维A酸
维A酸,西药名。常用剂型为片剂、乳膏剂、胶丸、软胶囊、凝胶剂。为细胞诱导分化药。用于寻常痤疮、扁平疣、黏膜白斑、毛发红糠疹、毛囊角化病及银屑病的辅助治疗。可作为银屑病、鱼鳞病的辅助治疗,也可用于治疗多发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病。同时用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL),并可作为维持治疗药物。

通用名称

维A酸

英文名称

Tretinoin

汉语拼音

Wei A Suan

药品类型

细胞诱导分化药

处方类型

处方药

医保类型

医保甲类/医保乙类
  • 成分

    本品主要成分为维A酸,或异维A酸。

  • 性状

    维A酸片:淡黄色片或糖衣片,糖衣片除去包衣后显黄色。

    维A酸乳膏:类白色至微黄色的乳膏。

    异维A酸胶丸:深褐色胶丸,内含橙黄色油状混悬液。

    异维A酸软胶囊:深褐色软胶囊,内容物为橙黄色油状混悬液。

    异维A酸凝胶:水溶性淡黄色半透明稠厚液体。

    复方维A酸凝胶:无色至微黄色凝胶。

  • 适应症

    维A酸片、维A酸乳膏:

    本品用于寻常痤疮、扁平疣、黏膜白斑、毛发红糠疹、毛囊角化病及银屑病的辅助治疗。可作为银屑病、鱼鳞病的辅助治疗,也可用于治疗多发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病。同时用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL),并可作为维持治疗药物。

    异维A酸胶丸、异维A酸软胶囊:

    本品用于重度痤疮,尤其适用于结节囊肿型痤疮,亦可用于毛发红糠疹等疾病。

    异维A酸凝胶:

    本品用于寻常痤疮,特别是黑头粉刺。

    复方维A酸凝胶:

    本品用于治疗寻常痤疮,主要为黑头粉刺,丘疹性痤疮,脓疱性痤疮。对大部分严重的聚合性痤疮无效,对Ⅳ度痤疮无效。

  • 规格

    维A酸片:10g:5g;10g:10mg;20g:20mg。

    维A酸乳膏:10g:5mg;10g:10mg;20g:20mg。

    异维A酸胶丸:10mg。

    异维A酸软胶囊:10mg。

    异维A酸凝胶:10g:5mg。

    复方维A酸凝胶:维A酸0.025%,红霉素4%。

  • 用法用量

    本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异,请阅读具体药物说明书使用,或遵医嘱。

    维A酸片:

    1、用于皮肤疾病的治疗。口服,每日2-3次,每次10mg。

    2、用于治疗急性早幼粒细胞白血病的治疗。口服,按体表面积每天45mg/m2,每日最高总量不超过0.12g,分2-4次服用,疗程4-8周。根据治疗反应调整用量,达完全缓解后,还应给予标准化治疗。

    维A酸乳膏:

    外用。

    1、寻常痤疮:每晚1次,于睡前将药轻轻涂于患处。

    2、银屑病、鱼鳞病等皮疹位于遮盖部位的可一日1-3次或遵医嘱。用毕应洗手。

    异维A酸胶丸/异维A酸软胶囊:

    1、本品应在医生指导下使用。应与食物同服。

    2、口服治疗的剂量应因人而异,从0.1-1mg/kg/d不等,一般建议开始剂量为0.5mg/kg/d,分两次与食物同时服用。治疗2-4周后可根据临床效果及不良反应酌情调整剂量。6-8周为一疗程或遵医嘱。因未与食物同服可显著降低药物吸收,故在上调剂量前应详细询问患者服药时与食物同服的依从性。

    3、尚未确定异维A酸每日一次给药的安全性,故不推荐每日一次用药。  

    4、停药后2个月以上,且皮损持续存在或出现重度结节性痤疮复发,则可考虑进行第二个疗程治疗。因有经验显示,停药后短期内仍可持续改善症状,故如需第二个疗程治疗,则两疗程之间应间隔8周以上。骨骼未发育完全的患者的最佳治疗间隔时间尚不清楚。在任何疗程均应采取有效的避孕措施。

    异维A酸凝胶:

