成分

本品为复方制剂，其组分为多替拉韦钠、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定。

性状

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症

1、本品适用于治疗感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的成人和12岁以上青少年（体重至少为40kg）。

2、在感染HIV患者中，无论患者人种如何，开始使用含阿巴卡韦的产品治疗前，应当筛查是否携带HLA-B*5701等位基因。如果已知患者携带RLA-B*5701等位基因，不应当服用含有阿巴卡韦成份的产品。

规格

（1）50mg；（2）300mg；（3）600mg。

用法用量

本品在具有HIV感染经验的医师指导下服用。

1、剂量：

（1）成人和青少年（体重至少为40kg）：对于成人和青少年，本品的推荐剂量为每次一片，每天一次。

（2）如果成人或青少年的体重低于40kg，不应当给予本品，因为本品是固定剂量片剂，不能减少剂量。

（3）本品是固定剂量片剂，不能用于需要剂量调整的患者，如果需要停用活性成分之一或对其实施剂量调整，可以使用单独的多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定制剂，在这些情况下，医师应当参考这些药品各自的产品信息。

（4）漏服：如果患者漏服一次本品，并且离下次服药还有4小时以上，应当尽快服用本品。如果离下次给药不到4小时，患者不应当服用已漏服药物，只需重新恢复平常的给药计划即可。

（5）老年患者：在年龄大于等于65岁的患者中，多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的用药数据有限，没有证据表明老年患者需要与年轻成人患者不同的剂量（见[药代动力学]）。考虑到年龄相关的改变，例如肾功能下降和血液学参数变化，在这个年龄组用药时建议需要特别谨慎。

（6）肾损害：肌酐清除率小于50mL/min的患者，不建议服用本品（见[药代动力学]）。

（7）肝损害：阿巴卡韦主要经肝脏代谢。尚无中度或重度肝损害患者的临床数据，因此，除非认为有必要，否则不建议使用本品。对于轻度肝损害（Child-Pugh5-6分）患者，需要密切监测，如可行，包括监测阿巴卡韦血浆水平（见[注意事项]和[药代动力学]）

（8）儿童人群：尚未确定本品用于12岁以下儿童的安全性和有效性。尚无数据。

2、给药方法：

口服：本品可与或不与食物同服。

不良反应

1、安全性特征总结

（1）本品的临床会性数据有限，最常报告、为与多替拉韦和阿巴卡长韦/拉米夫定可能或很可能相关的不良反应（在Ⅱb至Ⅱb期临床试验中接受这种联合用药的679例抗反转录病毒药物初治受试者汇总数据）是恶心（12％）、失眠（7％）、头晕（6％）和头痛（6％）。

（2）下表列出的很多不良反应（恶心、呕吐、腹泻、发热、嗜睡、皮疹）在出现阿巴卡韦超敏反应的惠者中经常发生。因此，如果患者出现这些症状，应当仔细评价是否存在这种超敏反应（见[注意事项]）。非常罕见情况下，曾经报告过多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症，不能排除阿巴卡韦超敏反应。在这样的情况下，应当永久终止含阿巴卡韦的药品。

（3）在个体患者中，可能与多替拉韦和阿巴卡韦/拉米夫定相关的最重度不良事件是超敏反应，包括皮疹和重度肝脏效应（见[注意事项]和“特定不良反应描述”部分）。

2、不良反应列表

（1）根据临床研究和上市后经验，认为至少可能与本品成分相关的不良反应列表见表1，按照身体系统器官分类和绝对频率分列。频率定义如下：很常见（1/10）；常见（1/100-＜1/10）；不常见（1/1000-＜1/100）；罕见（1/10，000-＜1/1000）；非常罕见（＜1/10，000）。

（2）对IIb期至IIIb期临床试验的汇总数据实施了一项分析，结果发现多替拉韦阿巴卡韦/拉米夫定联合用药观察到的不良反应一般与单一成分多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的不良反应特征一致。

（3）在观察到的不良反应严重程度方面，联合用药与单一成分之间没有差异。

3、以下为Ⅱb期至Ⅲb期临床试验汇总数据分析中与多替拉韦+阿巴卡韦/拉米夫定联合用药相关的不良反应以及根据临床研究和上市后经验与其他抗反转录病毒药物联用时阿巴卡韦和拉米夫定治疗的不良反应列表总结：

（1）血液和淋巴系统疾病：

①不常见：中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症。

②非常罕见：纯红细胞再生障碍。

（2）免疫系统疾病：

①常见：超敏反应（见【注意事项】）。

②不常见：免疫重建炎性综合征（见【注意事项】）。

（3）代谢及营养类疾病：

①常见：厌食。

②不常见：高甘油三脂血症、高血糖症。

③非常罕见：乳酸酸中毒。

（4）精神疾病：

①很常见：失眠。

②常见：做梦异常、抑郁、梦魇、睡眠障碍。

③不常见：自杀想法或自杀未遂（尤其是原有抑郁或精神病史的患者。）

（5）神经系统疾病：

①很常见：头痛。

②常见：头晕、嗜睡、困倦。

③非常罕见：外周神经病、感觉异常。

（6）呼吸系统、胸及纵膈疾病：

常见：咳嗽、鼻症状。

（7）胃肠系统疾病：

①很常见：恶心、腹泻。

②常见：呕吐、肠胃气胀、腹痛、上腹痛、腹胀、腹部不适、胃食管反流病、消化不良。

③罕见：胰腺炎。

（8）肝胆系统疾病：

不常见：肝炎。

（9）皮肤和皮下组织疾病：

①常见：皮疹、瘙痒、脱发。

②非常罕见：多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死溶解。

（10）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：

①常见：关节痛，肌肉疾病。

②罕见：横纹肌溶解。

（11）全身性疾病及给药部位各种反应：

①很常见：疲乏。

②常见：乏力、发热、不适。

（12）各种检查：

①常见：CPK升高，ALT/AST升高。

②罕见：淀粉酶升高。

1、安全性特征总结

（1）本品的临床会性数据有限，最常报告、为与多替拉韦和阿巴卡长韦/拉米夫定可能或很可能相关的不良反应（在Ⅱb至Ⅱb期临床试验中接受这种联合用药的679例抗反转录病毒药物初治受试者汇总数据）是恶心（12％）、失眠（7％）、头晕（6％）和头痛（6％）。

