成分

本品主要成分为盐酸雷洛昔芬。

性状

盐酸雷洛昔芬片：薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色。

适应症

本品用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。

规格

盐酸雷洛昔芬片：60mg。

用法用量

盐酸雷洛昔芬片：

1、推荐剂量是口服每日一次，每次60mg。可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制。

2、老年人无需调整剂量。

3、由于疾病的自然过程，雷洛昔芬需要长期使用。

4、通常建议饮食钙摄入量不足的妇女服用钙剂和维生素D。

5、或遵医嘱。

不良反应

所有参加骨质疏松症的治疗和预防研究的13000名绝经后妇女在治疗期为6至60个月中出现的不良反应均做记录。绝大多数的不良反应通常无需停止治疗。（详见说明书）

禁忌

以下患者禁用：

1、可能妊娠的妇女。

2、患有或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者(VTE)，包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者。

3、对雷洛昔芬或片中所含的任何赋形剂成份过敏者。

4、肝功能减退包括胆汁瘀积者。

5、严重肾功能减退者。

6、原因不明的子宫出血者。

7、雷洛昔芬不能用于有子宫内膜癌症状和体征的患者，因为对这类患者的安全性尚未充分研究。

注意事项

1、雷洛昔芬可增加静脉血栓栓塞事件的危险性，这点与目前使用的激素替代治疗伴有的危险性相似。对任何原因可能造成静脉血栓事件的患者均需考虑治疗利弊的平衡。盐酸雷洛昔芬片在一些因疾病或其它情况而导致制动延长的患者中应停药。在出现上述情况时立即或在制动之前3天停药。直到上述情况被解决或患者可以完全活动才能再次开始使用本品。

2、因为与全身雌激素合用的安全性信息有限，因此不推荐同时使用。

3、本品对减少血管扩张（潮热）无作用，对其他雌激素缺乏有关的绝经期症状也无效。

4、本品中含有乳糖，患有罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖分解素不足或葡萄糖半乳糖吸收障碍的患者不应服用盐酸雷诺昔芬片。

5、尚不清楚本品对驾驶和机器操作能力的影响。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）本品仅用于绝经后妇女。

（2）本品禁用于有妊娠可能的妇女。怀孕妇女摄入雷洛昔芬可能引起胎儿损害。如果妊娠妇女误服或在服用该药期间妊娠，应向患者说明对胎儿的可能损害。

（3）尚不知雷洛昔芬是否经乳汁排出，所以哺乳妇女不推荐使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影响婴儿的发育。

7、儿童用药：不适用。

8、老年用药：无特殊说明，参见【用法用量】。

9、药物过量：还没有人体用药过量的报告。一项每日摄入600mg共8周的研究和120mg超过2500绝经后妇女参加疗程3年的研究，均具有良好的耐受性。在上市后的自发报告中，极罕见有药物过量的报道（0.01%）。最高的药物过量剂量为约1.5克。没有和药物过量相关的死亡报告。在成人中，单次服药剂量超过120mg后报告的症状包括：腿痉挛、眩晕。在一些报告中，没有因为药物过量而导致的不良事件。在小于2岁的儿童中发生的偶然药物过量的报道中，报道的最大剂量为180mg。在儿童中报道的症状包括：共济失调、眩晕、呕吐、皮疹、腹泻、震颤、潮红、碱性磷酸酶升高。没有针对盐酸雷洛昔芬的特殊解毒剂。

药物相互作用

1、同时摄入碳酸钙或含铝和氢氧化镁的抗酸剂对全身使用雷洛昔芬不影响。

2、同时服用雷洛昔芬和华法令不改变两种化合物的药代动力学。但发现能轻度减少凝血酶原时间，所以当雷洛昔芬与华法令或其他香豆素类衍生物合用时，需要监测凝血酶原时间。对已经接受香豆素抗凝的药物的患者，雷洛昔芬对凝血酶原时间的作用可能在治疗后几周内出现。

