成分

本品主要成分为盐酸托莫西汀。

性状

盐酸托莫西汀胶囊：硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末。

盐酸托莫西汀口服溶液：无色至几乎无色的澄清液体。

适应症

本品用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

规格

盐酸托莫西汀胶囊：10mg（C₁₇H₂₁NO计）。

盐酸托莫西汀口服溶液：100ml：400mg，4mg/mL（按C₁₇H₂₁NO计）。

用法用量

盐酸托莫西汀胶囊：

1、初始治疗：

（1）体重不足70kg的儿童和青少年用量：开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。

（2）对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4mg/kg或100mg，选其中较小的一个剂量。

（3）体重超过70kg的儿童、青少年和成人用量：开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。

（4）对体重超过70kg的儿童和青少年，每日最大推荐总剂量为100mg。

2、维持/长期治疗：还没有对照试验的资料提示ADHD患者应使用多长时间的盐酸托莫西汀。不过通常认为，ADHD可能需要长期的药物治疗。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期再评价长期治疗对患者的有效性。

3、一般用药须知：

（1）盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。

（2）停止治疗时不需要减量。

（3）尚未系统评价单次服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。

（4）肝功能损伤患者的剂量调节：中度HI患者，初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50%。重度HI患者，初始和目标剂量应降至常规用量的25%。

（5）与CYP2D6强抑制剂联合使用或已知属于CYP2D6弱代谢型患者的剂量调节：服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知属于CYP2D6弱代谢患者，且体重不足70kg的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2mg/kg/日。

（6）服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70kg的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80mg/日。

4、注意缺陷/多动障碍的诊断等问题：盐酸托莫西汀治疗DHD的疗效已经在2项针对儿童的安慰剂对照研究、2项针对儿童和青少年的安慰剂对照研究和2项针对成人的安慰剂对照研究获得验证。所有试验中的患者均符合DSM-IV中ADHD的诊断标准。ADHD（DSM-Ⅳ）诊断是指在7岁以前，表现多动-冲动或注意力不集中症状并引起功能损伤。症状必须是持续的、必须比同等发育水平的个体的常见表现更严重。必须引起有临床意义的功能受损，如生活、学习或工作能力等受损、必须表现在2个或以上的场所，如学校（或单位）和家中。症状必须不是源于其他精神疾病。

（1）对于精力不集中型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：缺少对细节的注意，粗心所致的错误、缺乏持续注意力、难以认真听讲、不能坚持完成任务、缺乏组织性、回避需要持久脑力活动的任务、丢东西、容易注意分散、健忘。

（2）对于多动-冲动型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：坐立不安/辗转不安、离开座位、非适当的跑/攀登、难于进行安静活动、不能安静、多动、多话、插嘴、不能等待（难于遵守秩序）、干扰他人。

（3）对于混合型，应符合注意力不集中和多动-冲动的标准。

5、诊断注意点：关于ADHD的明确的病因学还不清楚，也没有单独的诊断性测试。充分的诊断不仅需要利用医学的，还要运用特殊心理学、教育和社会的资源。学习可能受到影响，也可能不受影响。诊断必须建立在患者完整的病史和全面的评价基础上，不能仅依据DSM-Ⅳ中所要求的临床表现。

6、综合治疗计划的需要：对于这种病症的患者，盐酸托莫西汀是ADHD整体治疗计划的一部分，还应包括其他方法（心理的、教育的、社会的）。对于本病症，药物治疗可能不适合于所有患本病症的患者。药物治疗术适用于ADHD症状继发予环境因素和/或其他原发性精神疾病（包括精神病）的患者。对于被诊断为该病的儿童和青少年，进行适当的教育是必要的，心里社会干预常有帮助。当单独的治疗方法不充分时，医生要根据患者症状持续的时间和程度对其进行药物治疗。

7、长期用药：尚无盐酸托莫西汀在儿童/青少年（超过9周）和成人ADHD（超过10周）治疗中长期疗效的对照研究数据。因此，医生应定期对每个患者长期甩药的疗效进行再评价。

盐酸托莫西汀口服溶液：

1、用法：

口服用药。本品可单服或与食物同服。不推荐将本品混在食物中或水中用药，因为这有碍于患者接受完整剂量或者对味觉有负面影响。

2、用量：本品每日早晨单次给药。每日一次服用未达到满意临床效果（耐受性[如恶心或嗜睡]或疗效）的患者，改为早晨和下午/傍晚平均分为两次服用，可能会达到满意临床效果。