    每天1至2次,涂少量本品于患处,用药前应清洁皮肤,待其干燥后再用药,应当告诉患者至少用药6至8周才能见到疗效。

    复方维A酸凝胶:

    1、用法:用药部位先彻底用中性肥皂和水清洗晾干后,再用指尖轻涂本品于该处,每天一次,最好于睡前使用,不要揉擦,注意不要用于眼、口、鼻等黏膜附近,以免刺激。从小剂量开始,逐渐加大剂量,如涂药量过多,不仅不能加速疗效,反而会发生红斑、脱皮或其他不适。

    2、使用时,可能会伴随出现短暂的局部发热或刺激感。若局部出现严重的炎症反应应停药。

    3、一旦出现不良反应,可考虑停药或减少用药次数。不良反应消失后,可重新考虑使用本品。某些患者在使用本品的早期,可能会出现寻常痤疮外观上的恶化现象。

    4、治疗效果可能出现在使用本品2-3周后。但是,理想的治疗效果出现在使用本品8-10周。一旦使用本品寻常痤疮有所改善,则减少用药次数症状也可能有所缓解。

    5、使用本品的患者可以同时使用美容剂。但是,同时合用收敛剂可能会使症状恶化。

  • 临床应用及指南

    1、卢珍玲,姜晓勇通过研究夫西地酸联合维A酸乳膏治疗中度痤疮的临床研究,得出结论夫西地酸联合维A酸乳膏治疗中度痤疮疗效较好,不良反应少,患者满意度高。(中国卫生标准管理,2018,9(09):75-77.)

    2、徐坤,单宝春等通过对清热暗疮胶囊联合异维A酸胶丸治疗脓疱性痤疮的疗效分析,得出结论清热暗疮胶囊联合异维A酸胶丸治疗脓疱性痤疮临床疗效显著,具有安全性,值得临床推广应用(中国现代药物应用,2019,13(08):121-122)

    3、耿春杰,张国强等通过对小剂量异维A酸胶丸联合点阵激光治疗寻常性痤疮临床研究,得出结论小剂量异维A酸胶丸联合点阵激光治疗痤疮疗效显著,临床效果优于小剂量异维A酸联合地氯雷他定(中国美容医学,2019,28(03):73-75)

    4、刘国兴通过进行复方维A酸凝胶在重度痤疮治疗中的应用效果研究,得出结论复方维A酸凝胶治疗重度痤疮患者,操作简单,能够显著减少痤疮皮损数目,提升痤疮患者有效率,并且对于炎症性损害疗效更佳,患者耐受更好,不良反应较轻,值得借鉴和推广。(中外医疗,2017,36(32):4-6.)

    5、陆忠兰通过进行积雪苷霜软膏联合复方维A酸凝胶治疗面部轻中度痤疮的效果评析,得出结论使用积雪苷霜软膏联合复方维A酸凝胶治疗面部轻中度痤疮的效果显著,可有效地改善患者的临床症状,安全性高。(当代医药论丛,2017,15(11):100-101.)

    6、陆忠兰通过进行康复贴敷料、复方维A酸凝胶联合使用治疗面部寻常型痤疮的疗效观察,得出结论康复贴敷料、复方维A酸凝胶联合使用治疗面部寻常型痤疮疗效好,安全性高。(中国医疗美容,2016,6(01):52-54.)

  • 不良反应

    以下列出的是异维A酸临床试验及上市后监测到的不良反应,部分不良事件与异维A酸治疗之间的关系尚不明确。异维A酸的大部分不良反应与维生素A过量的症状相似(主要为皮肤粘膜干燥,如唇,鼻腔和眼等)。

