成分

本品主要成分为安立生坦。

性状

5mg片为粉红色双凸的方形薄膜衣片，一面刻有“GS”，另一面刻有“K2C”；10mg片为深粉红色双凸的椭圆形薄膜衣片，一面刻有“GS”，另一面刻有“KE3”。

适应症

本品用于治疗有WHOⅡ级或Ⅲ级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

规格

（1）5mg；（2）10mg。

用法用量

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。

1、成人剂量

（1）起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日1次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日1次。

（2）药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日1次剂量的研究。在开始使用本药治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测（见【注意事项】部分）。

2、育龄期女性

女性只有在妊娠测试阴性、以及使用2种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受本药治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见【禁忌】和【注意事项】部分）。

3、已存在肝脏损害

目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前没有关于本品在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。

4、肝转氨酶升高

其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5xULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2xULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用本品。

5、与环孢素A合用

与环孢素A合用时，本品的剂量应控制在5mg每日一次以内（见【药物相互作用】、【药代动力学】部分）。

不良反应

1、大多数药物不良反应为轻至中度，仅有鼻充血呈剂量依赖性。与安慰剂组相比，本药治疗组中仅有少数患者发生的不良事件与肝功能检测有关。

2、仅有少数几种药物不良反应的发生率在不同年龄和性别的患者中发生率有显著差异。年轻患者中（<65岁），本药治疗组的外周性水肿发生率（14%；29/205例）和安慰剂组（13%；13/104例）相近；而在老年患者中（>65岁），本药治疗组（29%；16/56例）的外周性水肿发生率高于安慰剂组（4%；1/28例）。此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，本药治疗组因为不良事件（与肺动脉高压不相关）而中断治疗的发生率（2%；5/261例）与安慰剂（2%；3/132例）相近。

3、在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，本药治疗组中严重不良事件（与肺动脉高压不相关）的发生率（5%；13/261例）与安慰剂组（7%；9/132例）相近。上市后经验下述不良反应是在本药获得批准后的使用过程中被识别的：液体潴留（见【凡瑞克注意事项】部分），心衰（与液体潴留相关），超敏反应（如血管性水肿、皮疹），以及贫血。因为这些自发报告的反应来自规模大小不确定的人群，因此不可能估算出非常可靠的发生率、或确定一个与药物接触相关的因果关系。

4、上市后经验：

（1）下述不良反应是在本品获得批准上市后的临床使用过程中发现的：肝转氨酶升高（常见）、肝损伤、自身免疫性肝炎，液体潴留（见【注意事项】部分），心衰（与液体潴留相关），超敏反应（如血管性水肿、皮疹、瘙痒），贫血（需要输血），眩晕，呼吸困难，恶心、呕吐，以及虚弱、疲劳，低血压。

（2）上市后已有报告需输注血细胞的贫血病例。10mg本品剂量下，血红蛋白降低（贫血）的发生频率较高。在为期12周的安慰剂对照III期临床研究中，本品组患者的平均血红蛋白浓度降低，且早在第4周便检出（降低0.83g/dL），在随后8周内较基线的平均改变量似乎保持稳定。本品组共17例患者（6.5%）的血红蛋白较基线降幅≥15%，且低于正常值下限。

（4）在使用本品治疗过程中，有报道发生自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎加重）和原因不明的肝损伤。但这种不良反应发生的概率尚未知。

（5）因为这些自发报告的反应来自规模大小不确定的人群，因此不可能估算出非常可靠的发生率、或确定一个与药物接触相关的因果关系。

禁忌

1、重度肝功能损害：对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

2、特发性肺纤维化：特发性肺纤维化伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。

3、妊娠分级X：

（1）在妊娠妇女中应用本品可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15mg/kg/day，以及在兔子≥7mg/kg/day时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用本品的数据。

（2）本品禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。

（3）对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施（见【禁忌】和【注意事项】部分）。并建议用药期间，每个月复查人参试验，直至停止治疗后4周。

注意事项

1、本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册（给患者部分）。

2、尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗WHOI级肺动脉高压的获益和风险。尚未在WHOIV级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。

3、育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。在发药前确认是否完成了妊娠检测。如在服用本品期间或停药后30天内怀孕，与处方医师联系。

4、本品存在潜在的肝脏损害、血液学改变、液体潴留、精子计数下降、肺静脉闭塞性疾病的不良反应。辅料中含有一水乳糖。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠患者：妊娠分类X（见【禁忌】部分）。

（2）哺乳母亲：目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用本品的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高剂量），并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍（分别为低、中、高剂量），单位为mg/mm²。

6、儿童用药：目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。

7、老年用药：在两项关于本品的安慰剂对照临床研究中，有21%的患者≥65岁，而有5%的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受本品治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。

8、药物过量：目前没有关于本品超量给药的经验。健康志愿者中应用的本品最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg单剂量（最大推荐剂量的5至10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。

药物相互作用

1、体外研究：用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。

2、体内研究：

（1）安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、西地那非或他达拉非、利福平。

（2）联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：华法令、地高辛、昔多芬、西地那非或他达拉非、乙炔雌二醇/炔诺酮、环孢素A。

3、一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。

4、与环孢素A（P-gp和OATP的抑制剂）合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高2倍。因此，如果与环孢素A合用，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每天一次以内（见【用法用量】部分）。未观察到安立生坦对环孢素A的暴露产生有临床意义的影响（见【药代动力学】部分）。

