成分

本品主要成分为巴利昔单抗。

性状

注射用巴利昔单抗：白色冻干物。

适应症

1、本品适用于预防肾移植术后的早期急性器官排斥。

2、本品通常与环孢素和皮质类固醇激素为基础的二联免疫抑制剂治疗方案（成人和儿童）或长期的环孢素、皮质类固醇激素和硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯为基础的三联免疫抑制剂治疗方案（仅成人）联合使用。

规格

注射用巴利昔单抗：（1）10mg；（2）20mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

注射用巴利昔单抗：

1、成人剂量：标准总剂量为40mg，分2次给予，每次20mg。首次20mg应于移植术前2小时内给予，第二次20mg应于移植术后4天给予。如果术后出现对巴利昔单抗移严重的高敏反应或植物丢失，则应停止第二次给药（见注意事项）。

2、经配制后的巴利昔单抗，既可在20-30分钟内作静脉滴注，也可一次性静脉推注。巴利昔单抗的配置（见注意事项）。

3、体重35kg的儿童：总量为40mg，分2次给予，每剂20mg。体重35kg儿童：总量为20mg，分2次给予，每剂10mg。首次应于术前2小时内给予，第二次用药应于移植术后4天给予。如果发生术后并发症，如移植物失功等，则应停止第二次给药。每盒巴利昔单抗包装内另配1支5mL注射用水。向瓶内加入5mL注射用水，以配制静脉滴注/注射液，轻摇小瓶使粉末溶解。溶液一经配制，应尽快使用，在室温下可保存4小时；2-8°C冰箱可保存24小时。若配制液于24小时内未被应用，则将其丢弃。所配制的巴利昔单抗溶液是等渗的，可用作一次性静脉推注，也可用生理盐水或5%葡萄糖将它稀释至50mL或以上，以用作静脉滴注。因无巴利昔单抗与其它静脉注射物质的配伍禁忌资料，故巴利昔单抗不应与其它药物/物质混合使用，且通常应使用单独的输液系统给药。

临床应用及指南

姚许平，高文波等，通过对心脏死亡供者肾移植患者注射用巴利昔单抗免疫诱导治疗效果观察，得出结论在DCD肾移植围手术期中应用注射用巴利昔单抗免疫诱导治疗，急性排斥反应发生率不高，人/肾存活情况良好，不良反应较少，具有较好的效果。（现代实用医学,2014,26(10):1204-1205.）

不良反应

1、不良反应的发生率：在4个安慰剂对照的临床研究中，接受推荐剂量巴利昔单抗的590名患者的不良事件发生率与595名接受安慰剂治疗的对照患者相比较，两者无差别。同安慰剂比较，巴利昔单抗不增加严重不良事件的发生率。在每个研究中，所有病人总的与治疗相关的不良事件发生率，巴利昔单抗组（7.1-40%）与安慰剂组（7.6%-39%）间无显著性差异。在一个以活性药物作为对照的研究中，使用巴利昔单抗的患者中出现的与治疗有关的不良事件（11.4%）较接受ATG/ALG治疗的患者（41.5%）少。

2、成人的经验：在巴利昔单抗组与安慰剂组或巴利昔单抗组与ATG/ALG组的比较中发现，无论是采用二联用药方案还是三联用药方案，两组最常见的不良事件（大于20%）为便秘、泌尿道感染、疼痛、恶心、外周性水肿、高血压、贫血、头痛、高钾血症、高胆固醇血症、术后创口并发症、体重增加、血肌酐增高、低磷血症、腹泻和上呼吸道感染。

3、儿童的经验：在接受巴利昔单抗及二联免疫抑制剂治疗的体重大于等于35kg和体重小于35kg的两组中，最常见的不良事件（大于20%）为泌尿道感染、多毛症、鼻炎、发热、高血压、上呼吸道感染、病毒感染、败血症和便秘。

4、感染的发生率：接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者，总的感染发生率及类型相似，巴利昔单抗组为75.9%，安慰剂或ATG/ALG组为75.6%。严重感染的发生率，两组相似，巴利昔单抗组为26.1%，对照组为24.8%。接受二联或三联治疗的患者，巨细胞病毒感染（CMV）的发生率，两组相似，分别为14.6%和17.3%。