（2）下表列出的很多不良反应（恶心、呕吐、腹泻、发热、嗜睡、皮疹）在出现阿巴卡韦超敏反应的惠者中经常发生。因此，如果患者出现这些症状，应当仔细评价是否存在这种超敏反应（见[注意事项]）。非常罕见情况下，曾经报告过多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症，不能排除阿巴卡韦超敏反应。在这样的情况下，应当永久终止含阿巴卡韦的药品。

（3）在个体患者中，可能与多替拉韦和阿巴卡韦/拉米夫定相关的最重度不良事件是超敏反应，包括皮疹和重度肝脏效应（见[注意事项]和“特定不良反应描述”部分）。

2、不良反应列表

（1）根据临床研究和上市后经验，认为至少可能与本品成分相关的不良反应列表见表1，按照身体系统器官分类和绝对频率分列。频率定义如下：很常见（1/10）；常见（1/100-＜1/10）；不常见（1/1000-＜1/100）；罕见（1/10，000-＜1/1000）；非常罕见（＜1/10，000）。

（2）对IIb期至IIIb期临床试验的汇总数据实施了一项分析，结果发现多替拉韦阿巴卡韦/拉米夫定联合用药观察到的不良反应一般与单一成分多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的不良反应特征一致。

（3）在观察到的不良反应严重程度方面，联合用药与单一成分之间没有差异。

4、特定不良反应描述

（1）超敏反应：

阿巴卡韦和多替拉韦都有超敏反应风险（HSR），使用阿巴卡韦时，更经常观察到。使用这些药品观察到的超敏反应（下文所述）有一些共同特征，例如发热和/或皮疹，以及提示累及多器官的其他症状。与阿巴卡韦和多替拉韦相关的反应，发作时间一般是10至14天，但对阿巴卡韦的反应可能发生在治疗期间任意时间。如果根据临床判断，不能排除超敏反应，必须立即停止本品治疗，不得延迟，决不能重新开始本品或其他含阿巴卡韦或多替拉韦的产品治疗。

（2）多替拉韦超敏反应：症状包括皮疹，全身症状，有时发生器官功能障碍，包括重度肝脏反应。

（3）阿巴卡韦超敏反应：

①这种超敏反应的体征和症状见下文。这些表现来自临床研究或上市后监测。在至少10％超敏反应患者中报告的表现以粗体表示。

②几乎所有发生超敏反应的患者会存在发热和/或皮疹（通常是斑丘疹或荨麻疹）作为综合征的一部分，但也发生过没有皮疹或发热的反应。其他关键症状包括胃肠道、呼吸或全身症状，例如嗜睡和不适。

③继续治疗会使与超敏反应相关的症状加重，可能危及生命，罕见情况下可能致命。

④在发生阿巴卡韦超敏反应后，重新使用阿巴卡韦，可能在数小时内重新出现症状。这种超敏反应复发一般比初次发作时的表现更严重，可能包括危及生命的低血压和死亡。在停用阿巴卡韦之前，只有超敏反应关键症状（见上文）之一的患者，重新开始阿巴卡韦治疗，不太常见情况下，也发生过类似反应；在非常罕见情况下，先前没有超敏反应症状的患者（先前认为能够耐受阿巴卡韦的患者），重新开始治疗后，也观察到类似反应。

（4）代谢参数：抗反转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能升高（见注意事项）。

（5）骨坏死：曾经报告过骨坏死病例，尤其是有公认风险因素、晚期HIV疾病或长期暴露于抗反转录病毒药物联合治疗（CART）的患者。尚不清楚其发生频率（见注意事项）。

（6）免疫重建炎性综合征：在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，开始抗反转录病毒药物联合治疗（CART）时，可能对无症状或残余机会性致病菌感染发生炎症反应。还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病）；然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始后很多个月后发生（见注意事项）。

5、实验室化学变化

（1）在使用多替拉韦治疗的第一周内发生血清肌酐升高，在此后的96周期间保持稳定。在SINGLE研究中，治疗96周后，观察到相对于基线的平均变化为12.6mmol/L。认为这些变化没有临床意义，因为不反映肾小球滤过率的变化。

（2）在多替拉韦治疗期间，还报告过无症状的肌酸磷酸激酶（CPK）升高，主要与运动相关。

6、慢性乙肝或丙肝合并感染：在多替拉韦III期研究中，允许招募合并感染乙型和/或丙型肝炎病毒的患者，前提是在基线期，肝功能检测值不超过正常值上限（ULN）的5倍。总体上，在合并乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒感染的患者中，安全性特征与未合并乙型或丙型肝炎病毒感染的患者相似，但在所有治疗组的合并乙肝和/或丙肝感染亚组中，AST和ALT异常的发生率较高。