3、雷洛昔芬不影响对单次作用甲基强的松龙的药代动力学。

4、雷洛昔芬不影响地高辛曲线下面积（AUC）的稳定状态，地高辛的药物最大浓度（C_max）的增加少于5%。

5、在雷洛昔芬预防和治疗的临床研究中评价了同时服药物对雷洛昔芬血浆浓度的影响。经常同服的药物包括：对乙酰氨基酚，非甾体类抗炎药（如乙酰水杨酸，布洛芬和萘普生）。口服抗生素，H₁拮抗剂，H₂拮抗剂，和苯二氮卓类。未发现同服药物对雷洛昔芬血浆浓度的临床影响。

6、若需要治疗阴道萎缩的症状，可以在临床治疗方案中同时经阴道使用雌激素制剂，与安慰剂比较使用雷洛昔芬的患者中局部雌激素的使用例数未见增加。

7、雷洛昔芬在体外与华法令，苯妥因钠和三苯氧胺之间无相互作用。

8、雷洛昔芬不宜与消胆胺（或其他阴离子交换树脂）同时服用，它可显著减低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环。

9、与氨苄青霉素同服会减低雷洛昔芬的峰浓度，但由于不影响整体的吸收量和清除率，雷洛昔芬可以与氨苄青霉素同服。

10、雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度，包括性激素结合球蛋白（SHBG），甲状腺素结合球蛋白（TBG）和皮质激素结合球蛋白（CBG），使相应的总的激素浓度增高，但并不影响自由激素的浓度。

药理作用

作为一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），雷洛昔分对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢（降低总胆固醇和LDE-胆固醇）的激动剂，但对下丘脑、子宫和乳腺组织无此激动作用。雷洛昔芬的生物学作用，如同雌激素一样是通过与高亲和力的雌激素受体结合和基因表达的调节为介导的。这种结合引起不同组织的多种雌激素调节基因的不同表达。最近的资料表明雌激素受体至少可以通过两种具有不同配体、组织和/或基因特异性的旁路调节基因表达。

1、对骨骼的作用：

（1）绝经后体内可利用的雌激素减少，导致骨吸收明显增强，骨量丢失和骨折的危险性显著增加，绝经后的前10年内骨丢失明显加快，尽管骨形成也代偿性加快，但不足以补偿骨吸收增强所致的骨丢失。其它可能引起骨质疏松症的危险因素包括绝经早、骨量减少、体形瘦、白人和亚洲人种以及骨质疏松症家族史者。替代治疗通常可以逆转骨吸收过快。在绝经后骨质疏松妇女中，雷洛昔芬可以降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨矿盐密度。基于这些危险因素，雷洛皆芬预防骨质疏松症适用于绝经10年以内的妇女，并且其脊椎BMD在正常青年人均值的1.0至-2.5SD之间者，主要考虑到高龄时会发生骨质疏松性骨折的危险。同样，雷洛昔芬治疗骨质疏松症适用于那些脊柱BMD在正常青年人均值-2.5SD以下的骨质疏松症或伴有椎体骨折者，无论其骨密度如何

（2）雷洛昔芬降低骨吸收：对骨的作用表现为血清和尿的骨转换标志物水平下降，放射性钙动力研究提示骨吸收降低，同时BMD增加和骨折发生率降低。

2、对脂代谢和心血管危险因素的影响：临床研究表明雷洛昔芬每日60mg能显著降低总胆固醇(3%-6%)和LDL-胆固醇(4%-10%)。妇女的基础胆固醇水平最高者降低的幅度也最大。HDL-胆固醇和甘油三酯水平无明显变化。经过3年雷洛昔芬治疗使纤维蛋白原降低。在骨质疏松症的治疗研究中，与安慰剂比较需要开始降血脂的患者较少。在入选骨质疏松症治疗研究的患者中，经过雷洛昔芬治疗4年未发现其对心血管事件的发生风险有不良影响。