    1、与剂量相关的不良反应:唇炎和高甘油三酯血症常与剂量呈相关性,临床试验报道的多数不良反应为可逆性,停药后逐渐恢复,但部分在停药后仍会持续。

    2、全身性损害:过敏反应(包括脉管炎、全身过敏反应)、水肿,疲乏,淋巴结病、体重下降。

    3、心血管系统:心悸、心动过速、血栓形成、中风。

    4、内分泌、代谢系统:高甘油三酯血症,血糖波动。

    5、消化系统:炎症性肠病、肝炎、胰腺炎、牙龈出血、牙龈炎、结肠炎、食管炎/食管溃疡、回肠炎、恶心及其他非特异性胃肠道症状。

    6、血液系统:贫血、血小板减少、中性粒细胞减少症,罕见有粒细胞缺乏症的报告。

    7、肌肉骨骼系统:骨质增生、肌腱及韧带的钙化,骨骺闭合过早、骨密度降低、肌肉骨骼症状(部分为重度)包括背痛、肌痛、关节痛、一过性胸痛、关节炎、肌腱炎及其他骨异常,肌酸磷酸激酶升高、罕见横纹肌溶解的报道等。

    8、神经系统:良性颅内压升高(又称假性脑瘤)、头昏、困倦、头痛、失眠、嗜唾、不适、神经过敏、感世异常、癫痫发作、中风、晕厥、无力。

    9、精神系统:自杀意念,自杀倾向、自杀、抑郁、精神错乱、攻击行为、暴力行为。在抑郁的相关报告中,部分患者停药后抑郁症状减轻,但再次用药后会重新出现抑郁。

    10、生殖系统:月经紊乱。

    11、呼吸系统:支气管痉挛(有或无哮喘史)、呼吸道感染、声音改变。

    12、皮肤及皮肤附属器:痤疮暴发、脱发(部分患者停药后持续存在)、瘀斑、唇炎、口干、鼻干、皮肤干燥、鼻衄、多形性红斑、面部潮红、皮肤脆性增加、多毛症、色素沉着及色素减退、感染(包括弥散性单纯疱疹)、甲营养不良、甲沟炎、掌跖脱皮、光敏反应、史蒂文斯一约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、瘙痒、化脓性肉芽肿、皮疹(包括面部红斑、脂溢性皮炎和湿疹),荨麻疹,脉管炎(包括Wegener's肉芽肿病)、伤口愈合延迟。

    13、其他感觉:

    (1)听觉:听觉损害、耳鸣。

    (2)视觉:角膜混浊、停药后可能持续的夜间视力下降、白内障、色盲、结膜炎.眼干、眼睑炎、角膜炎,视神经炎、畏光,视力障碍。

    14、泌尿系绒:肾小球肾炎、非特异性泌尿系统检查发现。

    15、实验室检查:

    (1)治疗期间出现血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白(HDL)降低,血清胆固醇升高。

    (2)碱性磷酸酶、ALT、AST、GGTP或LDH升高。

    (3)空腹血糖升高、CPK升高、血尿酸增高。

    (4)红细胞计数降低、白细胞计数下降(包括严重中性粒细胞减少症及罕见的粒细胞缺乏症)、血沉加快、血小板计数升高、血小板减少。

    (5)尿中出现白细胞、蛋白尿,显微镜下或肉眼血尿。

  • 禁忌

    1、本品禁止用于孕妇或即将妊娠的妇女。育龄期妇女或其配偶在开始服用异维A酸治疗前3个月、治疗期间及停药后三个月内应采用有效的避孕措施。

    2、哺乳期妇女禁用。

    3、对本品任何成分过敏者禁用。

    4、眼部禁用。

    5、有皮肤上细胞肿瘤(皮肤癌)个人史或家庭史的病人禁用。

    6、破损、湿疹样或太阳灼伤区皮肤禁用。

  • 注意事项

    1、糖尿病、肥胖症、酒精摄入增加及脂代谢异常或家族性脂代谢异常患者慎用。 

    2、国外异维A酸原研产品的临床研究显示,多数重度难治性结节性痤疮患者在用该药治疗15-20周能完全清除或缓解症状,故其推荐疗程为15-20周,且说明在15-20周疗程结束前,若痤疮结节总计数的减少已超过70%则可停药。因患者间存在个体差异,故上述相关信息可作为临床个体化治疗的参考。 

    3、尚未对长期使用异维A酸(即使小剂量使用)进行过研究,不推荐长期使用。异维A酸长期使用对于骨流失的影响尚不清楚。  

    4、育龄期妇女在服药前、服药期间、停药后应作妊娠试验。 

    育龄期妇女,在处方本品前,必须进行两次确认尿或血清妊娠试验为阴性(最低敏感浓度25mIU/mL),第一次测试(筛选检查)由处方者在确定是否对符合要求的患者使用本品时进行,第二次测试(确证检查)必须在质控合格的实验室进行,两次测试时间间隔不少于19天。  