（1）体重不足70公斤的儿童和青少年用量：

本品的初始剂量为0.5mg/kg/日。该初始剂量应维持至少7天，然后根据治疗反应和耐受情况增加剂量。推荐的维持剂量为1.2mg/kg/日（取决于患者的体重和现有的托莫西汀剂量规格）。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。尚未系统评价单次服药剂量超过1.8mg/kg或每日总剂量超过1.8mg/kg的安全性。在某些情况下，治疗可以一直持续至患者成年。

为方便用药，本品采用口服给药装置进行包装，包括一个10mL口服注射器（以1mL为刻度单位）和一个压入式瓶适配器。具体给药剂量参考说明书。

（2）体重超过70公斤的儿童/青少年用量：

本品的初始剂量应为40mg/日。初始剂量应维持至少7天，然后按照治疗反应和耐受情况增加剂量。推荐的维持剂量为80mg/日。剂量超过80mg/日未显示额外的益处。推荐的最大剂量为100mg/日。尚未系统评价单次服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。

3、关于安全使用本品的其他信息：

（1）必须由专业医生进行ADHD的治疗，例如儿科医生、儿童/青少年精神科医生，或精神科医生等。应该依据当前的DSM标准或ICD指导原则进行ADHD的诊断。

（2）综合治疗方案通常包括心理的、教育的和社会的方法，目的是使具有下述行为综合征的患者稳定下来：包括长期的注意力持续时间短、注意力分散、情绪不稳定、易冲动、中至重度多动症、轻微的神经系统体征及脑电图异常。学习能力可能受损或不受损。

（3）药物治疗并非适用于所有患有该行为综合征的患者，必须对患者症状的严重程度以及与患者年龄和症状持续时间有关的受损程度进行彻底的评估，在此基础上，做出应用药物的决定。

①治疗前筛查：

在处方本品前，有必要采集相应的病史并对患者的心血管状况进行基线评价，包括血压和心率（见【禁忌】和【注意事项】项下相应内容）。

②持续监测：

应定期监测心血管状况，包括每次剂量调整后的血压和脉搏记录，和至少每6个月一次的血压和脉搏记录。对于儿童患者，推荐使用百分位数图（见【注意事项】项下相应内容）。

③停止治疗：

在研究项目中，尚无关于明显的停药症状的描述。如出现重大不良事件，需立即停用托莫西汀；否则应该在一个适当的时间段内缓慢减量。

不需要进行无限期的盐酸托莫西汀治疗。在治疗1年后应重新评价是否需要继续治疗，尤其是当患者已经达到稳定且令人满意的临床反应时。

4、特殊人群：

（1）肝功能不全：

对于中度肝功能不全（Child-PughB级）的患者，初始剂量与目标剂量均应减少至常用剂量的50%。对于重度肝功能不全（Child-PughC级）的患者，初始剂量与目标剂量均应减少至常用剂量的25%（见【药代动力学】项下相应内容）。

（2）肾功能不全：

终末期肾病患者中托莫西汀的全身暴露量高于健康人群（约增加65%），但是根据mg/kg剂量校正后，两者并无差异。因此，托莫西汀可按照常规用药方案给予患有终末期肾病或程度较轻的肾功能不全的ADHD患者。托莫西汀可能会加重终末期肾病患者的高血压（见【药代动力学】项下相应内容）。约7%的高加索人具有与无功能性CYP2D6酶对应的基因型（称为CYP2D6弱代谢者）。具有该基因型的患者对托莫西汀的暴露量是具有功能性酶的患者的数倍。因此，弱代谢者发生不良事件的风险较高（见【不良反应】和【药代动力学】项下相应内容）。对于已知具有弱代谢基因型的患者而言，可考虑采用较低的起始剂量与较慢的剂量递增速度。

（3）6岁以下儿童：

托莫西汀在6岁以下儿童中的安全性和疗效尚未明确。因此，不应将托莫西汀用于6岁以下儿童（见【注意事项】项下相应内容）。

临床应用及指南

邓越峰通过进行盐酸托莫西汀胶囊辅助心理-行为矫正疗法治疗儿童多动症疗效观察，得出结论儿童多动症采取盐酸托莫西汀胶囊辅助心理-行为矫正疗法治疗，疗效确切，能显著改善多动症状。（北方药学，2019，16（01）：101-102.）

不良反应

盐酸托莫西汀已经在2067名ADHD的儿童或青少年和270名ADHD的成人中进行了临床研究。在ADHD临床试验中，169名患者的治疗时间超过1年，526名患者的治疗时间超过6个月。下表的数据和内容不适于在一般的医疗实践中预测不良反应的发生率，因为患者的特点和其它因素与临床试验中的不同。同样，所引用的不良反应的发生率也不能与使用其他治疗方法、手段或眼睑的临床研究的数据相比较。所引用的数据为处方医生估计药物和非药物因素对研究人群中不良事件发生率的相对影响提供一些基础。（详见说明书）

