成分

本品主要成分为盐酸安非他酮。

性状

盐酸安非他酮片：黄色薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

盐酸安非他酮缓释片：薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。

适应症

盐酸安非他酮片：本品用于治疗抑郁症。

盐酸安非他酮缓释片：本品用于辅助戒烟。

规格

盐酸安非他酮片：75mg。

盐酸安非他酮缓释片：0.15g。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

盐酸安非他酮片：

口服。

1、用药时从小剂量开始，起始剂量为一次75mg，一日2次（早、晚各一次）；服用至少3天后，根据临床疗效和耐受情况，可逐渐增大剂量到一次75mg，一日3次（早、中、晚各一次）；以后可酌情继续逐渐增加至每日300mg的常用剂量，每日3次。

2、在加量过程中，3日内增加剂量不得超过一日100mg。作为抗抑郁药，本品通常需要服用4周后才能出现明显的疗效，如已连续使用几周后仍没有明显疗效，可以考虑逐渐增加至每日最大剂量450mg，但每次最大剂量不应超过150mg，两次用药间隔不得少于6小时。

盐酸安非他酮缓释片：

口服。

1、用药开始第1-3天为一次0.15g（即1片），一日1次，连续使用3天，随后第4-7天改为一次0.15g（即1片），一日2次。两次用药间隔时间大于8小时，第8天开始为一次0.15g（即1片），一日1次或2次。疗程7-12周或更长，可同时使用尼古丁代用品。

2、本品的最大推荐剂量一日0.3g（即2片），分两次服用。由于连续服药1周安非他酮的血药浓度才能达到稳态，所以应该在患者仍然吸烟时就开始给药。在服药的第二周设定一个目标戒烟日（通常是服药的第8天）。若治疗7周后仍不见效则停止使用，停药时无需逐渐减量。在用药期间和停药后对患者进行戒烟的指导和帮助是非常必要的。

临床应用及指南

1、陈洪来，刘翠珍，朱静等通过利培酮联合低剂量安非他酮对精神分裂症患者阴性症状的疗效，得出结论利培酮联合低剂量安非他酮可以改善精神分裂症患者的阴性症状。（国际精神病学杂志，2019，46(03):451-453.）

2、唐锴，叶庆红，陈志斌等通过安非他酮缓释片治疗海洛因依赖者稽延性戒断症状的临床研究，得出结论安非他酮缓释片能有效的缓解海洛因依赖患者在预防复吸治疗过程中的焦虑、抑郁等情绪，对海洛因依赖患者脱毒后的稽延性戒断症状可以很好改善。安非他酮缓释片联合纳曲酮治疗海洛因依赖患者稽延性戒断症状是一种安全、有效的治疗方案。（国际精神病学杂志，2019，46(02):289-292.）

3、陈洪来，吕春明通过安非他酮对精神分裂症患者认知功能影响，得出结论利培酮联合低剂量安非他酮可以改善精神分裂症患者的认知功能。（社区医学杂志，2019，17(05):290-293.）

不良反应

1、据国外文献报道，服用安非他酮，临床常见的不良事件有激越、口干、失眠、头痛/偏头痛、恶心/呕吐、便秘和震颤。

2、在另一些开放性、无对照的临床研究中，观察到以下不良事件，其中常见不良事件指发生率至少1％，偶见不良事件指发生率在0.1％-1％之间，罕见不良事件指发生率在0.1％以下的。

