成分

本品主要成分为拉莫三嗪。

性状

拉莫三嗪片：淡黄棕色的方圆形片。

适应症

1、本品适用于12岁以上儿童及成人的癫痫治疗：简单部分性发作、复杂部分性发作、继发性全身强直-阵挛性发作、原发性全身强直-阵挛性发作，目前暂不推荐对12岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。

2、2岁以上儿童及成人的添加疗法：简单部分性发作复杂部分性发作继发性全身强直-阵挛性发作原发性全身强直-阵挛性发作。

3、本品也可用于治疗合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。

规格

拉莫三嗪片：25mg；50mg；100mg。

用法用量

拉莫三嗪片：

1、服用方法：

（1）为保证治疗剂量的维持，需监测病人体重，在体重发生变化时要核查剂量。

（2）如果计算出的本品的剂量（用于儿童和肝功能受损患者）不是整片数，则所用的剂量应取低限的整片数。

（3）当停用其它联用的抗癫痫药物采用本品单药治疗或其它抗癫痫药物增加到本品的添加治疗方案中，应考虑上述变化对本品药代动力学的影响。

2、单药治疗剂量：成人及12岁以上儿童：本品单药治疗的初始剂量是25mg，每日一次，连服两周；随后用50mg，每日一次，连服两周。此后，每1－2周增加剂量，最大增加量为50－100mg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量为100－200mg/日，每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用500mg本品才能达到所期望的疗效。

3、添加疗法的剂量：成人及12岁以上儿童：

（1）对合用丙戊酸钠的病人，不论其是否服用其他抗癫痫药，本品的初始剂量为25mg，隔日服用，连服两周；随后两周每日一次，每次25mg。此后，应每1－2周增加剂量，最大增加量为25－50mg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日100－200mg，一次或分两次服用。

（2）对那些合用具酶诱导作用的抗癫痫药的病人，不论是否服用其他抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本品的初始剂量为50mg，每日一次，连服两周；随后两周每日100mg，分

两次服用。此后，每1－2周增加一次剂量，最大增加量为100mg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日200－400mg，分两次服用。有些病人需每日服用本

品700mg，才能达到所期望的疗效。

（3）在使用其他不明显抑制或诱导本品葡萄糖醛酸化药物的患者中，本品的初始剂量为25mg，每日一次，连服两周；随后两周每日50mg，每日一次。此后每1－2周增加一次剂量水平，增加幅度为50－100mg/日，随后剂量应增加至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日100－200mg/日，每日一次或分两次服用。

4、儿童（2－12岁）：

（1）服用丙戊酸钠加/不加任何其他抗癫痫药的病人，本品的初始剂量是0.15mg/kg/日，每日服用一次，连服两周；随后两周每日一次，每次0.3mg/kg。此后，应每1－2周增加剂量，最大增加量为0.3mg/kg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为1－5mg/kg/日，单次或分两次服用。

（2）合用抗癫痫药（AEDs）或其它诱导本品葡萄糖醛酸化的药物的病人，不论加或不加其他抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本品的初始剂量为0.6mg/kg/日，分两次服，连服两周；随后两周剂量为1.2mg/kg/日，分两次服。此后，应每1－2周增加一次剂量，最大增加量为1.2mg/kg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量是5－15mg/kg/日，分两次服用。

（3）为获得有效的维持治疗剂量，须对儿童的体重进行监测，并根据体重的变化，对用药剂量重新进行评估。

（4）在使用其他不明显抑制或诱导本品葡萄糖醛酸化药物的患者中，本品的初始剂量为0.3mg/kg/日，每日一次或分两次服用，连服两周，接着

0.6mg/kg/日，每日一次或分两次服用，连服两周。此后每1－2周增加一次剂量，每日最大增加量为0.6mg/kg/日，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日1