1、儿童和青少年临床试验：在儿童和青少年研究中，因不良时间中止治疗的原因-在短期儿童和青少年安慰剂对照研究中，有3.5%（15/427）在托莫西汀治疗组和1.4%（4/294）在安慰剂组患者因不良事件中止了治疗。在所有的研究中（包括开放和长期研究），5%的强代谢（EM）患者和7%的弱代谢（PM）患者因为不良事件中止了研究。在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中，造成1个以上的患者中止治疗的原因为攻击行为（0.5%，N=2），易激惹（0.5%，N=2），嗜睡（0.5%，N=2）和呕吐（0.5%，N=2）。在儿童和青少年短期安慰剂对照试验中常见的不良事件-下表中列出了在每日2次治疗研究中，盐酸托莫西汀组最常见（发生率2%或以上）但在安慰剂组不常见（在盐酸托莫西汀治疗组中的发生率高于安慰剂组）的不良事件，与每日1次治疗的结果相近。除下表中列出的在每日2次和每日1次中均可见的不良事件，在接受盐酸托莫西汀治疗中，最常见的不良事件（发生率在5%或以上和至少为在安慰剂患者中发生率的2倍，在每日2次或每日1次剂量组）：消化不良、恶心、呕吐、疲劳、食欲不振、眩晕和情绪波动。在儿童和青少年短期（9周以内，每日2次给药）研究中，与接受盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件：盐酸托莫西汀组N=340，安慰剂组N=207。胃肠道症状：上腹痛20%（安慰剂组为16%）；便秘3%（安慰剂组为1%）；消化不良4%（安慰剂组为2%）；呕吐11%（安慰剂组为9%）。感染：耳部感染3%（安慰剂组为1%）；流感3%（安慰剂组为1%）。体检：体重减轻2%（安慰剂组为0%）。代谢和营养症状：食欲减退14%（安慰剂组为6%）。神经系统症状：头晕（特别是眩晕）6%（安慰剂组为3%）；头痛27%（安慰剂组为25%）；嗜睡7%（安慰剂组为5%）。精神症状：哭2%（安慰剂组为1%）；烦躁8%（安慰剂组为5%）；情绪波动2%（安慰剂组为0%）。呼吸、胸和纵隔症状：咳嗽11%（安慰剂组为7%）；鼻液溢4%（安慰剂组为3%）。皮肤和皮下组织症状：皮炎4%（安慰剂组为1%）。这些事件至少由2%以上使用托莫西汀治疗的患者报告，并且比用安慰剂者多。下列不良事件不符合这一标准，但与安慰剂组相比，托莫西汀组有更多患者报告这些不良事件，而且可能与托莫西汀治疗有关：厌食、血压升高、早醒、兴奋、瞳孔扩大、窦性心动过速、多泪。下列不良事在使用托莫西汀的患者中至少有2%的报告，并且相等于或少于安慰剂组：关节痛、病毒所致的胃肠炎、失眠、咽喉痛、鼻充血、鼻咽炎、瘙痒、窦充血、上呼吸道感染。下列不良事件在PM患者的发生率至少2%，而且或是等于或是发生频率相对于EM患者有统计学意义：食欲下降（23%PM、16%EM）；失眠（13%PM、7%EM）；镇静状态（4%PM、2%EM）；抑郁（6%PM、2%EM）；震颤（4%PM、1%EM）；早醒（3%PM、1%EM）；瘙痒（2%PM、1%EM）；瞳孔扩大（2%PM,1%EM）。