    月经规律的患者,在开始服用本品前采用2种有效避孕措施1个月,必须在月经期的最初5天内进行第二次妊娠试验。  

    闭经、月经不规律或使用避孕方法可停止月经来潮的患者,须在开始服用本品前采用2种有效避孕措施1个月并进行第二次妊娠试验。 

    治疗期间每个月都必须进行尿液或血清学妊娠试验以排除妊娠。女性患者每次处方前应每月在质控合格的实验室进行妊娠试验检查。  

    5、服药期间应定期(每周或每2周)进行血糖、血脂、肝功能和肌酸磷酸激酶的检查。  

    6、若出现抑郁、躁动、精神异常或攻击性行为的情况,患者应立即停药,患者或其家属与处方医师及时联系。  

    7、本药应避免与四环素类药物同时服用,如患者出现假性脑瘤(良性颅内压增高)的症状,如视神经乳头水肿、头痛、恶心、呕吐及视力模糊,应立即停药,并进行视神经检查,必要时交神经科专家作进一步诊断治疗。  

    8、可能患骨质疏松的患者(如老年人或既往有骨质疏松、骨软化及其他骨代谢异常患者)应谨慎使用。伴有神经性厌食症及在合并使用其它可导致药物性骨质疏松、骨软化和/或影响维生素D代谢药物的患者也应注意。  

    9、轻度不良反应可不必停药,或减量使用;如出现以下重度不良反应,应立即停药,并去医院由医师作相应处理,包括:甘油三酯血症不能控制至可接受的水平、胰腺炎、严重皮肤不良反应(如:史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症)、耳鸣、听力损害、肝酶持续增加、不降或怀疑发生肝炎、腹痛、直肠出血或严重腹泻、视力困难、严重过敏反应等。 

    10、本品应避免与含维生素A的维生素补充制剂同时使用。  

    11、避免在阳光及紫外线下长时间照射。  

    12、用药期间及停药后三月内不得献血。 

    13、治疗初期痤疮症状或许有短暂性加重现象,若无其他异常情况,可在严密观察下继续用药,不宜同时服用其他角质分离剂或表皮剥脱性抗痤疮药。  

    14、必要时可用温和的外用药作辅助性治疗。  

    15、本品应由具有执业医师资格且具有丰富临床经验的医生处方使用。

    16、孕妇及哺乳期妇女用药:育龄期妇女及其配偶服药期间与服药前后三个月内应严格避孕,万勿妊娠。尚不知异维A酸是否通过乳汁排泄,鉴于该药的潜在不良反应,哺乳期妇女严禁使用异维A酸制剂。

    17、儿童用药:尚未对12岁以下儿童使用异维A酸进行过研究。药物过量可发生骨结构的改变,包括儿童骨骺盘早熟融合。在对12-17岁重度难治性结节性痤疮儿童患者,尤其当已知其合并有代谢或骨骼方面疾病时,使用异维A酸治疗时应慎重。在异维A酸的临床研究中,儿童患者中除背痛、关节痛及肌痛发生率较成人增高外,其他不良反应与成人患者相当。

    18、老年用药:临床研究中尚未纳入足够数量65岁以上受试者以确定其药物反应与较年轻受试者是否一致。虽然临床使用中尚未发现老年患者用药与其他人群之间存在差异,考虑年龄因素影响,预计老年患者在使用异维A酸治疗时风险增大。

    19、药物过量:过量服用可出现呕吐、面部发红、唇干裂、腹痛、头痛、头昏及共济失调,这些症状能迅速消失而没有明显的后遗影响。

    20、维A酸乳膏:

    (1)湿疹、晒伤、急性和亚急性皮炎、酒渣鼻患者不宜使用。

    (2)不宜使用于皮肤皱折部位。

    (3)用药期间勿用其它可导致皮肤刺激及破损的药物、化妆品或清洁剂,以免加重皮肤反应、导致药物吸收增加及引起系统不良反应。

    (4)日光可加重维A酸对皮肤的刺激导致维A酸分解,动物实验提示维A酸可增强紫外线致癌能力,因此本品最宜在晚间及睡前应用,治疗过程应避免日晒,或采用遮光措施。

    (5)本品不宜大面积应用,日用量不应超过20g。

    (6)因本品有引起严重刺激和脱屑的可能,开始可采取隔天用药或每3天用药1次的治疗方案;最好先采用浓度低的制剂,待耐受后再改用较高浓度的制剂。

    (7)孕妇及哺乳期妇女用药:妊娠起初3个月内妇女禁用;哺乳期妇女禁用,以免婴儿经口摄入本制剂。

  • 药物相互作用

    1、本品应避免与维生素A及四环素同服。

    2、维生素A:异维A酸与维生素A同时使用,可能增加异维A酸的毒性,且可出现与维生素A超剂量时相似的症状。  

    3、卡马西平:异维A酸与卡马西平(Carbamazepine)同时应用,可导致卡马西平的血药浓度下降,与华法林(Warfarin)同时使用,可增强华法林的治疗效果,和甲氨蝶呤(MTX)同时使用,可因MTX的血药浓度增加而增加对肝脏的损害。  

    4、小剂量孕酮制剂(不含雌激素的小剂量口服避孕药):在异维A酸的治疗过程中,小剂量孕酮制剂不是适宜的避孕方法,尽管其他激素避孕药效果更好,但仍有使用外用、肌注、植入、插入激素避孕等方法导致怀孕的报道。且单用一种避孕方法的患者怀孕率更高。合用异维A酸是否影响激素的避孕效果尚不清楚。因此强烈建议使用异维A酸的育龄期妇女同时使用两种以上的有效避孕方法,且至少其中一种为主要推荐的避孕方式。  

    5、炔诺酮/乙烯雌二醇:一项研究中31名未绝经的重度难治性结节性痤疮女性患者,在服用1mg/kg/d异维A酸治疗的同时口服OrthoNovum片避孕,乙烯雌二醇、炔诺酮的药代动力学及血浆中孕酮、卵泡刺激素、促黄体激素水平并未发生有临床意义的改变。  

    6、圣约翰草:异维A酸的使用与部分病例发生抑郁有相关性。应告诫患者不要擅自使用草药圣约翰草进行治疗,因有研究显示圣约翰草与性激素类避孕药同服可发生相互作用,有关于在使用圣约翰草时服用避孕药却怀孕的报道。  

    7、苯妥英:对7名健康受试者进行的研究显示,异维A酸并不会改变苯妥英的药动学,该结果与体外试验结果一致。体外试验发现,无论异维A酸还是它的代谢产物,都不会诱导或抑制人肝P450酶CYP2C9的活性。已知苯妥英可致软骨病,但尚无正式的临床试验评价异维A酸与苯妥英在骨质流失方面是否有相互作用,故二者合用时应谨慎。  

    8、系统皮质激素:已知系统应用皮质激素可导致骨质疏松。但尚无正式的临床试验研究异维A酸与系统性皮质激素在骨质流失方面是否有相互作用,故二者合用时应谨慎。

    9、与肥皂、清洁剂、含脱屑药制剂(如过氧苯甲酸、雷琐辛、水杨酸、硫磺)、含乙醇制剂(如剃须后搽洗剂)、异维A酸等共用,可加剧皮肤刺激或干燥作用。

    10、使用本品凝胶治疗期间,其他局部治疗粉刺的药物应慎用,特别是含有剥脱剂(如过氧化苯甲酰)或具有剥脱作用的清洁剂的药品。

  • 药理作用

    1、本品为细胞诱导分化剂。可诱导急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞分化成熟,在体外和体内试验中可抑制APL细胞的增殖。APL患者使用维A酸治疗后,可使来源于白血病纯系细胞的原始早幼粒细胞初步成熟,随后正常的多细胞系的造血细胞使骨髓和外周血再生,患者得到缓解。本品治疗APL的确切机理尚不清楚。