5、恶性肿瘤的发生率：

（1）每个研究中总的恶性肿瘤的发生率，在巴利昔单抗组及其对照组中是相似的。巴利昔单抗组中有0.1%（1/701）的患者出现淋巴瘤/淋巴细胞增殖性疾病，安慰剂组为0.3%（2/595），ATG/ALG组为0%（0/65）。其他恶性肿瘤的发病率在巴利昔单抗组为1.0%（7/701），安慰剂组为1.2%（7/595），ATG/ALG组为4.6%（3/65）。

（2）在对两个为期5年的延展性研究的荟萃分析中，淋巴细胞增殖性疾病（LPDs）和癌症的发病率是相等的，巴利昔单抗组为7%（21/295），安慰剂组为7%（21/291）。

（3）在应用巴利昔单抗的患者中，人抗鼠抗体反应不常见（2%，见药理毒理）。使用巴利昔单抗不影响继续使用其他鼠抗淋巴细胞抗体制剂。

（4）接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者的死亡率和死亡原因，在巴利昔单抗组与其对照组相似。巴利昔单抗组的死亡率为2.9%，安慰剂或ATG/ALG组为2.6%。两组中最常见的死亡原因均为感染（巴利昔单抗组为1.3%，安慰剂或ATG/ALG组为1.4%）。

（5）在对两个为期5年的延展性研究的荟萃分析中，死亡的发生率和死亡原因在两治疗组相似，巴利昔单抗组为15%，安慰剂组为11%。与心脏有关的疾病是主要的死因，巴利昔单抗组为5%，安慰剂组为4%。

（6）上市后自发报告不良反应：基于上市后自发报告确认了下述药物不良反应并按照系统器官分类。由于这些反应源自不确定人群的自发报告，不能可靠估算其发生频率。过敏（样）反应，比如皮疹、荨麻疹、瘙痒、喷嚏、哮鸣、支气管痉挛、呼吸困难、肺水肿、心衰、低血压、心动过速、呼吸衰竭、毛细血管楼漏综合征、细胞因子释放综合征。

禁忌

对巴利昔单抗或处方中其它任何成份过敏者均禁用。

注意事项

1、警告及注意事项：巴利昔单抗仅限于对器官移植术后进行免疫抑制治疗有经验的医师使用。

2、过敏反应：

（1）注射蛋白质可能会出现过敏反应。已经发现在首次及再次使用巴利昔单抗后出现严重过敏发应（在24h内出现）的情况。出现的过敏反应包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、喷嚏、哮鸣、支气管痉挛、呼吸困难、肺水肿、心衰、低血压、心动过速、呼吸衰竭、毛细血管楼漏综合征、细胞因子释放综合征。如果出现严重过敏发应，必须立即停用巴利昔单抗并且不能再次使用。如果患者以前使用过巴利昔单抗，当再次使用该药进行治疗时需谨慎。

（2）越来越多的证据表明，部分使用巴利昔单抗的患者发生过敏反应的风险会增加。这些病人通常为首次使用巴利昔单抗后，比如因为放弃移植或者移植物早期丢失而提前终止伴随的免疫抑制治疗。其中部分病人准备再次移植而使用巴利昔单抗时可观察到急性过敏反应。

（3）患者接受巴利昔单抗治疗，需在具备足够的实验室和临床条件的地方，包括有治疗严重过敏反应的药物。

3、肿瘤和感染：器官移植后，患者接受免疫抑制治疗会增加患淋巴细胞增殖性疾病（LPD）（如淋巴瘤）和机会性感染（如巨细胞病毒）的风险。临床试验中，使用巴利昔单抗或未使用巴利昔单抗免疫抑制方案的患者机会感染的发生率相似。对两项为期5年延展性研究的荟萃分析表明，恶性肿瘤和LPDs的发生率在巴利昔单抗组和安慰剂组没有区别（见【不良反应】）。

4、预防接种：尚无有关活疫苗和灭活疫苗接种对接受巴利昔单抗患者的影响或活疫苗接种感染传播的数据资料。建议免疫制患者不要接受活疫苗免疫接种。免疫抑制患者可以接受灭活疫苗免疫接种免疫应答可能与免疫抑制程度相关。