（1）心血管系统

常见：水肿。

偶见：胸痛、心电图异常（早搏、非特异性ST段T波改变），呼吸短促、呼吸困难。

罕见：面色潮红、苍白，静脉炎，心肌损伤。

（2）皮肤系统

常见：非特异性皮疹。

偶见：脱发和皮肤干燥。

罕见：发色改变、多毛、粉刺。

（3）消化系统

偶见：吞咽困难，肝损伤/黄疸，直肠疾病，结肠炎，胃肠道出血，肠穿孔以及胃溃疡。

（4）泌尿生殖系统

常见：夜尿增多。

偶见：阴道刺激感、睾丸肿大、尿道感染、勃起痛、射精延迟。

罕见：排尿困难、遗尿、尿失禁、闭经、卵巢功能异常、盆腔感染、膀胱炎、性交困难以及射精痛。

（5）血液/肿瘤

罕见：淋巴系统疾病、贫血和全血细胞减少症。

（6）肌肉骨骼系统

罕见：肌肉骨骼性胸痛。

（7）神经系统

常见：共济失调、癫痫、肌痉挛、运动障碍、张力障碍。

偶见：瞳孔散大、眩晕和发音困难。

罕见：脑电图异常、神经系统检查异常、注意力损伤、坐骨神经痛和失语症。

（8）神经精神系统

常见：躁狂症/轻度躁狂，性欲减低、幻觉、性功能减退、抑郁。

偶见：记忆受损、人格分裂、精神病、发音困难、情绪不稳定、偏执症、思维异常、性冷淡。

罕见：自杀倾向。

（9）口腔疾病

常见：口炎。

偶见：牙痛、磨牙症、牙龈肿、粘膜水肿。

罕见：舌炎。

（10）呼吸系统

偶见：支气管炎和呼吸急促/呼吸困难。

罕见：鼻衄，呼吸节律紊乱、肺栓塞。

（11）特殊感觉

偶见：视觉失常。

罕见：复视。

（12）非特异性反应

常见：感冒样症状。

偶见：非特异性疼痛。

罕见：体味异常、与外科相关的疼痛、感染。

3、与安非他酮有关的志愿者报告得出，下列不良事件可能与药物无关：

（1）全身关节痛、肌痛、皮疹伴发热，以及其他迟发性过敏反应的症状，这些症状与血清病相似。

（2）心血管高血压（一些病例较严重），体位性低血压、Ⅲ度传导阻滞。

（3）内分泌抗利尿激素异常分泌综合症、低糖血症、高糖血症、男子乳腺发育、糖尿症、激素水平不稳定。

（4）消化道食道炎、肝炎、肝损伤。

（5）血液淋巴系统瘀斑、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症。

（6）肌肉骨骼关节痛、肌痛、肌肉僵硬/发热/横纹肌溶解症，肌无力。

（7）神经昏迷，谵妄、梦境异常、暴露迟缓性运动障碍。

（8）皮肤及附件Stevens-Johnson症状，血管性水肿、剥脱性皮炎和荨麻疹。

（9）特殊感觉耳鸣。

禁忌

以下患者禁用：

1、癫痫发作患者。

2、使用其他含有安非他酮成分药物的患者。

3、现在或者既往诊断为贪食症或厌食症的患者，因为安非他酮普通片可诱发厌食症发作。

4、不能与单胺氧化酶（MAO）抑制剂合并应用。单胺氧化酶抑制剂与本品的服用间隔至少应该为14天。

5、对安非他酮或类似成份过敏者。

6、突然戒酒或停用镇静剂的患者。

注意事项

1、本品不可与其它含有盐酸安非他酮的药物联合使用。

2、癫痫：安非他酮的推荐剂量为不超过300mg/d，450-600mg/d的癫痫发生率会增长近十倍。可见癫痫的发生与剂量有明显的相关性。突然给药或增大剂量均会增加癫痫的发生，可在治疗过程中发生，也可在获得稳定剂量后的几周后出现。此外，许多因素均可导致癫痫发作的可能性增加，因此应用安非他酮时还应考虑到个体因素、临床情况以及协同用药等情况。

（1）个体因素：由于个体差异，对安非他酮代谢和消除的能力也不同，这些都会增加癫痫的发生率。脑外伤、间歇性癫痫、中枢神经系统肿瘤、重度肝硬化等可降低癫痫阈值而诱发癫痫。

（2）临床情况：周围环境可导致癫痫发生：滥用酒精，应用酒精和镇痛药的过程中突然停用鸦片、可卡因或者其他成瘾性药物，过多使用刺激性药物或安眠药，口服降糖药或胰岛素治疗高血压。