－10mg/kg，每日一次或分两次服用，每日最大剂量为200mg。

5、2－6岁的病人：所需的维持量可在推荐剂量范围的高限。

6、年龄小于2岁的儿童：小于2岁的儿童，没有使用本品的足够资料，因此本品片不推荐用于2岁以下儿童。

临床应用及指南

1、李连平，王子峰通过丙戊酸钠缓释片联合拉莫三嗪片治疗癫痫的疗效，得出结论癫痫治疗中，丙戊酸钠缓释片与拉莫三嗪片联用可提高治疗效果，有效控制患者病情，改善其预后情况。（中国城乡企业卫生,2019（03）:29-31.）

2、吴军，福婷，张光运通过癫痫平片联合拉莫三嗪治疗癫痫的临床研究，得出结论癫痫平片联合拉莫三嗪治疗癫痫具有较好的临床疗效,能较好地控制癫痫发作，降低机体炎症反应和神经细胞损伤，改善患者焦虑、抑郁状态和认知功能，具有一定的临床推广应用价值。（现代药物与临床,2018,33（10）:2491-2495.）

不良反应

1、很常见不良反应：

（1）皮肤和皮下组织病变：皮疹。

（2）神经系统异常（在单药治疗临床试验中）：头痛。

（3）神经系统异常（在其他临床应用时）：嗜眠、共济失调、头痛、头晕。

（4）眼科疾病（在其他临床应用中）：复视、视力模糊。

（5）胃肠道异常（在其他临床应用时）：恶心、呕吐。

2、常见不良反应：

（1）精神系统异常：攻击行为，易激惹。

（2）神经系统异常（在单药治疗临床试验中）：嗜睡、失眠、头晕、震颤。

（3）神经系统异常（在其他临床应用时）：眼球震颤、震颤、失眠。

（4）胃肠道异常（在单药治疗临床试验中）：恶心、呕吐、腹泻。

（5）系统症状和给药部位反应：疲劳。

禁忌

禁用于已知对本品和本品中任何成分过敏的患者。

注意事项

1、严重皮疹：

（1）儿童患者：在美国和其他国家上市后经验中，罕见伴随或不伴随永久性后遗症和/或死亡的中毒性表皮坏死松解症。儿童患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加发生严重、威胁生命的皮疹风险。合用丙戊酸盐的儿童患者中严重皮疹的发生率为1.2%（6/482），而不合用丙戊酸盐的该比例为0.6%（6/952）。

（2）成年患者：超过推荐初始剂量和/或剂量递增速率，以及对其他AEDs有过敏史或皮疹史的患者可能会增加发生非严重皮疹的风险。

2、皮疹：

（1）曾有皮肤不良反应的报告，一般发生在拉莫三嗪片开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的。危及生命的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和毒性上皮坏死溶解（TEN）的报道。儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。

（2）此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：

①拉莫三嗪的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量。

②同时应用丙戊酸钠。

③同样应注意那些对其它抗癫痫药物有过敏史或皮疹史的病人，他们在接受拉莫三嗪治疗后，非严重皮疹发生的几率大约是无此类病史病人的3倍。

出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用拉莫三嗪，除非可确诊皮疹与此药无关。对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险。

3、过敏反应：也曾发生过敏反应，部分是致命的或威胁生命的。其中有些反应会引起临床上的多器官功能衰竭/障碍，包括肝功能异常和弥漫性血管内凝血的迹象。即使皮疹不明显，注意预防过敏反应的早期表现（如发热、淋巴结病）也是十分重要的。如出现早期反应的体征和症状，应立即评估患者；如不能确定另有病因，应停用本品。在本品初始治疗之前，应告知患者可能预示严重医学事件的皮疹或其它过敏反应体征或症状（如发热、淋巴结病），出现以上任何症状均因立即报告医生。