5、健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制剂，CYP3A和2C19的强诱导剂，P-gp和UGTs的诱导剂）后，安立生坦的暴露量一过性升高（约2倍）。然而，在用药后第7天，利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响。因此，与利福平合用时，无须调整安立生坦的给药剂量（见【药代动力学】部分）。

药理作用

1、内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。

2、在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示ET-1可能在肺动脉高压的发病和进展中起重要作用。

3、安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对ETA有高选择性（>4000-倍），有关对ETA高选择性的临床影响未知。

4、在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用安立生坦10mg每日一次，然后增至每日一次服用40mg；第二组先服用安慰剂，然后改为每日一次服用400mg莫西沙星；第三组仅服用安慰剂。安立生坦10mg每日一次对QTc间期未见明显影响。安立生坦40mg则会延长平均QTc，Tmax为5ms，95％可信区间上限为9ms。对于那些每日服用安立生坦5-10mg、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。

毒理作用

1、遗传毒性：安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性，Ames试验、大鼠体内微核试验（DNA合成检测法）结果均为阴性。

2、生殖毒性：

（1）啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损。

（2）大鼠经口给予安立生坦≥10mg/kg/天[人最大推荐剂量（MRHD）的8倍]两年，可见睾丸小管变性；小鼠经口给予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的28倍）两年，可见睾丸损害发病率升高。在生育力试验中，雄性大鼠经口给予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的236倍），可见对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响；安立生坦>10mg/kg/天时，未见对生育力明显影响，可见对精子的影响以及睾丸组织病理改变。

（3）大鼠围产期经口给予安立生坦可导致新生鼠生存率下降（中高剂量），并且影响新生鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量），按照体表面积推算，低、中、高剂量分别为临床最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍。

3、致癌性：为期达两年的经口给药致癌性试验，大鼠给药初始剂量为10、30和60mg/kg/天，按照体表面积推算，为MRHD的8-48倍；小鼠给药初始剂量为50、150、和250mg/kg/天，为MRHD的28-140倍。在大鼠，因其对生存率的影响，中高剂量在第51周时分别将剂量降为20和40mg/kg/天，高剂量组雄性和雌性分别在第69和第93周时停药。雄性大鼠中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率（高剂量组不纳入分析）、高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高。在小鼠，高剂量组在第39周时剂量降至150mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）时停药。小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加。

药代动力学

1、药物代谢动力学：

（1）安立生坦（S-安立生坦）在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后2小时左右。进食不会影响药物的生物利用度。体外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密（99％）。安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。在血浆中，4-羟甲基安立生坦的AUC约占母体AUC的4％。在体内S-安立生坦向R-安立生坦的转化是微不足道的。安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为38mL/min和19mL/min。虽然安立生坦的终末半衰期为15小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的15％，而在长期每日给药后的累积因子约为1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为9小时。

（2）体外数据表明浓度不超过300µM的安立生坦不会显著抑制UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和细胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性。此外，体外研究还表明浓度不超过100µM的安立生坦不会抑制P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌受体蛋白（BCRP）、多药耐药蛋白同工型-2(MRP2)或胆盐输出泵（BSEP），另外还显示安立生坦对OATP1B3和牛磺胆酸钠共转运体（NTCP）有弱体外抑制作用，IC50值分别为47µM、45µM和100µM。而且，安立生坦不会诱导MRP2、P-gp和BESP。根据体外研究数据，预期临床相关浓度的安立生坦对通过BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3或NTCP的体外转运几乎无影响。

（3）在健康受试者中研究了环孢素A重复给药（100–150mg每日两次）对安立生坦稳态药代动力学（5mg每日一次）的影响，和安立生坦重复给药（5mg每日一次）对环孢素A稳态药代动力学（100–150mg每日两次）的影响。安立生坦的Cmax和AUC(0–τ)在多次给予环孢素A后均增加（分别为48%和121%）。基于这些变化，当环孢素A与安立生坦合用时，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每日一次以内（见【用法用量】部分）。但是，重复给予安立生坦对环孢素A的暴露没有临床相关影响，因此合用时环孢素A的剂量无需调整。

（4）在健康受试者中研究了利福平（600mg每日一次）急性和重复给药对安立生坦（10mg每日一次）稳态药代动力学的影响。在利福平初始给药阶段，安立生坦的AUC(0–τ)出现一过性升高（第一次和第二次给予利福平后分别增加87%和79%）。但是，利福平给药7天后对安立生坦的暴露就不再有任何临床相关影响。因此安立生坦与利福平合用时无需调整剂量。

2、特殊人群

（1）肾功能损害

肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响：已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于20到150mL/min的肺动脉高压患者中进行了验证。轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行本品剂量调整。目前尚无安立生坦在重度肾功能受损患者中应用的数据，重度肾功能受损患者（肌酐清除率<30mL/min）应慎用本品。目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。

（2）肝脏损害

目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用本品。目前没有关于本品在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。

（3）肝转氨酶升高

其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用本品后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5xULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2xULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用本品。

基于采用临床试验中接受安立生坦治疗患者数据而建立的最终群体药代动力学模型，通过评价总胆红素可以发现安立生坦CL/F和肝功能之间有显著关系。但是，总胆红素的改变量却相对较小。

贮藏方法

避光，密封保存。

有效期

24个月

执行标准

进口药品注册标准JX20090317。