（3）协同用药：目前一些药物和治疗方法可降低阈值增加癫痫发病率，如：其他抗抑郁药，镇静药，茶碱类药，以及类固醇系列药物等或者在治疗中对苯丙二氮卓类药物突然停药。

（4）降低癫痫发病率的建议：根据安非他酮的研究进展，回顾临床应用情况，以下措施可以降低癫痫的发生：每日安非他酮总量≤450mg/d；分三次服用，每次剂量≤150mg/d，避免安非他酮和/或代谢产物血药浓度达到高峰；用药量逐步增加。安非他酮应慎用于有癫痫病史、脑外伤患者以及其他一些癫痫易发体质的患者；在与其他药物（如安定、抗抑郁药、茶碱类、类固醇类药物等）配伍使用时应慎重；在某些治疗方式下（如突然停用苯二氮卓类药物）应慎用，这些都会减低癫痫发作的阈值。

3、易怒和失眠。服用安非他酮的部分患者会出现躁动不安、易怒、焦虑和失眠，特别是开始治疗后不久。临床研究中，这些症状有时需要镇定药/催眠药治疗。2%的患者症状严重到需要停用安非他酮。

4、目前没有安非他酮对心肌损伤或心脏疾病的患者安全用量的临床经验，因此，这群患者应慎用。有体位性低血压病史，正在接受三环类抗抑郁药治疗的抑郁症患者能很好的耐受安非他酮。36例充血性心衰的住院病人也是如此。但是，安非他酮会导致充血性心衰患者仰卧位血压升高，2例患者因远高于基线血压而出组。

5、肝损害的患者慎用。重度肝硬化的患者应用安非他酮时应极其谨慎，要减少药量和用药次数，这部分患者服用本品时，最大剂量不超过75mg，每日服用一次。轻中度肝硬化的患者也需减少用药次数和/或药量。对所有肝脏损伤的患者密切监测反映安非他酮及其代谢物水平的不良反应。

6、肾功能障碍患者慎用。目前尚无肾损伤的报道。安非他酮代谢广泛，在肝脏转换成其活性代谢产物，再在肾脏进一步代谢并排出体外。肾损伤的患者应慎用安非他酮，要减少用药次数和/或药量，因此这群患者的安非他酮及其代谢物较健康者更易蓄积。应密切监测反映安非他酮及其代谢物水平的不良反应。

7、本品有导致过敏反应的可能性。安非他酮临床试验过程中有报道出现需要治疗的类过敏/过敏反应，如皮肤瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难。另外，在售后监测期有安非他酮致的红斑狼疮、Stevens-Johnson综合症和过敏性休克发生的报道。有过敏史，或者出现类过敏/过敏反应症状（如皮疹、瘙痒、荨麻疹、胸痛、水肿、呼吸短促）的患者应停用安非他酮，并咨询医生。有报道安非他酮致的迟发性过敏反应（关节痛、肌痛、发热伴皮疹和其他症状）。这些症状与血清病极为相似。

8、精神病、精神错乱和其他神经精神症状：服用安非他酮的患者据报道引发的精神现象比较普遍，如幻觉、错觉、精神注意力难以集中、偏执和精神混乱等。减少药量或停药，以上现象会减轻，甚至消失。

9、自杀。抑郁症患者本身就会出现自杀企图，并可能持续到明显缓解为止。安非他酮应从最小剂量开始服用。

10、孕妇及哺乳期妇女用药：目前尚无妊娠妇女应用的充分的对照研究资料来证明本品的安全性，因此孕妇不宜使用，如必须使用时，应充分权衡利弊。安非他酮及其代谢物可以通过乳汁分泌，考虑到本品对婴儿的潜在影响，在哺乳期妇女不宜使用，如必须使用时，应充分评估本品对母亲的必要性，以确定是否停止哺乳使用该药物。

