白消安注射液
白消安注射液,西药名,为抗肿瘤药。本品联合环磷酰胺,作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

通用名称

白消安注射液

英文名称

Busulfan Injection

汉语拼音

Baixiao’an Zhusheye

药品类型

抗肿瘤药

处方类型

处方药

医保类型

医保乙类
  • 成分

    本品主要成分为白消安。

  • 性状

    本品为无色或几乎无色的澄明液体。

  • 适应症

    本品联合环磷酰胺,作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

  • 规格

    10ml:60mg。

  • 用法用量

    1、本品应通过中心静脉导管给药,每次给药需输注2小时,每6小时一次连续4天,共16次。所有患者均应预防性给予苯妥因,因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。苯妥因使白消安的血浆AUC下降15%;而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆AUC升高,从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。如必须使用其他抗惊厥药,则应监测血浆白消安的暴露程度。止吐药应在第一次开始之前给予,并按一定计划在整个用药期间持续给药。

    2、按校准的理想体重给药时,本品清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本品的剂量,则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时,本品的成人剂量通常为0.8mg/kg,取理想体重或实际体重的低值,每6小时给药一次连续4天(共16次)。对肥胖或特别肥胖的患者,本品应按校准的理想体重给药。理想体重(IBW)的计算公式如下(身高cm,体重kg):IBW(kg,男性)=50+0.91(身高cm-152)IBW(kg,女性)=45+0.91(身高cm-152)。校准的理想体重(AIBW)公式为:AIBW=IBW+0.25(实际体重-IBW)。

    3、在骨髓移植前3天,本品第16次给药之后6小时,给予环磷酰胺,剂量为60mg/kg,每次静注1小时,每天一次共2天。

  • 不良反应

    1、二甲乙酰胺(DMA),本品配方中的溶剂,曾在1962年,被作为潜在的癌症化疗药物研究。在I期试验中,最大耐受剂量(MTD)为14.8g/m2/d,连用四天。按mg/m2计算,推荐剂量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性(表现为转氨酶SGOT升高)以及神经系统毒性(表现为幻觉)。幻觉多在DMA给药计划完成一天后发生,并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为0.8mg/kg,每6小时一次共16次,而DMA发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性,已很难确定DMA和/或其它合并用药在其中相对的作用程度。用推荐剂量方案的本品治疗,将在100%的患者中产生深度骨髓抑制,包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。不良反应的主要信息来源为本品的临床试验(n=61),以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。本品的临床试验:在本品的同种异体干细胞移植临床试验中,所有患者均给予本品,每次0.8mg/kg,静脉滴注2小时,每6小时一次,四天内共给16次,联合给予环磷酰胺60mg/kg2天。接受这一剂量的可评价患者中,93%在第9次给药时AUC维持在1500μM·min以下,通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。

    2、以下部分描述了本品临床试验中有临床意义的不良事件,不论是否由该药物引起。

    (1)血液系统:在推荐剂量方案下,本品使100%的患者发生深度骨髓抑制。研究中对大多数患者进行了重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防性给药;造血祖细胞输注后,中性粒细胞数恢复至≥500个/mm3的中位时间为13天,每个患者的血小板输注中位次数为6,红细胞输注中位次数为4。报告有1例(2%)凝血酶原时间延长。

    (2)胃肠道:胃肠道毒性很常见,通常被认为与药物有关。仅少数被归入严重毒性。同种异体移植临床试验至移植后28天时,92%的患者发生轻或中度恶心,95%患者出现轻或中度呕吐,7%发生严重恶心。同种异体移植临床试验中,本品给药期间(移植前7天至移植前4天)的呕吐发生率为43%。26%患者发生3-4级口腔炎,2%患者发生3级食管炎。同种异体试验中3-4级腹泻的发生率为5%,轻中度腹泻的发生率为75%。轻中度便秘发生于38%的患者,8%患者出现肠梗阻且其中2%为重度。44%患者报告了轻中度消化不良。2%患者出现呕血。2%患者发生胰腺炎。24%患者有轻中度直肠不适。重度厌食见于21%患者而轻中度见于64%患者。