4、急性多器官功能衰竭：在接受本品治疗的患者中观测到了多器官功能衰竭，在有些病例中是致命的或不可逆的。在慈善用药和上市后使用中也报告了罕见的多器官功能衰竭引起的死亡。大多数死亡与其他医疗事件伴随发生，包括癫痫持续状态、极重度脓毒血症和汉坦病毒症，因此难以辨别引起死亡的最初的原因。另外，在本品添加至AED治疗方案之后9-14天，3名患者（1名45岁妇女，1名3.5岁男孩和1名11岁女孩）出现了多器官功能障碍和弥漫性血管内凝血。所有患者均出现了皮疹，2名患者出现横纹肌溶解。2名儿童患者都合用了丙戊酸盐治疗，而成年患者合用了卡马西平和氯硝西泮。停用本品之后，所有患者随后用支持性治疗得到恢复。

5、肾功能衰竭病人应慎用。

6、严重肝功能受损病人应谨慎用药。

7、已有血液系统功能障碍的报告，可能与过敏综合征有关或无关，包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和罕见的再生障碍性贫血和单纯红细胞再生障碍性贫血。

8、自杀行为和意念：

患者、其看护人及家属应被告知AEDs增加自杀意念和行为的风险，并建议其监测抑郁体征和症状的出现或恶化、情绪或行为的任何非正常变化或自杀意念、行为或自残意念的出现。出现相关行为应立即报告医疗服务提供者。

9、双相障碍患者用药：

接受本品治疗双相障碍的患者应密切监测其临床恶化（包括出现新症状）和自杀行为，尤其是在疗程开始或剂量改变时。另外，曾有自杀行为或自杀意念的患者，以及在治疗开始之前表现出明显自杀意念的患者出现自杀意念或企图自杀的风险升高，在治疗期间应细心监测。

10、非细菌性脑膜炎：品治疗会增加出现非细菌性脑膜炎的风险。因为由其他原因引起的未治疗的脑膜炎可能出现严重后果，应对患者评价脑膜炎的其他原因并适当治疗。

12、与口服避孕药合用：有些含雌激素的口服避孕药会降低本品的血清浓度。对于多数服用本品的患者，开始或停止使用含雌激素的口服避孕药时有必要调整本品的剂量。在无活性药物的一周期间，本品的水平预期会升高，在该周末期会加倍。本品血浆水平增加会引起额外的不良反应，如头晕、共济失调和复视。

13、激素类避孕药：

（1）激素类避孕药对本品片疗效的影响：研究表明炔雌醇/左炔诺孕酮（30μg/150μg）合剂可使本品的清除率升高约2倍，导致本品的水平降低。逐渐增加剂量后，要维持最大的疗效，在多数病例中需要增加本品的维持剂量（最多2倍）。

（2）本品片对激素类避孕药疗效的影响：16名健康志愿者中的药物相互作用研究表明，本品和一种激素类避孕药（炔雌醇/左炔诺孕酮）同时服用时，左炔诺孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）也发生改变（见药物相互作用）。这些变化对卵巢排卵活性的影响不明。但是，这些改变导致部分同时服用激素类药物和本品片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，应当告知病人如果出现月经周期的改变情况，如突发性出血，应尽早向医生报告。

14、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）生育力：在动物的生殖实验中，本品不损害生育力。本品对人类生育力的影响尚无经验。

（2）致畸性：本品是一种弱的二氢叶酸还原酶抑制剂。妊娠期母亲使用叶酸抑制剂治疗时，理论上有胎儿致畸的危险。但是，在动物的生殖毒性研究中，拉莫三嗪的剂量超过人类治疗剂量时并未有致畸作用。

（3）妊娠期：来源于几个前瞻性的妊娠研究档案的上市后资料记录了超过2000名处于妊娠前三个月的孕妇暴露于本品单药治疗下的数据。总体而言，这些数据并未表明会增加先天畸形的风险，尽管从有限的几个登记处获得的数据已报告有增加单纯唇裂的风险。与暴露本品后产生的其它缺陷相比，一个病例对照研究表明唇裂风险并未增加，本品联合用药的数据资料尚不足以评估伴随本品使用的其他制剂是否与出现畸形的风险有关。