11、儿童用药：本品的临床研究不包括18岁以下的人群。因此，该药对儿童的有效性安全性尚未明确。

12、老年用药：老年患者和年轻患者应用本品的安全性和有效性没有显著差异，但某些老年患者可能对本品的敏感性较强，且药物在体内蓄积的风险增加。由于本品及其代谢物主要经肾脏代谢，因此，老年患者应慎重选用合适剂量，并同时检测肾功能。

13、药物过量：服用本品过量引起死亡的报道极少。药物过量可能会诱发癫痫发作，其它严重反应包括幻觉、意识丧失以及窦性心率过速等。建议在过量服药后头48小时内进行密切心电监护，保持气道通畅、给氧和通气功能，同时提供一般支持疗法和症状监测，不推荐诱导呕吐。必要时可在服药后或出现某些症状时在保持气道通畅的前提下给予洗胃。另外还应该准备活性炭。目前没有在过量使用过程中进行强迫性利尿、透析、输血的报道。目前尚无特异性解毒剂。在治疗过程中还应采取各种对症处理，如癫痫发作时给予苯二氮卓类治疗。

药物相互作用

1、细胞色素P450ⅡB6代谢的药物：体外试验表明安非他酮主要是由P450ⅡB6同功酶所代谢，因此与其它影响P450ⅡB6同功酶药物存在潜在的交互作用。

2、安非他酮可以被广泛代谢，因此合用其他药物将影响其临床疗效。如有些药物可以降低安非他酮的代谢（如卡马西平、镇静安眠剂、苯妥英），有些药物可以抑制安非他酮的代谢（如西米替丁）。24个健康志愿者参与的临床试验证明伴用西米替丁可以影响安非他酮及其活性代谢物的药代动力学。口服300mg本品后，是否合用800mg的西米替丁对原形和氢化代谢产物的药代动力学没有影响，然而苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮的AUC和C_max分别增长了16％和32％。

3、细胞色素P450ⅡD6代谢的药物：许多药物（包括抗抑郁药、β-阻滞剂，抗心律失常药和抗精神失常药物）可被CYPⅡD6所代谢。体外试验表明安非他酮和羟安非他酮是此酶的抑制剂。一项研究有15个男性受试者参与，这些受试者均为CYPⅡD6酶的广泛代谢者，结果显示，每天服用安非他酮150mg，共两次后，再服用地昔帕明50mg一次，会使地昔帕明的C_max、AUC、半衰期分别增大约2、5、2.5倍。因此安非他酮与其他由CYPⅡD6酶代谢的药物合用时应当慎重。这些药物包括某些抗抑郁药物（如：去甲替林，米帕明，地昔帕明，帕罗西汀，氟西汀，舍曲林），抗精神病药（如：氟哌啶醇，利培酮，甲硫达嗪），β-阻断剂（如：美托洛尔），I_c类抗心律失常药物（如：普罗帕酮，哌氟酰胺），同时在合并治疗开始时应当使用最小剂量。正在使用CYPⅡD6酶代谢药物治疗的患者服用安非他酮时，应当考虑减少原来药物的剂量，特别是那些治疗指数窄的药物。

4、MAO抑制剂：动物研究显示单胺氧化酶抑制剂（MAOI）苯乙胼可以增加安非他酮的急性毒性。

5、左旋多巴：临床资料表明同时使用安非他酮和左旋多巴后，不良反应发生率可能升高。服用左旋多巴的患者同时服用本品时应谨慎，从最小剂量开始使用，然后逐渐加量。

6、降低癫痫发作阈值的药物：本品与降低癫痫发作域值的药物（如：抗精神病药物，抗抑郁药物，茶碱，全身应用类固醇等）或者疗法（比如突然中断苯并二氮卓类药物）合用时应极其小心。

药理作用

安非他酮对去甲肾上腺素、5-HT、多巴胺再摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。本品的抗抑郁作用机制尚不明确，可能与去甲肾上腺素和/或多巴胺能作用有关。