2、成人临床试验：成人短期安慰剂对照研究中，因不良事件中止治疗的原因-在短期的安慰剂对照研究中，因不良事件中止治疗的，在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有8.5%（23/270），安慰剂组有3.4%（9/266）。接受盐酸托莫西汀治疗的患者，造成1个以上的患者中止治疗的原因为失眠（1.1%，N=3）；胸痛（0.7%，N=2）；心悸（0.7%，N=2）；尿潴留（0.7%，N=2）。在成人短期安慰剂研究中常见的不良事件-下表中列出了与盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件（发生率2%或以上），但在安慰剂组不常见（在盐酸托莫西汀治疗组中的发生率高于安慰剂治疗组）的不良事件。在接受盐酸托莫西汀治疗中最常见的不良事件（发生率在5%或以上或至少为安慰剂组患者发生率的2倍）：便秘、口干、恶心、食欲下降、头晕、失眠、性欲降低、射精障碍、无力、排尿不畅、和/或尿潴留和/或排尿困难和痛经。在成人短期（达10周）研究中，与接受盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件（盐酸托莫西汀组N=269；安慰剂组N=263）：心脏症状：心悸4%（安慰剂组为1%）。胃肠道症状：便秘10%（安慰剂组为4%）；口干21%（安慰剂组为6%）；消化不良6%（安慰剂组为4%）；腹胀2%（安慰剂组为1%）；恶心12%（安慰剂组为5%）。全身症状和给药部位症状：疲劳和/或嗜睡7%（安慰剂组为4%）；发热3%（安慰剂组为2%）；寒战3%（安慰剂组为1%）。感染：鼻窦炎6%（安慰剂组为4%）。体检：体重下降2%（安慰剂组为1%）。代谢和营养症状：食欲减退10%（安慰剂组为3%）。肌肉骨骼、结缔组织和骨症状：肌痛3%（安慰剂组为2%）。神经系统症状：头晕6%（安慰剂组为2%）；头痛17%（安慰剂组为17%）；失眠和/或中段失眠16%（安慰剂组为8%）；感觉异常4%（安慰剂组为2%）；窦性头痛3%（安慰剂组为1%）。精神症状：多梦4%（安慰剂组为3%）；性欲减退6%（安慰剂组为2%）；睡眠障碍4%（安慰剂组为2%）。肾脏和泌尿系统症状：排尿不畅和/或尿潴留和/或排尿困难8%（安慰剂组为0%）。生殖系统和乳房症状：痛经7%（安慰剂组为3%）；射精失败和/或射精障碍5%（安慰剂组为2%）；勃起障碍7%（安慰剂组为1%）；阳萎3%（安慰剂组为0%）；月经延迟2%（安慰剂组为1%）；月经紊乱3%（安慰剂组为2%）；月经不规律2%（安慰剂组为0%）；性高潮异常2%（安慰剂组为1%）；前列腺炎3%（安慰剂组为0%）。皮肤和皮下组织症状：皮炎2%（安慰剂组为1%）；多汗4%（安慰剂组为1%）。血管症状：潮热3%（安慰剂组为1%）。以上事件至少由2%以上使用托莫西汀治疗的患者报告，并且多于安慰剂组。以下不良事件不符合这一标准，但与安慰剂组相比，托莫西汀组有更多患者报告这些不良事件，且可能与托莫西汀治疗有关：早醒、末梢冷、心动过速。以下的不良事至少2%接受托莫西汀治疗的患者有报告，并且相等于或少于安慰剂组：上腹痛、关节痛、背痛、咳嗽、失眠、腹泻、流感、兴奋、鼻咽炎、咽喉痛、上呼吸道感染、呕吐。有关生殖系统和乳房症状，分别基于所有男性（盐酸托莫西汀组，N=174；安慰剂组，N=172），或基于所有女性（盐酸托莫西汀组，N=95；安慰剂组，N=91）。男性和女性的性功能障碍-托莫西汀在一些患者中引起性功能受损。性欲和性行为的改变、性满意度在大多数研究中没能够得到很好的评价，因为患者和医生不愿意就以上问题进行讨论。因此，引证在说明书中的对不愉快的性体验和性行为发生率的评价可能会低于实际的发生率。以下列出的是在安慰剂对照研究中，接受盐酸托莫西汀治疗的至少有2%的成人患者报告的性方面不良事件发生率：勃起障碍（仅男性）7%（安慰剂组为1%）；阳萎（仅男性）3%（安慰剂组为0%）；性高潮异常2%（安慰剂组为1%）。没有对接受盐酸托莫西汀治疗出现性障碍进行充分的和规范的对照调查研究。尽管很难知道盐酸托莫西汀用药导致性功能障碍的明确的危险性，医生应常规地调查这方面的可能的不良反应。以下列出上市后自发报告的不良事件/反应和其相应的报告率。心血管系统-极少（发生率<0.01%）：QT间期延长，晕厥。血管异常-很少见（<0.01%）：周围血管不稳定性和/或雷诺氏现象（已有疾病新的发作或加剧）。

禁忌

1、本品禁用于已知对托莫西汀或对本品中任何辅料过敏的患者。

2、托莫西汀禁止与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用。停用MAOI治疗后至少2周内不应使用托莫西汀。停用托莫西汀后2周内不应开始MAOI治疗。