5、使用和处置指导：

（1）为配制注射用溶液将药盒中另附的5ml注射用水加入到巴利昔单抗20mg瓶或将25ml注射用水加入到巴利昔单抗10mg瓶中。轻摇小瓶使粉末溶解。

（2）所配制的巴利昔单抗溶液是等渗的可用作一次性静脉小壶注入，也可用生理盐水或5%葡萄糖将它稀释至50ml或以上（20mg规格）或稀释至25ml或以上（10mg规格）。以用作静脉滴注。

6、不相容性：因无巴利昔单抗与其它静脉注射物质的相容性资料。故巴利昔单抗不应与其它药物/物质混合使用。且通常应使用单独的输液系统给药。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：由于巴利昔单抗是一种免疫球蛋白G（lgG_1k）抗体它可以通过胎盘以及经过乳汁排出。

（1）妊娠：巴利昔单抗的动物研究未见本品对母体、胚胎产生毒性或有致畸性。尚未在妊娠或哺乳妇女中进行本品的研究。故妊娠妇女不应使用本品。除非本品对母亲的预期益处超过对胎儿的潜在危险。育龄妇女须采用足够的避孕措施，且须持续至服用最后一剂巴利昔单抗后4个月。

（2）哺乳：没有关于巴利昔单抗经动物或人乳汁分泌的资料。然而，根据巴利昔单抗为lgG₁特性，可以推断出其经乳汁分泌的结论。所以，应进免进行母乳喂养直至服用最后--剂巴利昔单抗4个月后。

（3）生育力：尚无关于巴利昔单抗对人生育力影响的数据：关于对动物生育力的潜在影响，没有进行过正式的研究。

8、儿童用药：

（1）1-17岁儿童和青少年的使用剂量：体重35kg以下的儿科患者，推荐总剂量为20mg，分二次给药，每次10mg。体重为35kg或35kg以上的儿科患者，推荐剂量与成人相同，也就是，总剂量为40mg，分二次给予，每次20mg。首次应于移植手术前2小时内给予，第二次应于移植术后4天给予。如果术后出现对巴利昔单抗严重的高敏反应或移植物丢失，则应停止第二次用药（见注意事项）。

（2）目前，巴利昔单抗用于儿童的经验有限。因此，已经开始对巴利昔单抗与环孢素和皮质类固醇激素在儿童患者中的联合应用，做进一步的非对照性研究（见药理毒理部分的临床疗效）。

9、老年用药：

（1）65岁以上老年人的用药：巴利昔单抗用于老年人的资料有限。

（2）巴利昔单抗只能在确定患者将接受移植手术治疗时使用，并且要伴随其他免疫抑制剂使用。

10、药物过量：在多个临床试验中，给予受试人单次剂量高达60mg以及在24天内多次累积剂量达150mg，未见不利的急性作用。

药物相互作用

1、由于巴利昔单抗是一种免疫球蛋白，预计不存在代谢后的药物与药物间的相互作用。另外，在巴利昔单抗与环孢素微乳化剂、皮质类固醇激素、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，以及其他器官移植后的常规用药联合应用的临床试验中，与安慰剂组比较，未见其不良反应的发生增多。这些合用的药物包括：全身应用的抗病毒、抗细菌及抗真菌药物；止痛剂；抗高血压药物，如：β受体阻断剂和钙通道阻断剂；利尿剂。

2、巴利昔单抗与吗替麦考酚酯加环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素合用，人体巴利昔单抗总清除率平均减少51%。

3、3个关于巴利昔单抗与包括硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯在内的三联免疫抑制方案联合应用的研究发现，巴利昔单抗与硫唑嘌呤加环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素合用，人体巴利昔单抗总清除率平均减少22%。

4、在III期临床研究中，移植后早期（3个月内）巴利昔单抗组中14%的患者及安慰剂组中27%的患者因出现急性排斥反应而接受OKT3或ATG/ALG治疗，未发现巴利昔单抗组患者感染或其他不良事件的发生较安慰剂组多。

5、巴利昔单抗与包括硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯在内的三联免疫抑制方案联合应用，与安慰剂组比较，不增加感染或其他不良事件的发生率（见不良反应）。