7、儿童人群：

（1）在儿童人群中，没有本品有效性的临床研究数据。在青少年（12-17岁）中研究了各单一成分。

（2）根据多替拉韦单一实体与其他抗反转录病毒药物治疗青少年（12-17岁）的有限可用数据，除了在成年人群中观察到的不良反应外，没有其他类型不良反应。

（3）分别以及作为二联核苷类基础治疗在抗反转录病毒药物联合治疗中研究了阿巴卡韦和拉米夫定单一制剂，用于治疗ART初治和接受过ART治疗的感染HIV儿童患者（在小于3个月的婴儿中，使用阿巴卡韦和拉米夫定的数据有限）。除了在成年人群中观察到的不良反应外，没有其他类型的不良反应。

禁忌

1、禁用于已知对多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定或任何辅料有超敏反应的患者。

2、禁止与多非利特和吡西卡尼联合用药。

注意事项

1、传播HIV：虽然已经证明使用抗反转录病毒治疗有效抑制病毒可显著降低性传播风险，但不能排除残余风险。应当根据国家指南采取预防措施防止传播。

2、超敏反应（见不良反应）：阿巴卡韦和多替拉韦都有引发超敏反应（HSR）的风险，并且有一些共同特征，例如发热和／或皮疹以及表明累及多个器官的其他症状。临床上不太可能断定使用本品时发生的超敏反应是由阿巴卡韦还是多替拉韦导致。根据观察，使用阿巴卡韦发生的超敏反应更常见，其中有一些可危及生命，罕见情况下，如果处理不当，可致命。在HLA-B*5701等位基因检测结果为阳性的患者中，发生阿巴卡韦超敏反应的风险较高。然而在不携带这种等位基因的患者中，阿巴卡韦超敏反应的报告频率较低。

因此，应当遵循下列措施：

（1）在开始治疗之前，必须确认HLA-B*5701状态。

（2）在HLA-B5701状态为阳性的患者中，或患者的HLA-B5701状态虽为阴性，但之前接受含阿巴卡韦的治疗方案时发生可疑的阿巴卡韦超敏反应，不应当采用本品治疗。

（3）如果怀疑发生超敏反应，即使不存在HLA-B*5701等位基因，也应当停用本品，不得延迟。发生超敏反应后，如果不立即停用本品治疗，可能马上导致危及生命的反应。应当监测临床状态，包括肝脏氨基转移酶和胆红素。

（4）因可疑超敏反应停用本品后，决不能重新使用本品或其他任何含阿巴卡韦或多替拉韦的药品。

（5）在发生可疑的阿巴卡韦超敏反应后，重新使用含阿巴卡韦的药品，可能在数小时内重新出现症状。复发一般比初次发作时的表现更严重，可能包括危及生命的低血压和死亡。

（6）为了避免重新服用阿巴卡韦和多替拉韦，应当告知出现可疑超敏反应的患者丢弃剩余的本品药片。

3、超敏反应的临床描述

（1）在临床研究中，接受多替拉韦治疗的患者，有＜1％报告了超敏反应，表现为皮疹、全身症状，有时候有器官功能障碍，包括重度肝脏反应。

（2）在临床研究以及上市后监测期间，已经充分确定了阿巴卡韦超敏反应特征。症状一般在开始阿巴卡韦治疗后前六周内发生（发作的中位时间为11天），但这些反应可能在治疗期间的任意时间发生。

（3）对阿巴卡韦的所有超敏反应几乎都包括发热和／或皮疹。作为阿巴卡韦超敏反应一部分观察到的其他体征和症状，包括呼吸和胃肠道症状。重要的是，这些症状可能导致将超敏反应误诊为呼吸道疾病（肺炎、支气管炎、咽炎）或胃肠炎。继续治疗会使与超敏反应相关的症状加重，可能危及生命。停用阿巴卡韦后，这些症状一般会消退。

（4）罕见情况下，患者因超敏反应症状之外的其他原因而停用阿巴卡韦后，重新开始阿巴卡韦治疗后，在数小时内也可能发生危及生命的反应（见不良反应）。对于这样的患者，重新开始阿巴卡韦治疗时，必须在可立即获得医疗救助的环境中。

4、体重和代谢参数（血脂和血糖）：抗反转录病毒治疗期间，可能发生体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能部分与疾病控制和生活方式有关。在某些情况下，有证据显示治疗对血脂产生影响，但无明显证据表明体重增加与任何特定治疗相关。血脂和血糖的监测应参考既定的HIV治疗指南。应根据临床情况适当治疗血脂异常。

5、肝脏疾病：

（1）在原先患有严重肝病的患者中，尚未确定本品的安全性和有效性。对于中重度肝损害患者，不建议使用本品（见用法用量）。

（2）原先存在肝功能障碍的患者，包括慢性活动性肝炎患者，在抗反转录病毒药物联合治疗期间，发生肝功能异常的频率增加，因而应当根据标准规范加以监测。如果在这些患者中，有证据表明肝病恶化，应当考虑暂停或终止治疗。

6、慢性乙肝或丙肝患者

（1）接受抗反转录病毒药物联合治疗的慢性乙肝或丙肝患者中，重度甚至可能致命的肝脏不良反应风险增加。如果同时对乙肝或丙肝实施抗病毒治疗，请参考这些药品的相关产品信息。

（2）本品含拉米夫定，对乙肝有作用。阿巴卡韦和多替拉韦缺乏这样的作用。一般认为拉米夫定单药治疗不能充分治疗乙肝，因为发生乙肝病毒耐药的风险很高。因而，如果使用本品治疗合并感染乙肝的患者，一般需要另一种抗病毒药物。应当参考治疗指南。