3、托莫西汀禁用于闭角型青光眼患者，因为临床试验显示，使用托莫西汀可导致瞳孔扩大的发生率增加。

4、托莫西汀禁用于患有严重心血管或脑血管疾病的患者[见【注意事项】-心血管影响]。严重心血管疾病包括重度高血压、心力衰竭、动脉闭塞性疾病、心绞痛、血液动力学显著异常的先天性心脏病、心肌病、心肌梗死、可能危及生命的心律失常与通道异常相关疾病（由离子通道功能障碍引起的疾病）。严重脑血管疾病包括脑动脉瘤或卒中。

5、托莫西汀禁用于患有嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤病史的患者 [见【注意事项】-心血管影响]。

注意事项

1、自杀相关行为：

进行托莫西汀治疗的患者中已有自杀相关行为（自杀企图和自杀意念）的报告。双盲临床试验中自杀相关行为不常见，但对于儿童和青少年，托莫西汀治疗组的发生率高于安慰剂对照组（对照组无自杀相关事件发生）。在成年人双盲临床试验中，托莫西汀治疗组和安慰剂对照组之间的自杀相关行为发生率无差异。正接受ADHD治疗的患者应密切监测自杀相关行为是否出现或加重。

2、猝死和原有心脏异常：

接受常用剂量托莫西汀治疗的心脏结构异常患者中已有猝死报告。尽管一些严重的心脏结构异常本身即可导致猝死风险升高，但是已知存在严重心脏结构异常的患者应在心脏病专家的指导下谨慎使用托莫西汀。

3、心血管影响：

（1）建议在治疗开始前、治疗期间的每次调整剂量后和至少每6个月进行心率和血压的测量和记录，以发现可能有临床意义的心率和血压升高。建议儿童患者使用百分位数图表。严重心血管或脑血管疾病患者不得使用托莫西汀（见【禁忌】-严重心血管和脑血管疾病）。基础疾病可能因血压或心率升高而恶化的患者，例如高血压病患者、心动过速患者或者心血管或脑血管疾病患者，慎用托莫西汀。

（2）托莫西汀治疗期间出现心悸、劳力性胸痛、不明原因晕厥、呼吸困难或其他可能提示心脏疾病症状的患者，应由心脏专科医生立即对其进行评价。

（3）先天性或获得性长QT间期患者或有QT间期延长家族史的患者应慎用托莫西汀（见【药物相互作用】和【不良反应】项下相应内容）。

已有体位性低血压的报告，因此如果患者存在任何易导致低血压的情况或者导致心率或血压突然变化的情况，应慎用托莫西汀。

4、脑血管影响：

有其他脑血管疾病危险因素（例如心血管疾病史、合并使用可导致血压升高的药物）的患者，在托莫西汀治疗开始后应在每次就诊时评估神经系统症状和体征。

5、肝脏影响：

肝损伤表现为肝酶升高和伴随有黄疸的胆红素升高，很罕见但已有自发报告。严重肝损伤，包括急性肝功能衰竭，也很罕见但亦有报告。有黄疸或者实验室检查证实有肝损伤的患者应停用托莫西汀，而且不得重新使用。

6、精神病性或躁狂症状：

既往无精神病或躁狂史的患者在治疗中出现的精神病性或躁狂症状，例如幻觉、妄想、躁狂或激越，可能是由常用剂量的托莫西汀引起的。如出现此类症状，应考虑由托莫西汀引起的可能性，并考虑停止治疗。不能排除托莫西汀具有导致原有精神病性或躁狂症状恶化的可能性。

7、攻击行为，敌意或情绪不稳：

临床试验中，托莫西汀治疗组的儿童、青少年和成年人的敌意（主要为攻击性、对抗行为和愤怒）发生率高于安慰剂组。托莫西汀治疗组中，儿童的情绪不稳发生率高于安慰剂组。应密切监测患者是否出现攻击行为、敌意或情绪不稳或者这些行为是否有加重。

8、过敏：

过敏反应，包括变态反应、皮疹、血管神经性水肿和荨麻疹，在接受托莫西汀治疗的患者中虽不常见但已有报告。

9、癫痫发作：

接受托莫西汀治疗时，有癫痫发作的潜在风险。有癫痫发作史的患者应慎用托莫西汀。任何出现癫痫发作或癫痫发作频率升高且未发现其他病因的患者应考虑停用托莫西汀。

10、生长和发育：

儿童和青少年患者在接受托莫西汀治疗期间，应监测其生长和发育情况。应对长期治疗的患者进行监测，生长或体重增长不佳的儿童和青少年应考虑降低治疗剂量或中断治疗。临床数据没有提示托莫西汀对认知能力或性成熟具有不良影响，但现有的长期治疗数据有限。因此，应对需要长期治疗的患者进行密切监测。

