞淋巴瘤患者），应该考虑到TLS的预防问题。采用利妥昔单抗后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用TLS预防治疗的情况下，可以继续给予利妥昔单抗治疗。应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤学/血液学医生的密切监视下对患者进行利妥昔单抗输注治疗。

（4）心血管：因为在利妥昔单抗输注过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前12小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。

（5）血细胞计数检测：

①虽然利妥昔单抗在单一治疗中不具有骨髓抑制性，但是在考虑将利妥昔单抗用于嗜中性粒细胞计数＜1.5x10⁹/L和/或血小板计数＜75x10⁹/L的患者的治疗时，应该慎重，因为在此类患者中积累的临床经验有限。利妥昔单抗已经被应用于自体骨髓移植和其他可能具有骨髓功能减弱风险的人群中，并没有产生骨髓毒性。

②在采用利妥昔单抗作为单一治疗的过程中，应该考虑到定期检查全血细胞计数，包括血小板计数在内的必要性。将利妥昔单抗与CHOP或CVP化疗相结合时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。

（6）感染：利妥昔单抗不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。

（7）乙型肝炎病毒感染：在服用利妥昔单抗的研究对象中，一些病例报告了包括暴发型肝炎在内的乙型肝炎病毒（HBV）再激活（有些情况是致命的），尽管大部分研究对象同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。对于乙型肝炎高危患者而言，在开始利妥昔单抗治疗前应考虑进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查。乙型肝炎病毒携带者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期间和治疗后几个月内，应密切监测活动性HBV感染的临床体征和实验室指标。

（8）进行性多发性脑白质病：在临床应用中，利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者的治疗时发生进行性多发性脑白质病（PML）。大多数患者是在使用化疗药物的同时联合使用利妥昔单抗，或作为造血干细胞移植过程中的治疗。故医生在治疗非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者时，对报告有精经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询精经科医生。

（9）免疫接种：还没有对采用利妥昔单抗治疗以后，免疫接种活病毒疫苗的安全性进行过研究。不建议使用活病毒疫苗进行接种。使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。在一项非随机临床研究中，接受利妥昔单抗单药治疗的复发低度恶性NHL患者与未接受治疗的对照组健康志愿者相比，对使用破伤风回忆抗原和钥孔戚血蓝素（KLH）新抗原进行的免疫接种的应答率较低，分别为16%vs81%和4%vs69%（按抗体滴度提高2倍以上进行评估）。患者在治疗前对多种抗原（肺炎链球菌、A型流感、腮腺炎、风疹和水痘）产生的抗体滴度均值在使用利妥昔单抗治疗后至少能维持6个月。

2、类风湿性关节炎（RA）、血管炎肉芽肿（韦格纳）（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）：除了类风湿性关节炎和ANCA相关性血管炎，美罗华/利妥昔单抗用于治疗自身免疫疾病的有效性和安全性尚未明确。

（1）输注相关的反应：利妥昔单抗/美罗华相关的输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质释放有关。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药和抗组胺药。对于RA患者，为减少输注相关反应的频率和严重性，每次输注利妥昔单抗前应该预先使用糖皮质激素。对于RA患者，大部分临床试验中所报告的输注相关反应都为轻度至中度。上市后使用中，有报告了致死的严重输注相关反应。对既往有心脏疾病和先前有心肺不良反应的患者进行密切监控。最常见的症状包括头痛、瘙痒、咽喉刺激、面红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热。一般而言，任何治疗周期中，第一次输注时输注相关反应的发生率高于第二次输注。与首次输注相比，随后给予美罗华/利妥昔单抗，患者能更好的耐受。少于1%的患者会出现严重输注相关反应，其中大部分发生在首个治疗周期的第一次输注期间。当减慢或中断利妥昔单抗输注时或予以退热药、抗组胺药所报告的反应一般可消退，、个别病例如需要可给予吸氧、静脉给予盐水溶液或支气管扩张药和皮质类固醇。根据输注相关反应的严重程度和所需的干预治疗，暂时或永久停止利妥昔单抗的治疗。大多数情况下，当症状和体征完全消退后可通过降低50%输注速率（如从100mg/h降低至50mg/h）继续进行输注。已报道患者静脉给予蛋白质开始、期间和之后发生了过敏反应和其它超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物（如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇）以便迅速用于利妥昔单抗输注期间发生的过敏反应事件。临床试验中AAV患者的输注相关反应，与在RA患者中观察到的相近。对于AAV患者，利妥昔单抗联合高剂量糖皮质激素治疗，可能减少这类事件的发生率和严重程度。

（2）心血管：利妥昔单抗输注期间可能发生低血压，因此在利妥昔单抗输注的12小时里不应使用降压药。非霍奇金淋巴瘤患者给药利妥昔单抗可出现原有的缺血性心脏病加重并引起诸如心绞痛、心肌梗死、房颤、室颤和心房扑动症状。因此，有心脏病史的患者在开始使用利妥昔单抗治疗前应考虑由输注反应引起的心血管并发症的风险，并在利妥昔单抗给药期间对这样的患者进行密切监察。