与其他药物一样，只有在预期利益大于潜在风险的情况下，才可以使用本品。

妊娠期间的生理变化可能会影响本品的水平和/或治疗效果。已有在妊娠期间降低本品水平的报告。孕妇在使用本品进行治疗时，应保证适当的临床处理。

（4）哺乳期：有报道显示本品能够以高浓度进入乳汁，其结果可以导致婴儿的本品总水平近似达到母体的50%。因此，在某些母乳喂养的婴儿中，本品的血清浓度可能达到可以出现药理作用的水平。

15、儿童用药：2岁至12岁儿童，因为对儿童进行的相应的研究所获得的数据尚不充分，故无法推荐对于十二岁以下儿童进行单药治疗的剂量。

16、老年用药：本品的老年人药代动力学与年轻人没有明显区别，因此不需要对推荐方案进行剂量调整。

17、药物过量：

（1）症状和体征：曾有急性摄入超过最大治疗剂量10-20倍的报告。药物过量会引起眼球震颤、共济失调、意识受损和昏迷等症状。

（2）处置：一旦发生药物过量，病人应住院治疗，并给予适当的支持疗法；如需要，应进行洗胃。

药物相互作用

1、诱导肝药物代谢酶的抗癫痫药（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮）会增强拉莫三嗪的代谢，而需增加使用剂量。

2、丙戊酸钠与拉莫三嗪竞争肝药物代谢酶，可降低拉莫三嗪的代谢，拉莫三嗪的平均半衰期增加近两倍。

3、没有证据表明拉莫三嗪能产生有临床意义的肝氧化药物代谢酶的诱导或抑制作用。

4、拉莫三嗪可诱导自身代谢，但此作用是有限性的，无明显的临床意义。

5、与本品合用时其它抗癫痫药的血浆浓度的改变虽有报道，但对照研究并未显示本品对其它合用抗癫痫药的血浆浓度有任何影响。

6、体外试验结果显示拉莫三嗪并不能从蛋白结合部位上置换其他抗癫痫药。正在服用卡马西平的病人，服用拉莫三嗪之后有中枢神经系统反应的报告，包括头痛、恶心、视力模糊、头晕、复视和共济失调。这些反应在减少卡马西平的剂量后通常都会消失。

7、在一项12名女性志愿者参加的研究中，给予口服避孕药后，拉莫三嗪不影响血浆中乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的浓度。然而，服用口服避孕药的病人采用其他慢性治疗时，月经出血的任何变化应向医生报告。

8、2岁至12岁儿童;因为对儿童进行的相应的研究所获得的数据尚不充分，故无法推荐对于十二岁以下儿童进行单药治疗的剂量。

9、老年人拉莫三嗪的药代动力学与年轻人没有明显区别，因此不需要对推荐方案进行剂量调整。

10、孕妇及哺乳期妇女：

（1）生育力：在动物的生殖实验中，本品不损害生育力。本品对人类生育力的影响尚无经验。

（2）致畸性：本品是一种弱的二氢叶酸还原酶抑制剂。妊娠期母亲使用叶酸抑制剂治疗时，理论上有胎儿致畸的危险。但是，在动物的生殖毒性研究中，拉莫三嗪的剂量超过人类治疗剂量时并未有致畸作用。

（3）妊娠期：人类妊娠期使用拉莫三嗪的资料不足，还不能评价其安全性。妊娠期不应使用拉莫三嗪，或权衡利弊。

（4）哺乳期：哺乳期使用拉莫三嗪的资料有限。初步资料显示拉莫三嗪能进入乳汁，其浓度通常可达到血浆浓度的40-60%。在少数已知是用母乳喂养的婴儿中，拉莫三嗪的血浆浓度达到可以出现药理作用的水平。哺乳喂养的潜在益处应超过婴儿出现潜在不良反应的危险。

药理作用

1、作用机制：药理学研究结果提示本品是一种电压门控式钠离子通道的应用依从性阻滞剂。在培养的神经细胞中，它持续反复放电产生一种应用和电压依从性阻滞，同时抑制病理性谷氨酸释放（这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用），也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。