11、共病抑郁、焦虑和抽动的新发或恶化：

接受托莫西汀治疗的患者中，焦虑和抑郁或情绪低落的上市后报告罕见，抽动报告也很罕见（见【不良反应】项下相应内容）。使用托莫西汀治疗ADHD的患者应监测是否出现焦虑症状、情绪低落和抑郁或抽动，或者现有症状是否有加重。

12、6岁以下儿童：

托莫西汀不应用于6岁以下儿童，因为托莫西汀在该年龄组的疗效和安全性尚不明确。

13、其他治疗应用：

托莫西汀不适用于治疗严重抑郁发作和/或焦虑，在患有这些疾病但未患ADHD的成年人中进行的临床试验的结果显示，托莫西汀与安慰剂相比并无疗效（见【临床试验】项下相应内容）。托莫西汀口服液含山梨醇。患罕见遗传性果糖不耐受的患者不应服用托莫西汀。

14、对驾驶和机械操作能力的影响：

对驾驶和机械操作能力影响的数据有限。托莫西汀对驾驶和机械操作能力有轻微影响。托莫西汀与安慰剂相比，儿童和成年患者中疲劳、嗜睡和头晕的发生率升高。建议患者在驾驶汽车或操作危险机械时慎用托莫西汀，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影响。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、妊娠：

总体而言，动物研究中未发现托莫西汀对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或产后发育有直接的有害作用（见【药理毒理】项下毒理相应内容）。关于托莫西汀妊娠期暴露的临床数据有限。这些数据不足以表明托莫西汀与妊娠和/或哺乳的不良结局有关或无关。妊娠期间不应使用托莫西汀，除非潜在获益超过了对胎儿的潜在风险。

2、哺乳：

托莫西汀和/或其代谢产物在大鼠的乳汁中分泌。目前尚不清楚托莫西汀是否在人类的乳汁中分泌。由于缺乏相关数据，因此哺乳期间应避免使用托莫西汀。

儿童用药

1、任何人考虑在儿童或青少年中使用盐酸托莫西汀胶囊，必须对其使用的风险和临床的需要进行权衡（参见关于自杀观念的警告项以及各种警告）。

2、盐酸托莫西汀对年龄小于6岁的儿科患者的安全性和疗效尚未确定。尚未对盐酸托莫西汀治疗9周以上的疗效和1年以上的安全性进行系统评价。

老人用药

盐酸托莫西汀在老年患者中的安全性和疗效尚未确定。

药物相互作用

1、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：

托莫西汀不应与MAOI同时使用（见【禁忌】项下相应内容）。

2、CYP2D6抑制剂（SSRI（例如氟西汀、帕罗西汀）、奎尼丁、特比萘芬）：

托莫西汀经CYP2D6途径代谢，因此使用上述药物的患者中，其药物暴露量可能会升高6-8倍，Css最多可升高3-4倍。已使用CYP2D6抑制剂的患者可能需要减缓剂量递增速率并降低最终剂量。如果托莫西汀剂量递增至合适剂量后开始处方或停止使用CYP2D6抑制剂，应重新评价患者的临床反应和耐受性，以确定是否需要调整剂量。托莫西汀的体内暴露量出现临床相关升高的风险尚不清楚，因此CYP2D6弱代谢型患者在合并使用托莫西汀和除CYP2D6以外的其他细胞色素P450酶的强效抑制剂时须谨慎。

3、沙丁胺醇（或其他β2受体激动剂）：

接受沙丁胺醇（或其他β2受体激动剂）高剂量雾化吸入或全身给药的患者应慎用托莫西汀，因为可能会出现心血管影响。

4、降压药：

托莫西汀和降压药同时使用时应谨慎。因为可能导致血压升高，托莫西汀可能降低降压药/高血压治疗药物的有效性。应注意监测血压，如血压出现显著变化，应回顾托莫西汀或降压药的治疗情况。

5、升压药或能导致血压升高的药物：

托莫西汀可能会加重对血压的影响，因此当其与升压药或可导致血压升高的药物（例如沙丁胺醇）同时使用时应谨慎。应注意监测血压，如血压出现显著变化，应回顾托莫西汀或升压药的治疗情况。

6、影响去甲肾上腺素的药物：

影响去甲肾上腺素的药物和托莫西汀合并使用时应谨慎，因为有产生叠加或协同药理学效应的可能。例如，丙咪嗪、文拉法辛和米氮平等抗抑郁药，或者解充血药伪麻黄碱或去氧肾上腺素。