（3）如果合并感染乙肝病毒的患者停用本品，建议定期监测肝功能和HBV复制标记物，因为停用拉米夫定可能导致肝炎急性加重。

7、免疫重建炎性综合征

（1）在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，开始抗反转录病毒药物联合治疗（CART）时，可能对无症状或残余机会性致病菌发生炎症反应，导致严重的临床病情或症状加重。通常在开始CART治疗前几周或前几个月观察到此类反应。相关的例子包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和／或局灶分枝杆菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎。应当评价炎症症状，必要时采取治疗。免疫重建时，还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病）；然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始后很多个月后发生。

（2）在合并乙肝或丙肝病毒感染的患者中，开始多替拉韦治疗时，曾经观察到肝脏化学检测值升高，与免疫重建炎性综合征一致。在合并乙肝和／或丙肝病毒感染的患者中，建议监测肝脏化学检验值（见不良反应）。

8、子宫内暴露后线粒体功能障碍

（1）核苷和核苷类似物可能对线粒体功能有不同程度的影响，当与司他夫定，去羟肌苷和齐多夫定联合使用时影响最为显著。有报告称，HIV阴性的婴儿，在子宫内和／或产后暴露于核苷类似物，出现了线粒体功能障碍，主要与包含齐多夫定的治疗方案有关。报告的主要不良反应是血液疾病（贫血、中性粒细胞减少）和代谢疾病（高乳酸盐血症、高脂血症）。这些反应经常是短暂的。一些迟发性神经系统疾病（张力过高、惊厥、行为异常）少有报告。

（2）目前尚不明确神经系统疾病是暂时性还是永久性。在子宫内暴露于核苷和核苷类似物的，有不明病因的严重临床症状，特别是神经症状的儿童，均应考虑这些结果。这些结果不影响现行国家指南：在妊娠妇女中使用抗反转录病毒预防HIV垂直传播。

9、心肌梗死：观察性研究证明，心肌梗死与使用阿巴卡韦之间有关联。参与研究的患者主要是接受过抗反转录病毒治疗的患者。临床试验数据显示，心肌梗死的数量有限，无法排除风险有小幅度增加。总体上，观察性队列数据和随机试验数据有一些不一致，所以既不能证实也不能否定阿巴卡韦治疗与心肌梗死风险之间存在因果关系。迄今为止，没有确切的生物学机制解释可能的风险增加。使用本品时，应当采取措施，尽可能减少所有可改变的风险因素（例如吸烟、高血压和高脂血症）。

10、骨坏死：尽管认为病因有多方面（包括使用皮质类固醇、双膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、体质指数较高），但是报告过骨坏死病例，尤其是晚期HIV疾病和／或长期暴露于CART的患者。如果患者出现关节疼痛、关节僵硬或运动困难，应当建议他们就诊。

11、机会性感染：应当告知患者，本品或其他任何抗反转录病毒治疗不能治愈HIV感染，他们仍然可能出现机会性感染和HIV感染的其他并发症。因此，应当由对HIV相关疾病有治疗经验的医师对患者进行密切的临床观察。

12、耐药：因为在对整合酶抑制剂耐药的患者中，多替拉韦的建议剂量是50mg每天两次，所以不建议本品用于对整合酶抑制剂耐药的患者。

13、药物相互作用：

（1）与依曲韦林（无增效性蛋白酶抑制剂）、依非韦伦、奈韦拉平、利福平、替拉那韦/利托那韦、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草同时给药时，多替拉韦的建议剂量是50mg每天两次，所以不建议服用以上药物的患者使用TRIUMEQ®（见药物相互作用）。

（2）TRIUMEQ®不应当与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在这些药物给药前2小时或给药后6小时服用TRIUMEQ®（见药物相互作用）。

（3）建议在钙或铁补充剂给药前2小时或给药后6小时服用TRIUMEQ®（见药物相互作用）。

（4）多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。多替拉韦若与二甲双胍同时给药，在治疗开始和停止时可能需要调整二甲双胍剂量，以维持血糖控制（见药物相互作用）。二甲双胍经肾脏消除，因此与多替拉韦合用时必须监测肾功能。同时给药可能会增加中度肾损害患者（3a期，肌酐清除率[CrCl]为45-59mL/min）的乳酸酸中毒风险，建议采用保守方法。强烈建议减少二甲双胍剂量。

（5）拉米夫定不建议与克拉屈滨联合用药（见药物相互作用）。

（6）TRIUMEQ®不应当与其他含多替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定或恩曲他滨的药品同服。

14、对驾驶和操作机械能力的影响：应当告知患者，在使用多替拉韦治疗期间曾经报告过头晕。当考虑患者驾驶或操作机械的能力时，应谨记患者的临床状态和TRIUMEQ®的不良反应特征。

15、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：

①一般而言，在决定使用抗反转录病毒药物治疗妊娠妇女HIV感染从而降低HIV垂直传播到新生儿的风险时，应当考虑动物数据以及在妊娠妇女中的临床经验。

②没有本品用于妊娠妇女的数据。

③多替拉韦用于妊娠妇女的数据有限或不存在。多替拉韦对人类妊娠的影响尚不明确。关于阿巴卡韦和拉米夫定在妊娠妇女中联合用药，有一定数量的数据表明没有致畸毒性（来自妊娠前期暴露的400多个结果）。关于拉米夫定，大量数据（来自妊娠前期暴露的3000多个结果）表明没有致畸毒性。关于阿巴卡韦，一定数量的数据（来自妊娠前期暴露的600多个结果）表明没有致畸毒性。