毒理作用

1、遗传毒性：安非他酮Ames试验中5个菌株中的2个出现阳性结果（突变率为对照组的2-3倍）。在3个体内大鼠骨髓细胞遗传学试验中有1个试验出现染色体畸变率增加。

2、生殖毒性：大鼠经口给予安非他酮高达300mg/kg未见对生育力的损伤。妊娠大鼠和家兔给予安非他酮剂量分别高达450mg/kg和150mg/kg（按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的7-11倍和7倍），未见与药物相关的胎仔毒性。

3、致癌作用：长期给药研究中大鼠和小鼠灌胃给予安非他酮剂量高达300mg/kg和150mg/kg（按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的7倍和2倍），连续104周和96周，其中剂量为100-300mg/kg时可引起大鼠肝脏结节性增生，该增生是否为肿瘤前病变尚不清楚，但在小鼠中未见相似的病变。两试验中均未见肝脏和其他器官恶性肿瘤发生率增加。

药代动力学

1、安非他酮是一种消旋混合物。尚未研究单个对映体的药理活性和药代动力学。安非他酮的药代动力学曲线呈二室模型。终末相平均半衰期为21小时（±20％），分布相平均半衰期为3-4小时。

2、吸收：由于安非他酮不能用于人体静脉注射，所以没有研究盐酸安非他酮缓释片的绝对生物利用度。健康志愿者口服盐酸安非他酮缓释片后，3小时内可达到血药峰浓度。两项药代动力学研究均单次给予150mg药物，结果表明平均血浆峰浓度C_max分别为91ng/ml和143ng/ml。每12小时给予150mg安非他酮后，达稳态血药浓度时的C_max为136ng/ml。

3、分布：体外试验表明，血药浓度为200μg/ml时的血浆蛋白结合率为84％。代谢物羟安非他酮的蛋白结合率与安非他酮相似，而另一代谢物苏氨酸氢化安非他酮的蛋白结合率只有安非他酮的一半。17名受试者单次服用150mg显示安非他酮的分布容积为1950L（20%CV）。

4、代谢：安非他酮在人体内被广泛代谢，通过叔丁基羟基化和/或羧基的还原反应而产生三种有活性的代谢产物：羟安非他酮、苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮，安非他酮侧链氧化形成甘氨酸-间氯过氧苯甲酸共聚物，后者为尿中最主要的代谢物。体外实验显示，细胞色素P450ⅡB6是参与羟安非他酮形成的主要同功酶，而细胞色素P450同功酶并不参与苏氨酸氢化安非他酮的形成。安非他酮可以被广泛代谢，所以可能存在潜在的药物间相互作用，尤其是和同样需要细胞色素P450ⅡB6同功酶代谢的药物。虽然细胞色素P450ⅡD6未参与安非他酮的代谢，但是当同时服用安非他酮和通过细胞色素P450ⅡD6代谢的药物试存在潜在的相互影响。人单次口服安非他酮后6小时代谢物羟安非他酮达到血浆峰浓度，为稳态时原形药物血浆浓度的10倍，稳态时的AUC约为原形药物的17倍。其它代谢物苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮的达峰时间与羟安非他酮相似，稳态AUC分别为安非他酮的1.5和7倍

5、稳态时的平均清除率为160L/hr（±23%）。一系列研究结果表明，安非他酮的平均半衰期为21小时左右。多剂量研究表明，代谢物羟安非他酮的平均半衰期为20小时（±25%）。苏型安非他酮的平均半衰期为37小时（±35%），赤型安非他酮的平均半衰期为33小时（±30%）。安非他酮及其代谢物分别在5和8天内达到稳态血药浓度。

6、口服200mg的¹⁴C-安非他酮后，尿液和粪便中可检测到87%和10％的放射活性。以原形排出的药物仅占0.5%。34例健康志愿者中进行了一项试验研究，其中17例为长期吸烟者，17例为非吸烟者。结果显示，单次口服150mg药物后，安非他酮及其代谢物的C_max、半衰期、T_max、AUC及清除率无显著性差异。

贮藏方法

遮光，密封，在阴凉干燥处保存。

有效期

36个月

执行标准

盐酸安非他酮片/盐酸安非他酮缓释片：中国药典2015年版第二部。