7、影响胃液pH值的药物：

升高胃液pH值的药物（氢氧化镁/氢氧化铝、奥美拉唑）不影响盐酸托莫西汀的生物利用度。

8、高血浆蛋白结合率的药物：

在体外研究中，进行了托莫西汀和高血浆蛋白结合率药物在治疗浓度下的药物置换研究。托莫西汀不影响华法令、乙酰水杨酸、苯妥英钠或安定与人白蛋白的结合。同样，这些化合物也不影响托莫西汀与人白蛋白的结合。

药物过量

1、症状和体征

托莫西汀上市后，已有关于单独用药时出现非致命性的急性和慢性过量的报告。最常报告的关于急性和慢性过量的症状有胃肠道症状、嗜睡、头晕、震颤和行为异常。多动和激动也已经被报告。还观察到了轻至中度交感神经系统激活的症状和体征（例如，心动过速、血压升高、瞳孔扩大、口干）并收到了瘙痒和皮疹报告。大多数事件的严重程度为轻度至中度。在一些涉及托莫西汀的用药过量病例中，有癫痫发作的报告，QT间期延长很罕见。也有致命性急性过量的报告，涉及托莫西汀和至少一种其他药物混合使用。

2、药

药理作用

托莫西汀是一种具有高度选择性的强效突触前去甲肾上腺素转运体抑制剂（推测这是其作用机制），其对5-羟色胺或多巴胺转运体无直接影响。托莫西汀对其他去甲肾上腺素能受体或对其他神经递质转运体或受体的亲和力极小。托莫西汀有两种主要氧化代谢产物：4-羟基托莫西汀和N-去甲基托莫西汀。4-羟基托莫西汀也是去甲肾上腺素转运体抑制剂，与托莫西汀等效，但是与托莫西汀不同的是，该代谢产物对5-羟色胺转运体也有一定抑制活性。但是，对5-羟色胺转运体的影响可能极小，因为大部分4-羟托莫西汀会被进一步代谢，故其在血浆中的浓度非常低（在强代谢者中为托莫西汀浓度的1%，在弱代谢者中为托莫西汀浓度的0.1%）。与托莫西汀相比，N-去甲基托莫西汀的药理学活性非常低。稳态时，强代谢者中N-去甲基托莫西汀的血浆浓度较低，弱代谢者中与母体药物浓度相当。托莫西汀不是精神兴奋剂，也不是安非他明衍生物。在一项比较托莫西汀和安慰剂作用的随机、双盲、安慰剂对照、药物滥用可能性成人研究中，托莫西汀不会产生兴奋或欣快反应模式。

毒理作用

1、遗传毒性：盐酸托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞体外试验、CHO细胞染色体畸变试验，犬鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高；提示有核内复制（数目畸变）。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量达57mg/kg/天（按mg/m²推算，相当于人最高用量的6倍），未见对生育力的影响。

药代动力学

盐酸托莫西汀胶囊：

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影响很小。它主要通过氧化代谢清除，包括细胞色素P4502D6（CYP2D6）酶途径和随后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期约为5小时。小部分为CYP2D6代谢的药物的弱代谢（PM）人群。与正常代谢人群相比，这群人的代谢行为减慢。抑制CYP2D6的药物，如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁会引起同样的增高。

1、吸收和分布：

（1）口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的绝对生物利用度分别约为63%和94%。服用后，大约在1-2小时达到最大血药浓度（C_max）。盐酸托莫西汀可与食物同时或分开服用。对于成人，盐酸托莫西汀与标准的高脂肪饮食一起服用不影响托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但确实减少吸收速率，使C_max降低37%，T_max延迟3小时。在临床研究中，儿童和青少年同时服用盐酸托莫西汀和食物，会使C_max降低9%。

（2）静脉注射给药后，稳态分布容积为0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身体液中。校正体重后，同一体重范围的患者分布容积相似。

（3）在治疗浓度血浆中，98%的托莫西汀与蛋白结合，主要是与白蛋白结合。

2、代谢和清除：托莫西汀主要通过CYP2D6酶途径代谢。与正常代谢行为人群（EM）相比，在此途径的慢代谢人群（PM）中，会有较高的托莫西汀血浆浓度。与EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大约高10倍、Css、C_max约高5倍。实验室检查可以鉴别CYP2D6PM。盐酸托莫西汀与潜在的CYP2D6抑制剂联合使用，如氟西汀帕罗西汀或奎尼丁会引起托莫西汀血浆浓度的实质性升高，有必要调节给药剂量。托莫西汀对CYP2D6途径不抑制或削弱。无论CYP2D6状态如何，形成的主要氧化代谢产物都是4-羟托莫西汀，该产物会被葡萄糖醛酸化。作为去甲肾腺素转运体抑制剂，4-羟托莫西汀与托莫西汀具有同等效能，但在血浆中浓度很低。4-羟托莫西汀主要由CYP2D6催化形成，但在PM中，有较低比率的4-羟托莫西汀由其他细胞色素P450酶代谢而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他细胞色素P450酶代谢而成，但是，与托莫西汀相比药理活性非常低，在血浆中的浓度也较低（在EM中为5%的托莫西汀浓度，在PM中为45%的托莫西汀浓度）。