    2、维A酸是维生素A的代谢中间体,主要影响骨的生长与上皮代谢。通过调节表皮细胞的有丝分裂和表皮细胞的更新,促进正常角化,影响上皮代谢,对上皮角细胞的生长和角质层的脱落有明显的促进作用,可促使已有的粉刺去除,同时又抑制新的粉刺,可阻止角质栓的堵塞,对角蛋白的合成有抑制作用。

    3、维A酸显著的药理活性之一是诱导表皮增生,使颗粒层和棘细胞层增厚,受作用的表皮细胞可见到DNA合成和丝分裂指数增加。另一个重要作用是在表皮细胞分化后期通过影响K1、K10角蛋白酶解,影响丝聚蛋白原至丝聚蛋白过程及交联包膜形成促进表皮颗粒层细胞向角质层分化。维A酸可显著抑制实验性粉刺生成,通过调节毛囊皮脂腺上皮角化异常过程去除角质栓,从而起到防止及消除粉刺皮损作用。

    4、维A酸可影响黑色素细胞的黑色素生成,对酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶及二羟基吲哚氧化酶等三型催化酶活性都有抑制作用,从而降低黑色素形成、减轻皮肤色素沉着。维A酸对正常人黑色素细胞酪氨酸酶活性和黑色素成分都无影响。

    5、当皮肤发生生理性老化、或受药物、紫外线辐射及创伤伤害时,维A酸可纠正或预防有害因素对真皮结缔组织生化成分及形态结构引起的异常,刺激皮肤细胞外基质蛋白合成,在真皮上部加速形成新的结缔组织带,并可提高伤口部位的张力强度。维A酸对正常皮肤胶原合成无影响。此外,维A酸对白细胞趋化有抑制活性,从而起到抗炎作用。

  • 毒理作用

    1、遗传毒性:两个实验室进行了Ames试验,结果其中一个为阴性,另一个使用S.typhimuriumTA100菌株标记检测代谢产物活性时为弱阳性(少于基底的1.6倍)。未见剂量相关性,且使用其他菌株检测的结果均为阴性。此外,其他的一系列遗传毒性的研究(中国仓鼠细胞研究、小鼠微核试验、S.cerevisiaeD7系列菌株、人类淋巴细胞的体外断裂研究、计划外的DNA合成研究)均为阴性。

    2、生殖毒性:大鼠口服异维A酸2、8或32mg/kg/d(换算为标准体表面积后,分别为临床推荐剂量1.0mg/kg/d的0.3、1.3或5.3倍),未见性腺功能、生殖力、受精率、妊娠及分娩的变化。但已有试验表明本品有严重致畸作用(见“禁忌和警告”)。狗使用异维A酸20或60mg/kg/d(以体表面积计,为临床推荐剂量1.0mg/kg/d的10和30倍)约30周后,可见双睾丸萎缩。另在进行了显微镜检的样本中均可发现明显的精子生成抑制现象,但仍有部分正常精子存在,所有检查均未见完全性的生精小管萎缩。

    3、致癌性:雄性及雌性Fischer344鼠口服异维A酸8或32mg/kg/d(以体表面积计,为临床推荐剂量1.0mg/kg/d的1.3或5.3倍)长达18个月以上,与空白对照组相比,嗜铬细胞瘤的发生率与剂量呈相关性。高剂量组的肾上腺增生发生率在两性别也明显增高。嗜铬细胞瘤在雄性Fischer344鼠中发生率相对较高,这种肿瘤与人体的相关性尚不明确。

  • 药代动力学

    维A酸片:

    口服吸收良好,2-3小时血药依度达峰。吸收后与维生素A在体内的主要代谢产物和活性形式相同,主要是在葡萄糖醛酸转移酶的催化下生成葡萄糖醛酯代谢物而排出体外。本品主要在肝脏代谢,由胆计和尿中排出。

    维A酸乳膏:

    外用可有少量经皮肤吸收,吸收后与维生素A在体内的主要代谢产物和活性形式相同,它主要是在葡萄糖醛酸转移酶的催化下生成葡萄糖醛酸酯代谢物而排出体外。约有外用量的5%随尿排出。

    异维A酸胶丸:

    1、吸收:由于其高度的亲脂性,异维A酸与高脂餐同服时吸收增加。一项交叉性研究中,74名健康成年受试者分别在禁食及进餐条件下单次口服80mg异维A酸(40mg胶囊2粒),标准化高脂饮食后服用异维A酸的Cmax及AUC均较禁食时增加两倍以上(见说明书),但消除半衰期未发生变化,这一现象提示食物能增加异维A酸的生物利用度但并不改变它的分布。进食时达峰时间(Tmax)延长,可能与更长的吸收时相有关。因此,异维A酸胶囊应与食物同服。临床研究显示异维A酸在结节性痤疮患者与皮肤正常的健康受试者之间的药代动力学没有差异。

    2、分布:异维A酸与血清白蛋白的结合率达99.9%以上,其中主要与白蛋白结合。  

    3、代谢:口服异维A酸后,人体血浆中至少检测出三种代谢产物:4-氧-异维A酸、维A酸及4-氧-维A酸。维A酸与13-顺-维A酸(异维A酸)为几何异构体并可进行可逆性的相互转化。服用其中的一种异构体可引起另一种含量的增加。异维A酸也可不可逆地氧化为4-氧-异维A酸,其几何异构体为4-氧-维A酸。74名健康成年受试者单次口服80mg异维A酸后,进食条件下服药较禁食时血浆中所有的代谢产物异构体的量均有所增加。所有的这些代谢产物在一些体外模型中显示出较母体异维A酸更强的维生素A样活性,但这些模型的临床意义尚不清楚。成年囊肿性痤疮患者多次口服异维A酸后,进食及禁食条件下达到稳态时4-氧-异维A酸的浓度约为异维A酸的3.4倍。体外研究显示,异维A酸的代谢产物中主要包括的P450异构体为2C8、2C9、3A4及2B6。异维A酸及其代谢产物进一步代谢为轭合物,随粪便及尿液排泄。  

    4、排泄:口服14C标记的异维A酸混悬液80mg后,14C的活性在血中90小时衰减一半。异维A酸的代谢产物及代谢终产物(轭合物)以相对均等的量从尿液及粪便中排泄(占总量65%-83%)。74名健康成年受试者进食条件下单次口服80mg异维A酸后,异维A酸及4-氧-异维A酸的消除半衰期(t1/2)分别为21.0±8.2h及24.0±5.3h。囊肿性痤疮患者单次及多次用药后,异维A酸的累积比范围为0.90-5.43。

    异维A酸软胶囊:

    1、吸收:由于其高度的亲脂性,异维A酸与高脂餐同服时吸收增加。一项交叉性研究中,74名健康成年受试者分别在禁食及进餐条件下单次口服80mg异维A酸(40mg胶囊2粒),标准化高脂饮食后服用异维A酸Cmax及AUC均较禁食时增加两倍以上(见说明书),但消除半衰期未发生变化,这一现象提示食物能增加异维A酸的生物利用度但并不改变它的分布。进食时达峰时间(Tmax)延长,可能与更长的吸收时相有关。因此,异维A酸胶囊应与食物同服。临床研究显示异维A酸在结节性痤疮患者与皮肤正常的健康受试者之间的药代动力学没有差异。

    表1异维A酸的药代参数[均数(%cv),N=74]

    服用异维A酸放泰40mg/粒,2粒。

    (1)进餐AUC0-∞为10004(22%),Cmax为862(22%),Tmax为5.3(77%),T1Q为21(39%)。

    (2)禁食AUC0-∞为3703(46%),Cmax为301(63%),Tmax为3.2(56%),T1Q为21(30%)。

    服用标准化的高脂餐

    2、分布:异维A酸与血清白蛋白的结合率达99.9%以上,其中主要与白蛋白结合。

    3、代谢:口服异维A酸后,人体血浆中至少检测出三种代谢产物:4-氧-异维A酸、维A酸及4-氧-维A酸。维A酸与13-顺-维A酸(异维A酸)为几何异构体并可进行可逆性的相互转化。服用其中的一种异构体可引起另一种含量的增加。异维A酸也可不可逆地氧化为4-氧异维A酸,其几何异构体为4-氧-维A酸。74名健康成年受试者单次口服80mg异维A酸后,进食条件下服药较禁食时血浆中所有的代谢产物异构体的量均有所增加。所有的这些代谢产物在一些体外模型中显示出较母体异维A酸更强的维生素A样活性,但这些模型的临床意义尚不清楚。成年囊肿性痤疮患者多次口服异维A酸后,进食及禁食条件下达到稳态时4-氧-异维A酸的浓度约为异维A酸的3.4倍。体外研究显示,异维A酸的代谢产物中主要包括的P450异构体为2C8、2C9、3A4及2B6。异维A酸及其代谢产物进一步代谢为辄合物,随粪便及尿液排泄。