2、药效学：在评价药物对中枢神经系统作用的试验中，健康志愿者服用本品240mg，所得结果与安慰剂无异；然而1000mg苯妥英和10mg安定均明显损害细微视觉运动的协调和眼球运动，增加身体的摆动和产生主观的镇静作用。在另一项研究中，单剂口服600mg的卡马西平明显损害了细微视觉运动的协调和眼球运动，此时身体的摆动和心率均增加；然而，服用150mg和300mg剂量的本品，结果与安慰剂无差异。

毒理作用

1、致突变性：致突变试验结果表明，本品对人类无遗传毒性。

2、致癌性：在大、小鼠的长期研究中，本品无致癌性。

贮藏方法

30℃以下，干燥处保存。

有效期

36个月

执行标准

拉莫三嗪片：（1）25mg：进口药品注册标准JX20110062；（2）50mg：进口药品注册标准JX20100113；（3）100mg：进口药品注册标准JX20100113。

附注

药代动力学：

1、本品在肠道内吸收迅速、完全，没有明显的首过代谢。口服给药后约2.5小时达到血浆峰浓度。进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。实验表明，当单次最高给药剂量达450mg时，药代动力学曲线仍呈线性。稳态时最高血药浓度在不同个体之间差异较大，但在同一个体，浓度的差异很小。血浆蛋白结合率约为55%；从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低，分布容积为0.92-1.22L/kg。

2、健康成人，平均稳态清除率为39±14ml/min。本品的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸结合物，然后经尿排泄。尿中排出的原形药不足10%。粪便中所排除的与药物有关的物质仅约为2%。清除率和半衰期与剂量无关。健康成人的平均消除半衰期是24－35小时。UDP－葡萄糖醛酸转移酶已被证实是本品的代谢酶。在一项Gilbert综合征的受试者研究中，平均表观清除率比正常对照者下降32%，但比值仍在一般人群的范围内。本品轻度诱导自身代谢取决于剂量。但无本品影响其它抗癫痫药物药代动力学的证据。本品与由细胞色素P450酶代谢的药物之间的相互作用也不大可能发生。本品的半衰期明显受到合用药物的影响，当与葡萄糖醛酸化诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到14个小时左右；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加近70小时。

3、清除率随体重的调整，年龄小于或等于12岁的儿童高于成人，5岁以下的儿童其值最高。本品的半衰期一般来说儿童短于成人，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均值接近7个小时；当单独与丙戊酸钠合用时，平均值增加到45－50小时。12名65岁－76岁的健康老年志愿者及12名26岁－38岁的年轻志愿者进行的本品的药代动力学研究表明，单剂服用150mg后，年老者其平均血浆清除较年轻者约低37%。但是老年人的平均清除率（0.39ml/min/kg）在年轻人单剂服用30－450mg药物的9个研究中所得到的平均清除率（0.31－0.65ml/min/kg）的范围内。对年轻人和老年人（包括12名进行药代动力学研究的老年志愿者和13名入组单药治疗临床试验的老年癫痫患者）的人群药代动力学分析表明本品清除的不同没有临床意义。单剂服用后，表观清除率从20岁的35ml/min降到70岁的31ml/min，降低了12%。接受治疗48周后，表观清除率从年轻人的41ml/min降到老年人的37ml/min，降低了10%。到目前为止，尚没有专门针对老年癫痫患者进行的本品的药代动力学研究。

4、肾功能衰竭病人服用本品尚没有经验。肾衰受试者，单剂量的药代动力学研究表明本品的药代动力学未受到很大影响；但是，由于肾清除率的下降，血浆中主要的葡萄糖醛酸代谢物的浓度几乎增加了8倍。24名不同程度的肝功能损害患者和12名健康受试者作为对照进行了单剂药代动力学研究。本品的平均表观清除率在肝功能受损分级（Child-Pugh分级）A，B，C级的患者中分别为0.31，0.24和0.10ml/min/kg，健康受试对照组为0.34ml/min/kg。通常，B和C级肝功能受损患者服药应减量。