3、特殊人群：

（1）肝功能不全者：与正常人群相比，伴中度和重度肝功能不全者的EM患者，托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建议对中度或重度肝功能不全的患者调整剂量。

（2）肾功能不全者：与正常人群相比，患终末期肾脏疾病的EM患者，具有较高的托莫西汀的暴露量（约增高65%），但根据体重对剂量校正后，与前者没有差异。因此，对终末期肾脏疾病的患者或严重程度稍低的肾功能不全的ADHD患者，可给予常规剂量的盐酸托莫西汀。

（3）老年患者：托莫西汀还未在老年人群中进行药代动力学评价。

（4）儿童：在儿童和青少年中，托莫西汀的药代动力学与成人相似。托莫西汀的药代动力学尚未在6岁以下的孩子中评价。

（5）性别：性别不影响托莫西汀的分布。

（6）种族：种族一般不影响托莫西汀的分布（除PM在高加索人中较普遍这一因素）。

盐酸托莫西汀口服溶液：

托莫西汀在儿童和青少年中的药代动力学与成人中类似。尚未在6岁以下的儿童中评价托莫西汀的药代动力学。

1、药代动力学研究显示托莫西汀胶囊和托莫西汀口服液具有生物等效性。

（1）吸收：托莫西汀口服给药后吸收快速且几乎完全被吸收，在给药后平均约1-2小时达到最大观察血浆浓度（Cmax）。口服给药后托莫西汀的绝对生物利用度范围为63%-94%，这取决于首过效应的个体间差异。托莫西汀可单独服用或与食物同服。

（2）分布：托莫西汀分布广泛，血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高（98%）。

（3）生物转化：托莫西汀主要通过细胞色素P4502D6（CYP2D6）酶途径进行生物转化。该途径活性降低的个体（弱代谢者）在高加索人中约占7%，这些人的托莫西汀血浆浓度高于活性正常的人（强代谢者）。弱代谢者中托莫西汀的AUC约为强代谢型的10倍，Css，max约为强代谢型的5倍。形成的主要氧化代谢产物为4-羟托莫西汀，该代谢产物快速被葡萄糖醛酸化。4-羟托莫西汀与托莫西汀等效，但是血浆浓度远远低于托莫西汀。尽管4-羟托莫西汀主要通过CYP2D6形成，但是在缺乏CYP2D6活性的个体中，4-羟托莫西汀可通过其他几种细胞色素P450酶形成，只是速度较慢。在治疗剂量下托莫西汀不抑制或减少CYP2D6。

（4）细胞色素P450酶：托莫西汀不会导致细胞色素P450酶（包括CYP1A2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9）出现有临床意义的抑制或降低。

（5）消除：口服给药后托莫西汀在强代谢者中的平均消除半衰期为3.6小时，在弱代谢者中为21小时。托莫西汀主要以4-羟托莫西汀-O-葡萄糖醛酸形式出体外，主要经尿液排泄。

（6）线性/非线性：强代谢者和弱代谢者中，托莫西汀的药代动力学在所研究的剂量范围内均呈线性。

2、特殊人群：

与具有相同CYP2D6强代谢基因型的健康对照相比，肝损伤导致托莫西汀清除率降低、暴露量增加（中度损伤者AUC增加2倍，重度损伤者增加4倍）、母体药物半衰期延长。中度至重度肝损伤患者（ChildPughB级和C级）应调整初始剂量和目标剂量（见【用法用量】项下相应内容）。

终末期肾病（ESRD）受试者中托莫西汀的平均血浆浓度通常高于健康对照受试者的平均血浆浓度，表现为Cmax（差异为7%）和AUC(0-∞)（差异约为65%）升高。根据体重进行调整后，两组间的差异最小化。ESRD个体中托莫西汀及其代谢产物的药代动力学表明无需进行剂量调整（见【用法用量】项下相应内容）。

贮藏方法

室温（10-30℃）密封保存。

有效期

36个月

执行标准

盐酸托莫西汀胶囊：进口药品注册标准JX03972013。

盐酸托莫西汀口服溶液：进口药品注册标准JX20170113。