    4、排泄:口服14C标记的异维A酸混悬液80mg后,14C的活性在血中90小时衰减一半。异维A酸的代谢产物及代谢终产物(辆合物)以相对均等的量从尿液及粪便中排泄(占总量65%-83%)。74名健康成年受试者进食条件下单次口服80mg异维A酸后,异维A酸及4-氧-异维A酸的消除半衰期(t1/2)分别为21.0±8.2h及24.0±5.3h。囊肿性痤疮患者单次及多次用药后,异维A酸的累积比范围为0.90-5.43。儿童:38名儿童患者(12-15岁)及19名成人患者(≥18岁)单次和多次服用异维A酸治疗重度难治性结节性痤疮,对异维A酸的药动学研究显示,两个年龄组中,主要的代谢产物均为4-氧-异维A酸,也存在维A酸及4-氧-维A酸。儿童患者单次和多次服用标准剂量的异维A酸后的药动学参数见表2。异维A酸在儿童与成人患者间的药代参数无统计学差异。Isotretinoin

    表2:12-15岁儿童单次和多次服药后异维A酸的药动学参数[均数(±SD),N=38]

    (1)异雅A酸胶囊(单剂)Cmax(ng/mL)为573.25(278.7),AUC0-12(ng·h/mL)为3033.37(1394.17),AUC0-24(ng·h/mL)为6003.81(2885.6l),Tmax(h)+为6.00(1.00-24,.60)。

    (2)异维A感放素(稳态)Cmax(ng/mL)为731.98(361.86),AUC0-12(ng·h/mL)为5082.00(2184.23),Tmax(h)+为4.00(0-12.00),Cssmin(ng/mL)为352.32(184.44),T1/2(h)为15.69(5.12),CL/F(L/h)为17.96(6.27)。

    表中单次及多次服药后的数据出自进食非标准餐后的测定,与前表2中使用的标准高脂餐后数据不具有可比性。均值(范围)12-15岁儿童患者中异维A酸及4-氧异维A酸的消除半衰期分别为15.7±5.lh及23.1±5.7h。异维A酸累积比为0.46-3.65。

    异维A酸凝胶:

    本品口服后迅速由胃肠道吸收,2-4小时后达血浓度高峰,半衰期为10-20小时,主要在肝脏或肠壁代谢,以原形及代谢产物进入肝肠循环,口服生物利用度低,餐后服药可增加生物利用度,吸收后的血浆结合率高,未经改变的原形药从大便排出,代谢产物经尿排出。

    复方维A酸凝胶:

    未进行相关的经皮吸收的药代动力学研究。红霉素软膏局部用药后很少吸收入血。国外文献报道,维A酸不同外用制剂的透皮吸收与皮肤是健康皮肤还是皮炎皮肤有关,吸收范围为使用量的1%到31%不等,局部使用维A酸凝胶的量只有少于0.3%被生物利用。14名健康男性受试者进行的0.05%维A酸软膏透皮吸收试验结果显示单次使用和每天重复使用共28天,维A酸的吸收低于2%,内源性维A酸及主要代谢产物的浓度均没有改变。

  • 贮藏方法

    遮光,密封,在阴凉(不超过20℃)处保存。

  • 有效期

    24个月

  • 执行标准

    维A酸片:中国药典2015年版二部。

    维A酸乳膏:中国药典2015年版二部。

    异维A酸胶丸:中国药典2015版二部。

    异维A酸软胶囊:国家药品标准YBH00472011。

    异维A酸凝胶:国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH06092005。

    复方维A酸凝胶:国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-069)-2010Z。

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