④在动物生殖毒性研究中，发现多替拉韦能穿过胎盘。动物研究没有表明在生殖毒性方面有直接或间接的有害作用（见[药理毒理]）。阿巴卡韦和拉米夫定可能抑制细胞DNA复制，阿巴卡韦在动物模型中显示有致癌性（见[药理毒理]）。这些结果的临床意义尚不明确。

⑤只有在预期收益大于对胎儿的风险时方可在妊娠期间使用本品。

⑥合并感染乙肝病毒的患者，如果正在接受含拉米夫定的药品治疗，例如本品，随后怀孕，在停用拉米夫定时，应当考虑肝炎复发的可能性（见[注意事项]）。

⑦线粒体功能障碍：已经证明，核苷和核苷类似物在体外和体内能导致不同程度的线粒体损害。有报告称，HIV阴性的婴儿，在子宫内和/或产后暴露于核苷类似物，出现了线粒体功能障碍（见[注意事项]）。

（2）哺乳：

①尚不清楚多替拉韦是否分泌到人乳汁中，现有的动物毒理学数据显示多替拉韦可分泌到乳汁中、哺乳大鼠在产后I0天接受50mg/kg多替拉韦经口给药，在乳汁中检测出的多替拉韦浓度通常高于血液中的浓度。

②阿巴卡韦及其代谢产物可分泌到哺乳大鼠的乳汁中。阿巴卡韦还能分泌到人乳汁中。

③基于200多对接受HIV治疗的母亲/儿童的数据，在接受HIV治疗的母亲所哺乳的婴儿中，拉米夫定的血清浓度极低（低于母体血清浓度的4％）且呈逐渐降低趋势，于婴儿年满24周龄时降至无法检测的水平。未获得3月龄以下婴儿接受阿巴卡韦和拉米夫定给药的安全性数据。

④建议感染HIV的妇女在任何情况下都不应母乳喂养其婴儿，以免传播HIV。

（3）生育力：关于多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定对男性或女性生育力的影响，尚无这方面数据。动物研究表明，多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定对雄性或雌性生育力无影响（见[药理孝理]）

16、儿童用药：尚未确定本品用于12岁以下儿童的安全性和有效性。尚无数据。

17、老年用药：在年龄大于等于65岁的患者中，多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的用药数据有限。没有证据表明，老年患者需要与年轻成人患者不同的剂量。考虑到年龄相关的改变，例如肾功能下降和血液学参数变化，在这个年龄组用药时建议需要特别小心。

18、药物过量：

发生多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定急性用药过量后，除了作为不度反应列出的症状体征外没有发现其他特殊的症状或体征。没有针对本品用药过量的特异性治疗。如果发生用药过量，必要时患者应当接受支持性治疗和适当监测。因为拉米夫定可被透析，在治疗用药过量时可使用连续血液透析，但尚未对此进行研究。尚不明确阿巴卡韦是否可以通过腹膜透析或血液透析清除。多替拉韦与血浆蛋白的结合率很高，所以使用透析不太可能将其显著清除。

药物相互作用

本品含多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定，因而这些药物单独用药时发现的相互作用与本品相关。预计多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定之间，不存在有临床意义的药物相互作用。

1、其他药物对多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定药代动力学的影响：

（1）多替拉韦主要通过UGT1A1代谢消除。多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、BCRP的底物。因而，本品与其他能抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和／或P-gp的药物合用，可能增加多替拉韦的血浆浓度。能够诱导这些酶类或转运蛋白的药物可能降低多替拉韦的血浆浓度，从而降低多替拉韦的疗效。

（2）阿巴卡韦由UDP-葡糖醛酸转移酶（UGT）和乙醇脱氢酶代谢，与UGT酶类诱导剂或抑制剂或与通过乙醇脱氢酶消除的化合物同时给药，可能改变阿巴卡韦暴露水平。

（3）拉米夫定由肾脏清除。肾脏将拉米夫定主动分泌到尿液中，是由有机阳离子转运蛋白（OCT2）以及多药和毒性化合物外排转运蛋白（MATE1和MATE-2K）介导。拉米夫定与OCT和MATE抑制剂同时给药，可能增加拉米夫定暴露水平。多替拉韦是一种OCT2和MATE1抑制剂，然而根据一项交叉研究分析，拉米夫定与多替拉韦同时或不同时给药，拉米夫定浓度相似，表明在体内，多替拉韦不影响拉米夫定暴露水平。

（4）CYP酶不会显著代谢阿巴卡韦和拉米夫定。

2、多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定对其他药物药代动力学的影响：

（1）多替拉韦在体外对咪达唑仑（一种CYP3A4探针）无影响。根据体内和/体外数据，预计多替拉韦对主要酶类或转运蛋白（如CYP3A4、CYP2C9和P-gp）底物类药品的药代动力学均无影响（见药代动力学）。

（2）在体外，多替拉韦能抑制肾脏转运蛋白OCT2和MATE1。在体内，在患者中观察到肌酸酐清除率下降10％至14％（排泄比例取决于OCT2和MATE-1转运）。在体内，依赖于OCT2或MATE-1排泄的药物（例如多非利特、二甲双胍），多替拉韦可能增加其血浆浓度（禁忌）。

（3）在体外，多替拉韦能抑制肾脏摄取有机阴离子转运蛋白（OAT）1和OAT3。由于在体内对OAT底物替诺福韦的药代动力学无影响，所以在体内不太可能抑制OAT1。在体内尚未研究对OAT3的抑制。依赖OAT3排泄的药品，多替拉韦可能增加其血浆浓度。