6、使用巴利昔单抗不影响随后继续使用其他鼠抗淋巴细胞抗体制剂的治疗（见不良反应）。

7、在对172名患者进行的临床观察中，观察到人抗鼠抗体（HAMA）反应，但对临床耐受性无预测性价值。在未使用Muromonab-CD3的138名患者中，2例出现HAMA反应，在同时使用Muromonab-CD3和巴利昔单抗的34名患者中的4例出现HAMA反应。

药理作用

1、巴利昔单抗是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体（lgG_1K）。它能定向拮抗白细胞介素-2（IL-2）的受体链（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激发反应中，表达于T-淋巴细胞表面。激活的T-淋巴细胞对IL-2具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的T-淋巴细胞上的CD25抗原结合，从而阻断IL-2与IL-2受体，亦即阻断了使T-细胞增殖信息的传导。

2、在血浆巴利昔单抗浓度超过0.2ug/ml时，就能完全和稳定地阻断IL-2受体。

3、当血药浓度降至0.2ug/ml以下时，CD25抗原的表达约在1-2周内回复到治疗前水平。本品不会造成细胞因子释放或骨髓抑制。

4、临床研究：在多项安慰剂对照研究中，已证实了巴利昔单抗在肾移植中预防器官排斥的作用。二项重要的为期12个月的多中心研究显示，巴利昔单抗、环孢素微乳剂及皮质激素合用组与安慰剂组的对比表明，巴利昔单抗能显著减少急性排斥的发生。对268名接受巴利昔单抗的病人所作的抗个体基因型抗体的测试中，仅1例发生抗个体基因抗体反应。在另一项接受巴利昔单抗的172名病人的临床试验中，仅6例（3.5%）发生HAMA（人体抗鼠抗体）反应。

毒理作用

1、从恒河猴静脉注射巴利昔单抗，剂量高达每公斤体重5mg，每周两次，为期4周，停药8周。或者每公斤体重24mg，每周给药，为期39周，停药13周的观察结果来看，未见毒性。该剂量的系统暴露水平（AUC）约相当于病人与其他免疫抑制剂联合应用时按推荐剂量给予巴利昔单抗后AUC的1000倍。

2、在器官形成期，以5mg/kg的剂量给弥猴注射巴利昔单抗，一周两次，未观察到对母体、胚胎产生毒性和致畸性。体外试验中未观察到致突变倾向。

3、对局部耐受的临床前研究：对兔模型静脉注射高达4mg/ml的巴利昔单抗，未见局部刺激性反应。

药代动力学

1、成人：已在成人肾移植患者中进行了单剂量和多剂量的药代动力学研究，其累积剂量为15至150mg。

（1）吸收：在静脉注射巴利昔单抗20mg后的30分钟内，其血清的峰值浓度为7.1±5.1mg/L，在单次剂量不断增加至最高60mg的过程中，峰浓度（Cmax）与浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加与剂量成正比。

（2）分布：巴利昔单抗的稳态分布容积为8.6±4.1升。其向人体各部位分布的范围和程度尚未全面研究。应用人体组织进行的体外研究显示，巴利昔单抗仅与淋巴细胞以及巨噬细胞/单核细胞结合。临床上未发现成年患者的体重或性别对其分布容积或清除的影响。

（3）清除终末半衰期为7.2±3.2天，总人体清除率为41±19ml/小时。清除半衰期不受年龄（20-69岁）、性别和种族的影响。

2、特殊患者人群的药代动力学：儿童一项对39名儿科早期肾移植患者进行的巴利昔单抗药代动力学研究显示，婴儿和儿童（年龄1-11岁，n=25）的稳态分布容积为4.8±2.1升，半衰期为9.5±4.5天，清除率为17±6ml/小时。分布容积和清除率均约为成人肾移植患者的50%。在这个年龄段，年龄（1-11岁）、体重（9-37kg）或体表面积（0.44-1.20平方米）对分布参数的影响未达到对临床相关的程度。青少年（年龄12-16岁，n=14）的稳态分布容积为7.8±5.1升，半衰期为9.1±3.9天，清除率为31±19ml/小时。巴利昔单抗在青少年患者中的药代动力学参数与成年患者相似。在13例患者中进行了药物血清浓度与受体饱和度之间关系的研究，结果与成年肾移植患者的结果相似。

贮藏方法

远离儿童放置，冷藏条件下（2-8℃）运输和贮存。

有效期

36个月

执行标准

注射用巴利昔单抗：进口药品注册标准JS20120105。