3、对子宫内膜和盆底的影响：临床研究发现，雷洛昔芬对绝经后子宫内膜无刺激作用。

4、对乳腺组织的作用：雷洛昔芬对乳腺无作用。

5、对认知功能的影响：未发现对认知功能的不良影响。

毒理作用

临床前安全性资料：

1、致癌性：一项为期2年的大鼠诱癌研究发现，在大剂量雌性组（279mg/kg/day）卵巢颗粒和鞘细胞肿瘤增加。该组雷洛昔芬的全身量（AUC）相当于绝经后妇女摄入每日60mg剂量的400倍。另一项为期21个月的小鼠诱癌研究表明，雄性予以41或210mg/kg雷洛昔芬（为人用暴露量的4.7或24倍），睾丸间质细胞肿瘤、前列腺腺瘤和前列腺腺癌发生率增加，雄性210mg/kg剂量组的前列腺平滑肌瘤发生率增加。雌性小鼠给予9至242mg/kg剂量（雷洛昔芬的全身暴露量为服用60mg剂量绝经妇女的0.3到34倍）卵巢上皮样肿瘤的发生率增加，包括来源于颗膜和鞘细胞的良性和恶性肿瘤和良性上皮细胞肿瘤。这些研究中的雌性啮齿类动物治疗均处在生育期，此时卵巢有功能并对激素刺激呈高反应。与这些啮齿类动物不同的是绝经后妇女卵巢功能对生殖类激素的刺激相对无反应。

2、遗传毒性：在代谢活化和非代谢活化条件下，雷洛昔芬细菌突变Ames试验阴性；大鼠肝细胞非程序DNA合成试验，小鼠淋巴细胞哺乳动物细胞突变试验，中国仓鼠卵母细胞染色体畸变试验，中国仓鼠体内姊妹染色体交换试验和小鼠体内微核试验均未发现雷洛昔芬有遗传毒性。

3、生殖毒性：在所有的实验系统组合中均未发现雷洛昔芬的生殖毒性。观察雷洛昔芬药理作用的同时观察了其对生殖和发育的影响。雷洛昔芬在每天每公斤0.1mg到10mg的剂量范围内能破坏雌性大鼠的发情周期，但在治疗结束后不延缓受孕，仅空白期稍降低，孕期延长和改变胎鼠发育的时间。在着床前给药，雷洛昔芬可以延缓和破坏着床导致孕期延长和仔鼠外形变小，但子代的发育到断奶不受影响。家兔和大鼠中进行了致畸研究，家兔出现了流产和极少的室间隔缺损（≥0.1mg/kg）和脑积水（≥10mg/kg），大鼠的胚胎发育延迟，肋骨变形和肾脏空洞形成（≥1mg/kg）。

4、雷洛昔芬在大鼠子宫中有抗雌激素作用并可预防大鼠和小鼠的雌激素依赖性乳房肿瘤的生长。

贮藏方法

遮光，密闭，30℃以下干燥处保存。

有效期

36个月

执行标准

盐酸雷洛昔芬片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH10992005。

附注

药代动力学：

1、吸收：雷洛昔芬在口服后迅速吸收，口服剂量的大约60%被吸收，进入循环前被大量葡糖醛化。绝对生物利用度为2%。达到平均最大血浆浓度的时间取决于雷洛昔芬和其葡糖醛化代谢物全身内转换和肠肝循环。

2、分布：雷洛昔芬在全身广泛分布，分布容积不依赖于剂量，雷洛昔芬与血浆蛋白紧密结合（98%-99%）。

3、代谢：雷洛昔芬大部分经首过代谢为葡糖醛基结合物，雷洛昔芬-4＇-葡糖苷酸，雷洛昔芬-6-葡糖苷酸和雷洛昔芬-6，4＇-葡糖苷酸。末检出其他代谢物。雷洛昔芬仅占其与葡糖苷酸代谢物结合浓度的1%，通过肠肝循环维持雷洛芬的水平，血浆半衰期为27.7小时，通过单次用药的结果可以推测多次用药的药代动力学。增加雷洛昔芬的剂量导致血浆时间浓度曲线下面积增加的较按比例的推算值略低。

4、排泄：吸收入体内的雷洛皆芬及其葡糖苷酸代谢物的绝大部分在5日内被排泄，主要通过便排泄，经尿排出的部分少于6%。

5、特殊人群：

（1）肾功能不全：少于总剂量的6%经尿中排出，一项人群的药代动力学研究表明，经净体质量校正的肌酐清除率降低47%会导致雷洛芬的清除降低。

（2）肝功能不全：肝硬化和轻度肝功能不全单次使用雷洛昔芬的药代动力学与健康者比较比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍并与胆红素水平相关。