（4）阿巴卡韦和拉米夫定不抑制或诱导CYP酶类（例如CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6）。体外数据表明，在肠内浓度下，不能排除阿巴卡韦抑制P-pg和BCRP。在体外，拉米夫定能抑制OCT1和OCT2。

3、儿童人群：仅在成人中进行过相互作用研究。

药理作用

1、多替拉韦：能通过与整合酶活性位点结合并阻断逆转录脱氧核糖核酸（DNA）整合的链转移步骤（HIV复制周期中的关键步骤），抑制HIV整合酶。

2、阿巴卡韦：阿巴卡韦是碳环合成性核苷类似物，阿巴卡韦在胞内酶的作用下转化成活性代谢物卡巴韦三磷酸（CBV-TP），这是一种脱氧鸟苷-5’-三磷酸（dGTP）类似物。CBV-TP通过与天然底物dGTP竞争和插入到病毒DNA中来抑制HIV-1逆转录酶（RT）的活性。

3、拉米夫定：拉米夫定是合成的核苷类似物，拉米夫定在细胞内发生磷酸化，生成活性5-三磷酸代谢物，即拉米夫定三磷，酸（3TC-TP）。3T-CTP的主要作用模式是通过插入核苷酸类似物终止DNA链的合成，从而抑制RT活性。

毒理作用

1、遗传毒性

（1）多替拉韦：Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、啮齿动物体内微核试验结果均为阴性。

（2）阿巴卡韦：在人淋巴细胞的体外细胞遗传学研究中，无论是否经过代谢活化，阿巴卡韦均可诱导染色体畸变。在L5178Y小鼠淋巴瘤试验中，未经代谢活化时，阿巴卡韦具有致突变性，但经代谢活化后无致突变性。小鼠骨髓微核试验中，阿巴卡韦在雄性小鼠中结果阳性，而在雌性小鼠中结果阴性。在Ames试验试验中，经或未经代谢活化时结果均为阴性。

（3）拉米夫定：拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤试验中显示出致突变性，在人淋巴细胞遗传学试验中显示出致染色体断裂活性。拉米夫定在微生物致突变性试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验以及大鼠肝脏非程序DNA合成试验中未显示出致突变性。

2、生殖毒性

（1）多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定在大鼠中暴露量分别约为人暴露量的44、9和112倍时（剂量分别为50mg、600mg和300mg），对雄性大鼠或雌性大鼠的生育力无影响。

（2）多替拉韦：在大鼠和兔中以高达人用剂量（50mg/天）50倍的剂量开展生殖研究，结果未发现多替拉韦损害生育力或危害胎仔的证据。

（3）妊娠大鼠从妊娠第6天至第17天经口给予多替拉韦，剂量高达1000mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量50mg/天的50倍），未见引起母体毒性、发育毒性或致畸性。

（4）妊娠兔从妊娠第6天至第18天经口给予多替拉韦，剂量高达1000mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量50mg/天的0.74倍），未见发育毒性或致畸性。在兔中，在1000mg/kg剂量下观察到母体毒性（摄食量减少、少便/少尿或无便/无尿、体重增长减缓）。

（5）阿巴卡韦：妊娠大鼠研究显示，阿巴卡韦可通过胎盘转移至胎仔中。当大鼠的给药剂量所产生的暴露量（以AUC计）相当于600mg剂量下人体临床暴露量的28倍时，观察到胎仔畸形（胎仔全身水肿和骨骼畸形的发生率增加）和发育毒性（胎仔体重减轻和顶臀长减小）。在大鼠中单独开展了数项生育力研究，以上述剂量的一半给药时，发生胚胎/胎仔毒性（吸收胎增加和胎仔体重下降）和子代毒性（死胎发生率增加和体重减轻）。在兔中，当给药剂量所产生的暴露量（以AUC计）相当于推荐剂量下人体暴露量的7倍时，未见发育毒性和胎仔畸形增加。

（6）拉米夫定：妊娠大鼠研究显示，拉米夫定可通过胎盘转移至胎仔中。在大鼠和兔中开展了拉米夫定经口给药的生殖毒性研究。

（7）研究剂量下的血浆水平高达300mg剂量下人体暴露量的32倍左右。未见拉米夫定的致畸证据。在与人体暴露量相似的暴露水平下，在兔中观察到早期胚胎死亡，但当大鼠的血浆水平高达人体暴露量的32倍时，未观察到这一影响。

3、致癌性

（1）多替拉韦：小鼠和大鼠的2年致癌性研究结果显示，最高给药剂量分别为500mg/kg和50mg/kg。小鼠未见药物相关性肿瘤的发生率显著增加，最高剂量下多替拉韦的暴露量（AUC）约为推荐剂量（50mg每日一次）下人体暴露量的26倍。大鼠在最高试验剂量下未见药物相关性肿瘤的发生率显著增加，该剂量下雄性和雌性大鼠中的多替拉韦暴露量（AUC）分别为推荐剂量（50mg每日一次）下人体暴露量的17倍和30倍。

（2）阿巴卡韦：小鼠和大鼠经口给药2年的致癌性研究中，恶性和非恶性肿瘤的发生率增加。恶性肿瘤见于两个种属雄性动物的包皮腺和雌性动物的阴蒂腺以及雌性大鼠的肝脏。非恶性肿瘤见于雌性大鼠的肝脏和甲状腺，此时动物中的全身暴露量为600mg推荐剂量下人体暴露量的7-28倍。