（3）感染：使用利妥昔单抗治疗可能增加感染的风险。活动性感染或免疫应答严重损害（如CD4或CD8细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗。有复发性或慢性感染史、或有易引起严重感染的基础病的患者应慎用利妥昔单抗。使用利妥昔单抗治疗后发生感染的患者应立即进行研究，并进行适当的治疗。在接受美罗华/利妥昔单抗治疗的RA和AAV患者中，已报道有乙型肝炎复发的病例。

（4）进行性多灶性脑白质病：利妥昔单抗应用于自身免疫疾病包括类风湿性关节炎时，有报道出现严重的进行性多灶性脑白质病（PML）。所报道的病例中有几例，但非全部具有潜在的与PML有关的危险因素，包括潜在的疾病和接受长期的免疫抑制治疗或化疗。在未经利妥昔单抗治疗的自身免疫疾病患者中也有PML发生的报道。医生在治疗自身免疫疾病患者时，对报告有精经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询精经科医生。

（5）免疫：

①对利妥昔单抗治疗后免疫接种活病毒疫苗的安全性尚未研究。对于使用利妥昔单抗或者外周B细胞衰竭的患者，不建议使用活病毒疫苗进行接种。使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。

②对于RA患者，在使用利妥昔单抗治疗前，医生应对患者的免疫状况进行审查，并遵守现行版免疫指导原则。应在第一次给药利妥昔单抗前至少4周进行免疫接种。

③在一项随机临床研究中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者与只接受甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者相比，对破伤风回忆抗原的应答率相近（39%vs42%），对肺炎球菌多糖疫苗的应答率（对至少两个肺炎球菌抗体血清亚型的应答率为43%vs82%）和KLH新抗原的应答率（47%vs93%）较低，患者在接受了首剂利妥昔单抗治疗后至少6个月被接种了这些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔单抗治疗时接种非活疫苗，那么接种必须在下一个疗程的利妥昔单抗治疗开始至少4周前完成。

④从总体使用经验上看，RA患者中，在使用利妥昔单抗重复治疗超过一年以后，对肺炎链球菌、流感、腮腺炎、风疹、水痘和破伤风毒素具有阳性抗体滴度的患者比例与基线期的患者比例基本相近。

（6）甲氨蝶呤（MTX）初始治疗的RA患者：由于良好的利益－风险关系尚未确立，利妥昔单抗不建议用于甲氨蝶呤初始治疗的患者。

3、不相容性：未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。

4、对驾驶和操作机器能力的影响：未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。为了避免输注反应预先给药（抗组胺药），应牢记这些输注反应的治疗。输注反应后，状态稳定后患者方可驾驶或操作机器。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、妊娠：已知免疫球蛋白IgG可通过胎盘屏障。在猕猴中进行的发育毒性研究没有发现利妥昔单抗治疗具有子宫内胚胎毒性的证据。在研究中观察到母体动物暴露于利妥昔单抗时，其新生子代在出生后阶段出现B细胞群缺失现象。在人类临床试验中，还没有对母亲暴露于利妥昔单抗后对新生儿B细胞水平的影响进行研究。尚未无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性B细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治

儿童用药

利妥昔单抗应用于儿童的有效性和安全性尚未确定。

老人用药

国外和国内临床研究中均纳入了老年患者，结果提示本品可用于老年患者，无特殊禁忌。

药物相互作用

1、目前，有关利妥昔单抗与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。

2、类风湿性关节炎患者合用利妥昔单抗和甲氨蝶呤时，利妥昔单抗的药代动力学不会受到甲氨蝶呤的影响。

3、慢性淋巴细胞性白血病患者合用利妥昔单抗和氟达拉滨或环磷酰胺时，利妥昔单抗未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对利妥昔单抗的药代动力学产生明显的影响。

4、具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。

5、在类风湿性关节炎临床试验中，有373例接受利妥昔单抗治疗的患者使用其他缓解疾病的抗风湿性药物（DMARD）进行了后续治疗，其中240人接受了生物类DMARD的治疗。患者在接受利妥昔单抗治疗时（在接受生物类DMARD的治疗前），严重感染的发生率为6.1/100人·年，而接受过生物类DMARD治疗后的严重感染的发生率为4.9/100人年。

药物过量

人体中尚未进行利妥昔单抗过量的临床试验。利妥昔单抗单次给药超过1000mg尚未在对照临床试验中研究。迄今为止，最高试验剂量为5g，用于在患有慢性淋巴细胞性白血病的病人。未发现其它的安全性信号。一旦病人出现过量用药，必须立即停药或减少剂量，并且对其进行密切监测。应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当病人处在B细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。