    (3)肝脏:同种异体干细胞移植试验中,高胆红素血症发生于49%的患者。移植28天内有30%患者出现3/4级高胆红素血症,其中的5%为威胁生命的。6名患者的高胆红素血症与移植物抗宿主病有关,5名则与肝静脉闭塞症有关。SGPT升高的3/4级升高见于7%患者。15%患者有轻中度碱性磷酸酶升高。12%患者发生轻中度黄疸,6%患者出现肝脏肿大。

    (4)肝静脉闭塞症:已知肝静脉闭塞症(HVOD)是移植前预处理的一种潜在并发症。参加同种异体研究的61名患者有5名(8%)发生HVOD,其中2名为致死性。

    (5)移植物抗宿主病:同种异体研究中,移植物抗宿主病(GVHD)发生于18%的患者(11/16);3%为重度,15%为轻中度。有3例(5%)因GVHD而死亡。

    (6)水肿:79%患者出现某种形式的水肿,高血容量或体重增加;所有事件均报告为轻中度。

    (7)感染/发热:51%的患者经历过1次或多次感染。1名患者患致死性肺炎,而3%患者的肺炎是威胁生命的。80%患者出现发热,78%为轻中度,3%为重度。46%患者曾有寒战。

    (8)心血管系统:44%患者报告了轻中度心动过速。7名患者(11%)首次报告于本品给药期间。其他的心律失常均为轻中度,包括心律不齐(5%)、房颤(2%)、室性早搏(2%)和III度传导阻滞(2%)。轻或中度血栓形成见于33%患者,所有病例均与中央静脉导管有关。36%患者报告了高血压,其中3/4级为7%。11%患者报告了低血压,3%患者为3/4级。25%患者报告有轻度的血管扩张(潮红或热性红斑)。其它心血管事件还包括心肌肥大(5%)、轻度的心电图异常(2%)、3/4级左心衰竭(1名患者,2%),中度的心包积液(2%)。这些事件大多是在用环磷酰胺后报告的。

    (9)肺:25%患者发生轻度或中度呼吸困难,2%发生重度呼吸困难。1名患者(2%)出现重度过度通气;另2名患者(3%)则为轻中度。分别有44%和28%的患者报告了轻度鼻炎和轻中度咳嗽。25%患者报告了轻度鼻出血。同种异体研究中,3名患者(5%)被证实发生肺泡出血,这3人均需机械通气支持,最终均死亡;另1名患者,经电子胸腔镜楔形活检发现非特异性肺间质纤维化,并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均为轻或中度,包括咽炎(18%)、呃逆(18%)哮喘(8%)、肺不张(2%)、胸腔积液(3%)、低氧血症(2%)、咯血(3%)和鼻窦炎(3%)。

    (10)神经系统:报告最多的中枢神经系统不良事件为:失眠(84%),焦虑(75%),眩晕(30%)和抑郁(23%);除1名患者(1%)发生重度失眠之外,上述不良反应均为轻或中度。1名患者(1%)在HVOD继发的多器官功能衰竭终末期,出现威胁生命的大脑出血和昏迷。其他重度不良事件包括:谵妄(2%),骚动不安(2%)和脑病(2%)。精神错乱的总发生率为11%,5%患者报告发生幻觉。同种异体研究中出现谵妄和幻觉的患者,其精神错乱发生在本品给药完成时。在本品同种异体临床研究中,困倦总发生率为7%,嗜睡发生率为2%。自身移植研究中,尽管给予了苯妥因预防,仍有1名患者在环磷酰胺给药时出现癫痫发作。

    (11)肾:21%患者血清肌酐轻中度升高。3%患者BUN升高,而3/4级升高的患者达2%。7%患者有排尿困难,15%有少尿,8%出现血尿。在同种异体临床试验中,有4例(7%)3/4级的出血性膀胱炎。

    (12)皮肤:报告有皮疹(57%)和瘙痒(28%),两类事件绝大部分为轻度。15%的患者轻度脱发,2%为中度脱发。10%患者报告了轻度疱疹,8%有轻中度斑丘疹。10%患者出现大疱,5%出现剥脱性皮炎。红斑结节见于2%患者,痤疮见于7%患者,8%患者发生皮肤褪色。