（3）拉米夫定：小鼠和大鼠的致癌性研究结果显示，拉米夫定暴露量达300mg推荐剂量下人体暴露量的12倍（小鼠）和57倍（大鼠）时未见潜在致癌性。

4、重复给药毒性：小鼠和大鼠连续2年给予阿巴卡韦可见心肌变性，动物中的全身暴露量相当于600mg剂量下人体预期全身暴露量的7-21倍，这一发现的临床意义尚不明确。

药代动力学

多替拉韦、拉米夫定和阿巴卡韦的药代动力学性质描述如下。

1、吸收：

（1）多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定在口服给药后迅速吸收。尚未确定多替拉韦的绝对生物利用度。成人中，口服阿巴卡韦和拉米夫定，绝对生物利用度大约分别为83％与80％-85％。

（2）对于多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定，达到最大血清浓度的时间（taer）大约分别为2到3小时（片剂给药后）、1.5小时和1.0小时。

2、分布

（1）多替拉韦的表观分布容积（混悬液制剂口服给药后，Vd/F）估计值为12.5L。阿巴卡韦和拉米夫定静脉给药研究表明，平均表观分布容积分别为0.8和1.3L/kgo

（2）基于体外数据，多替拉韦与人体血浆蛋白的结合率较高（＞99％）。多替拉韦与血浆蛋白的结合率与多替拉韦浓度无关。全血和血浆药物相关放射性浓度比值的平均值在0.441到0.535之间，表明放射性与血液细胞成份的关联极小。当血清白蛋白水平较低时（＜35g/L），血浆中非结合多替拉韦比例增加，与中度肝损害受试者中的观察结果相似。体外血浆蛋白结合研究表明，在治疗浓度下，阿巴卡韦与人血浆蛋白的结合率仅为低至中度（大约49％）。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药动学为线性，体外血浆蛋白结合率有限（＜36％）。

（3）多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定可出现于脑脊液（CSF）中。

（4）13例未接受过治疗的受试者接受稳定的多替拉韦阿巴卡韦/拉米夫定方案，脑脊液中的多替拉韦浓度均值为18mg/mL（与未结合的血浆浓度相似，高于ICw）。阿巴卡韦研究证明，CSF与血浆AUC之比在30％至44％之间。阿巴卡韦600mg每天两次给药时，峰值浓度的实测值是阿巴卡韦ICs＜0.08Hg/mL或0.2614D）的9倍。口服给药后2至4小时，拉米夫定脑脊液/血浆浓度平均比值大约为12％。拉米夫定穿透血脑屏障的真实程度及其与临床有效性的关系尚不明确。

（5）多替拉韦可出现在女性和男性生殖道中。稳态下，宫颈阴道液、宫颈组织、明道组织驼的AUC是相应血浆AUC的6％至10％。稳态下，精液中和直肠组织中的AUC分别是相应血浆终AUC的7％和17％。，

3、生物转化

（1）多替拉韦主要是通过UGTIA1代谢，CYP3A占一小部分（在人体质量平衡研究中，总给药剂量的9.7％）。多替拉韦是血浆中的主要循环化合物：港改变活性物质的肾清除率很低（＜1％的剂量）。口服总剂量的53％以原型形式通过类律排延。‘尚不明磁，全部还是部分是由于未吸收的活性物质或葡糖醛酸苷结合物的胆道模洪后者在肠腔中可进一步降解为母体化合物。口服总剂量的32％通过尿液排泄，以多替拉声乙醚葡糖醛酸苷总剂量的18.9％）、N-脱烷基化代谢产物（总剂量的3.6％＞）、苄基碳氧化而形成的代谢产物（总剂量的3.0％）形式存在。

（2）阿巴卡韦主要通过肝脏代谢，给药剂量的大约2％由肾胜以原型化合物形式排险。在人体中的主要代谢途径是通过乙醇脱氢酶和葡糖醛酸化，产生5’-羧酸和5’-葡糖醛酸苷，大约占给药剂量的66％。这些代谢产物通过尿液排泄。

（3）拉米夫定的代谢是一种次要消除途径。拉米夫定主要是通过肾脏排泄将原型拉米大定膏：染。由于肝脏代谢的程度较小（5％至10％），与拉米夫定发生代谢性药物相互作用的可能生”较低。

4、药物相互作用

（1）在体外试验中，多替拉韦对以下酶类无直接抑制作用或抑制作用铰弱（ICm＞50uM）：细胞色素Pse（CYP）1A2、CYP2A6.CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A；尿省二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1或UGT2B7：转运蛋白Pgp.BCRP、BSEP、OATPIBI、0ATPIB3、0CT1、MATE2-K.MRP2或MRP4。多替拉韦在体外没有诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。基于上述数据，预计多替拉韦不会影响主要酶类或转运蛋白底物类药物的药代动力学（见（药物相互作用]）。

（2）在体外试验中，多替拉韦不是人0ATP1B1、0ATP1B3或0CT1的底物。

5、消除

（1）多替拉韦的终末半袁期大约为14小时。根据一项群体药代动力学分析，在感染HIV的患者中，表观口服清除率（CL/F）大约为1L/hr。

（2）阿巴卡韦的平均半袁期大约为I，5小时。细胞内活性基团三磷酸化卡波韦（TP）在稳态时的终末半衰期几何均值为20.6小时。阿巴卡韦300mg每天两次重复口服给药后，阿巴卡韦没有显著的蓄积。阿巴卡韦消除是通过肝脏代谢，随后代谢产物主要通过尿液排泄。尿液中，未改变的阿巴卡韦和代谢产物大约占阿巴卡韦给药剂量的83％。其余通过类便消除。