药理作用

1、利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。

2、利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）。第一次输注利妥昔单抗后，外周B淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6个月后开始恢复，治疗完成后通常12个月之内恢复正常，尽管某些患者可能需要时间更长。在患有类风湿性关节炎的病人中，外周血中B细胞耗竭的持续时间各不相同。大多数病人在B细胞完全恢复之前已经接受了再治疗。

3、在67例接受人抗小鼠抗体（HAMA）评价的病人中，所有患者的评价结果均为阴性。在356例接受人抗嵌合抗体（HACA）评价的非何杰金氏淋巴瘤病人中，有4例病人（1.1%）的评价结果为阳性。

4、体外实验显示，利妥昔单抗可以使耐药的人B淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。

药代动力学

1、非霍奇金淋巴瘤：

（1）298例接受单剂或多剂利妥昔单抗、单药或与CHOP联合治疗的NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率（CL₁）、可能受B细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率（CL₂）以及中央室分布容积（V₁）的典型人群估计值分别为0.14L/day、0.59L/day和2.7L。利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值为22天（范围：6.1天至52天）。161例接受375mg/m²静脉输注4周的患者数据显示，患者基线CD-19阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响利妥昔单抗的CL₂变化。CD-19阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者CL₂较高。但是，在对CD-19阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL₂的个体差异仍然较大。V₁值随体表面积（BSA）和CHOP治疗方案发生变化。受BSA范围（1.53至2.32m²）以及伴随的CHOP治疗方案影响的V₁变异（27.1%和19.0%）相对较小。年龄、性别、种族和WHO体能状况对利妥昔单抗的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力学变异性。

（2）203例首次接受利妥昔单抗治疗的NHL患者，接受利妥昔单抗375mg/m²每周静脉输注给药，连续4周。第4次输注后的平均Cmax为486µg/mL（范围77.5至996.6µg/mL）。利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液CD-19阳性B细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法（IWF）的B、C和D亚型患者的血清水平高于A亚型者。

（3）在完成末次治疗后3-6个月时，仍可在患者血清中检测到利妥昔单抗。

（4）37例NHL患者接受利妥昔单抗375mg/m²每周静脉输注，共8周。平均C_max值随着利妥昔单抗连续输注而增加，平均C_max值从首次输注利妥昔单抗后的平均243µg/mL（范围16–582µg/mL）上升到第八周的550µg/mL（范围：171-1177µg/mL）。

（5）6次375mg/m²利妥昔单抗联合6个疗程CHOP方案化疗，利妥昔单抗药代动力学特征与利妥昔单抗单药相似。

2、类风湿性关节炎：

（1）按2周间隔2次静脉输注1000mg利妥昔单抗后，平均终末半衰期为20.8天（范围8.58-35.9天），平均系统清除率为0.23L/day（范围0.091-0.67L/day），平均稳态分布容积为4.6L（范围1.7-7.51L）。根据相同数据进行的群体药代动力学分析表明系统清除率和半衰期相似，分别为0.26L/天和20.4天。群体药代动力学分析发现，体表面积和性别是解释药代动力学参数的个体间差异最重要的协变量。按体表面积调整后发现男性患者比女性患者有较大的分布容积且消除迅速。性别相关的药代动力学差异没有临床意义，不需要调整给药剂量。在4项研究中，第1天和第15天静脉输注利妥昔单抗（500mg组或1000mg组）后，评估利妥昔单抗的药代动力学。在这些有限剂量范围的研究中，利妥昔单抗的药代动力学参数随剂量变化成比例变化。首次输注后，血清利妥昔单抗的平均最大浓度（C_max）范围是157到171mg/mL（2×500mg剂量组）和298到341mg/mL（2×1000mg剂量组）。第2次输注后，平均最大浓度（C_max）范围是183到198mg/mL（2×500mg剂量组）和355到404mg/mL（2×1000mg剂量组）。平均终末消除半衰期是15到16.5天（2×500mg剂量组）和17到21天（2×1000mg剂量组）。与第1次输注时相比，第2次输注时的平均最大浓度（C_max）升高了16%到19%。

（2）在第2个治疗周期，2次给予四个剂量的500mg和1000mg的利妥昔单抗后评价利妥昔单抗的药代动力学。首次输注后，血清利妥昔单抗的平均最大浓度（C_max）范围是170到175mg/mL（2×500mg剂量组）和317到370mg/mL（2×1000mg剂量组）。第2次输注后，平均最大浓度（C_max）是207mg/mL（2×500mg剂量组）和377到386mg/mL（2×1000mg剂量组）。第2个周期的第2次输注后，平均终末消除半衰期是19天（2×500mg剂量组）和21到22天（2×1000mg剂量组）。两个治疗周期中，利妥昔单抗的PK参数相似。

贮藏方法

密封保存。

有效期

30个月

执行标准

利妥昔单抗注射液：进口药品注册标准JS20160023。