    (13)代谢:67%患者出现高血糖,3/4级高血糖见于15%患者。77%患者有轻中度低镁血症;轻中度低钾血症有62%,而重度低钾有2%;轻中度低钙为46%,重度低钙有3%,轻中度低磷有17%,低钠血症有2%。

    (14)其他:报告的其它不良事件包括:头痛(轻中度46%,重度5%)、腹痛(轻中度69%,重度3%)、虚弱(轻中度49%,重度2%)、非特异性疼痛(轻中度43%,重度2%)、过敏反应(轻中度24%,重度2%)、注射部位炎症(轻中度25%)、注射部位疼痛(轻中度15%)、胸痛(轻中度26%)、背痛(轻中度23%)、肌肉痛(轻中度16%)、关节痛(轻中度13%)以及听力障碍(3%)。

    (15)死亡:同种异体移植研究中,至移植后28天内发生2例死亡;另有6例死亡在移植后29天至移植后100天期间发生。

    3、口服白消安文献综述。通过查阅文献,找出四项相关随机对照研究,评价了同种异体骨髓移植治疗慢性髓性白血病时,含高剂量口服白消安的预处理方案。下表4总结了这些试验中报道的安全性结果,试验人群患各种血液系统恶性疾病(急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL))。

  • 禁忌

    对本品的任何一种成份有过敏史的患者。

  • 注意事项

    1、一般注意事项:血液系统,使用推荐量本品时,深度骨髓抑制非常普遍。可表现为粒细胞缺乏,血小板减少,贫血或者这些情况的任意组合形式。应密切观察患者,是否存在局部或系统性感染以及出血症状,应经常检测患者的血液系统状态。告知患者:应向患者解释,发生继发性肿瘤的风险可能升高。实验室检查:接受本品的患者需每天检测全血细胞计数。包括细胞分类计数和血小板计数。监测需持续到确认移植成功为止。为监测肝脏毒性(该毒性可能预示肝静脉闭塞证的发生)。应每天查血清转氨酶,碱性磷酸酶和胆红素,一直持续到移植后28天。肾功能不全,未研究过本品在肾功能紊乱患者中的应用。肝功能不全,尚无本品在肝功能不全患者中的用药经验。其他:白消安可在许多器官中导致细胞生长异常。有报道,在淋巴结、胰腺、甲状腺、肾上腺、肝、肺、和骨髓中,发现以巨大、深染的核为特征的细胞学异常。这一细胞异常可以非常严重,以致于在解释肺,膀胱、乳房和宫颈脱离细胞学检查结果时,会发生困难。

    2、孕妇及哺乳期妇女用药:

    (1)孕妇:给予妊娠妇女白消安治疗,可能损害胎儿。若在妊娠期间用药,白消安可在家鼠、大鼠和兔子的后代中造成畸胎。畸形和异常包括体形、体重增长和肌肉骨骼系统的显著变化。在妊娠大鼠中,白消安可造成雌性和雄性后代的不育,因白消安使后代的睾丸和卵巢中生殖细胞缺失。溶剂DMA,给予妊娠妇女时也可损害胎儿。大鼠中,在胎儿器官形成阶段给予DMA400mg/kg/d(按mg/m2计算,大约为本品每日剂量中所含DMA的40%),引起显著的发育异常,最突出的异常包括:全身性水肿,腭裂,脊柱发育异常,肋骨发育异常和心脏大血管的严重异常。关于白消安或DMA在妊娠妇女中的应用,尚无充分的严格对照研究资料,若在妊娠期间使用本品或患者在使用本品期间怀孕,应告知患者该药对胚胎的可能危害。应告诫可能怀孕的妇女,在使用该药期间避孕。

    (2)哺乳期妇女:尚不清楚该药在人乳汁中是否有分泌。因为许多药物可自人类乳汁中分泌,而且人类和动物研究显示白消安具有潜在致癌原性,因此应权衡该药对哺乳期妇女的重要性,以决定是终止哺乳抑或终止用药。