（3）观察到的拉米夫定消除半衰期为5至7小时。接受拉米夫定300mg每日一次给药的患者中，拉米夫定的细胞内终末半衰期为16-19小时。拉米夫定的全身清除率平均值大约为0.32L/h/kg，主要是由肾脏（＞70％）通过有机阳离子转运系统清除。肾功能损害患者研究表明，拉米夫定消除会受到肾功能障碍的影响。肌酐清除率小于50mLmin的患者是要减量（见[用法用量]）。

6、药代动力学/药效学关系：在一项随机、剂量范围探索试验中，感染HIV-1的受试者接受多替拉韦单药治疗（IN111521），结果证明了多替拉韦具有快速、剂量依赖性抗病毒活性，使用50mg剂量，在第11天，HIV-1RNA下降均值为2.51og1o在50mg组中，未次给药后3到4天仍保持抗病毒应答。

7、细胞内药代动力学：稳态时，卡波韦-TP的细胞内终末半衰期几何均值为29.6小时，而阿巴卡浆半衰期的几何均值为2.6小时。拉米夫定-TP的细胞内终末半衰期延长到16至19小时，而拉米夫定血浆半衰期为5至7小时，这支持ABC和3TC每天一次给药

8、特殊患者人群：

（1）肝损害：

①分别获得了多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的药代动力学数据，多替拉韦主要通过肝脏代谢和消除。8例中度肝损害（Child-pughB级）受试者和8例相匹配的健康成人对照受试者接受多替拉韦50mg单次给药。虽然血浆中多替拉韦的总浓度相似，但中度肝损害受试者中的游离多替拉韦暴露水平是健康对照受试者的1.5-2倍。轻至中度肝损害患者无需调整剂量。没有研究重度肝损害对多替拉韦药代动力学的影响。

②阿巴卡韦主要通过肝脏代谢。在接受600mg单次给药的轻度肝损害（Child-pugh评分5-6）患者中，研究了阿巴卡韦的药代动力学。结果显示阿巴卡韦AUC平均增加到1.89[1.32；2.70]倍，消除半衰期增加到1.58[1.22；2.041]倍。由于阿巴卡韦暴露水平存在显著变异性，不建议在轻度肝损害患者中减量。

③在中至重度肝损害患者中采集的数据显示，肝功能障碍对拉米夫定的药代动力学没有显著影响。

④根据采集的阿巴卡韦数据，不建议在中度和重度肝损害患者中使用本品。

（2）肾损害：

①分别获得了多替拉韦、拉米夫定和阿巴卡韦的药代动力学数据。

②对于多替拉韦，肾脏清除原型活性物质是一条次要消除途径。在重度肾损害（CLcramL/min）受试者中开展了一项多替拉韦药代动力学研究。在重度肾损害（CLcrcomL/mia受试者中与相匹配的健康受试者之间，没有观察到有临床意义的药代动力学差异，尚未在接受透析治疗的患者中研究过多替拉韦，但预计暴露水平不会存在差异，阿巴卡韦主要通过肝脏代谢，大约2％的阿巴卡韦以原型化合物形式经尿液排泄在终末期肾病患者中，阿巴卡韦的药代动力学与肾功能正常患者相似。

③拉米夫定研究显示，在清除率降低导致的肾功能障碍患者中，血浆浓度（AUC）增加。

④根据拉米夫定的数据，不建议在肌酸酐清除率＜50mL/分钟的患者中使用本品。

（3）老年患者：

①使用感染HIV-1的成人数据开展了一项多替拉韦群体药代动力学分析，结果显示年龄对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。

②在年龄＞65岁的受试者中，多替拉韦、阿巴卡韦和拉米大定的药代动力学数据有限。

（4）儿童人群：在10例接受过抗反转录病毒治疗的感染HIY-1青少年（12-17岁）中，多替拉韦的药代动力学显示：多替拉韦50mg每天一次给药后，多替拉韦的暴露水平与在接受多替拉韦的每天一次给药的成人中观察到的结果相似，在接受阿巴卡韦600mg和拉米夫定300mg每日给药的青少年中，数据有限。药代动力学参数与成人报告相似。

（5）药物代谢酶的多态性：没有证据表明常见的药物代谢酶多态性对多替拉韦药代动力学的改变程度有临床意义。使用在健康受试者临床研究中采集的药物基因组学样本开展了-项荟萃分析，结果表明：在携带可引起多替拉韦代谢不良的UGTIAI基因型的受试者（n=7）中，多替拉韦的清除率比携带可引起正常代谢的UGTIAI基因型的受试者（n=41）低32％，而AUC高46％。

（6）性别：使用来自Ⅱb期和ⅡI期成人试验的汇总药代动力学数据开展群体药代动力学分析，结果显示，性别对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。没有证据表明需要根据性别对药代动力学参数的影响而调整多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定的剂量。

（7）人种：使用来自Ⅱb期和ⅡI期成人试验的汇总药代动力学数据开展群体药代动力学分析结果显示，人种对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。多替拉韦对日本受试者单次口服给药后，药代动力学与在西方（美国）受试者中观察到的参数相似。没有证据表明，需要根据人种对药代动力学参数的影响而调整多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定的剂量。

（8）慢性乙肝或丙肝合并感染：群体药代动力学分析显示，丙型肝炎病毒合并感染对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。在乙型肝炎病毒合并感染的受试者中，药代动力学数据有限（见注意事项）。

贮藏方法

1、密封，30℃以下保存。

2、本品应储存在原始包装中，避免片剂吸潮。严格密封药瓶，切勿去除干燥剂。

有效期

24个月

执行标准

进口药品注册标准JX20160192。