    3、儿童用药:尚不明确本品对儿童的安全性和有效性。有依据显示白消安在儿童中清除率高于成人。因此,有必要针对儿童,开发不同的口服白消安剂量方案。本品在儿童中的药代动力学研究正在进行中。目前尚未确定本品对儿童的推荐剂量。

    4、老年用药:本品临床试验的61名治疗患者中,5名年龄在55岁以上(57-64岁)。此5人均达到骨髓清除并植入成功。

    5、药物过量:除造血祖细胞移植外,尚无任何已知的白消安解毒剂。若无造血祖细胞支持,推荐剂量的本品会造成白消安过量。主要的毒性为深度骨髓造血细胞减少/再生障碍和全血细胞减少,同时还可能影响中枢神经系统、肝、肺和胃肠道。应密切监察血液系统状态,一旦有医疗指征时,即应开始积极支持治疗。曾报道一名体重18kg的4岁儿童,在一次性服用140mg的Myleran片剂后存活下来;另有一名2岁儿童,在计划骨髓移植前无意中服用了超过正常量的白消安(2.1mg/kg;总剂量23.3mg/kg),但未发生不良后果;然而一次2.4g的急性剂量对另一名10岁男孩却是致死性的。有报道白消安可以通过透析去除,因此一旦过量可以考虑透析;而且,白消安通过与谷胱甘肽结合而代谢,过量时也可考虑给予谷胱甘肽。

  • 药物相互作用

    1、伊曲康唑可使白消安的清除率降低25%或更多,并可使某些患者的AUC大于1500μM·min。氟康唑以及5-HT3止吐剂恩丹西酮(Zofran)和格拉司琼(Kytril)可以与本品合用。

    2、苯妥因使白消安的清除率增加15%或更多,可能由于其诱导谷胱甘肽S转移酶。本品的药代动学力研究是在应用了苯妥因的患者中进行的。因此推荐剂量本品的(实际)清除率可能更低,因而不用苯妥因的患者可能暴露在更高的AUC之下。

    3、白消安通过与谷胱甘肽的结合从体内清除。在本品用药前(<72小时)或同时使用对乙酰氨基酚,可能导致白消安清除减少,因为已知对乙酰氨基酚可降低血液和组织中的谷胱甘肽水平。

  • 毒理作用

    本品为强效的细胞毒性药物,可引起深度骨髓抑制,由于白消安是双功能团烷化剂,其四碳烃链的相对末端连接有2个不稳定磺化甲烷基团。在水溶液中,白消安水化并释放出磺化甲烷基团,由此产生活化的碳离子使DNA烷基化。白消安大部分的细胞毒性作用是由DNA损伤引起的。

  • 药代动力学

    一项包括59名患者的前瞻性试验,以本品—环磷酰胺作为同种异体造血干细胞移植前的预处理方案,研究了本品的药代动力学。每6小时给药一次,剂量为0.8mg/kg,4天共给药16次。59名接受本品的患者中有55名(93%)的AUC值维持在目标值以下(1500min)。本品具有稳定的药代动力学特点,这表现在第9和第13次给药药物稳态Cmax的可重复性及这一参数很低的变异系数。分布、代谢和排泄本品分布、代谢和清除的研究还未进行过,但有相关的口服白消安文献资料。此外,对药物动力学参数的调节作用参见“药物相互作用”。

    1、分布:白消安在脑脊液中达到的浓度与血浆中大致相等,其与血浆成份,主要是白蛋白的不可逆性结合率,估计在32.4±2.2%,这与白消安活化的亲电子特性有关。

    2、代谢:白消安的主要代谢方式是与谷胱甘肽结合,既有自发结合,也有谷胱甘肽-S转移酶(GST)催化下的结合,结合后在肝脏内进一步氧化代谢。

    3、排泄:14C标记的白消安用于人体后,48小时中约有30%的放射活性从尿中排出,而粪便中仅发现极微量药物。这种不完全排泄可能是由于长效代谢物的形成,或由于体内大分子物的非特异性烷基化。

  • 贮藏方法

    2℃-8℃保存。

  • 有效期

    24个月

  • 执行标准

    进口药品注册标准JX20110279。

生产厂家
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